Wat weten we: Geregistreerd voor longkanker EGFR-mutatie -erlotinib/gefitinib

Transcriptie

1 Precisie Geneeskunde: indicatie voor nieuwe middelen Anne-Marie Dingemans 4 Driver mutations determine survival in smokers and never smokers with stage IIIB/IV lung adenocarcinomas 7 Paik, Cancer, oncogene addiction 5 8 Wat weten we: Geregistreerd voor longkanker EGFR-mutatie -erlotinib/gefitinib EML4-ALK translokatie -crizotinib na eerste lijns chemotherapie Sharma MAb vs TKI mab Clean i.v More rational Combinations? TKI Dirty oral More off-target effect Fixed ratio Soort mutatie 1

2 st ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: Lugano 21 Soort mutatie? Felip, et al. Ann Oncol Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Eerdere chemotherapie beïnvloedt uitkomst niet Line 1. Gefitinib, HR=.19, 95% CI.13,.26, p<.1 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Probability of PFS Probability of PFS Is verlenging overleving niet belangrijker?? Carboplatin / paclitaxel, HR=.78, 95% CI.57, 1.6, p=.113 No. events M+ = 111 (86.%) No. events M- = 7 (82.4%).4.2 Median of PFS therapy (months) HR (95% CI) First Second Line.6.4 Second-line Probability of OS Comparison of PFS by mutation status within treatment arms Median of OS therapy (months) HR (95% CI) First Second Second-line.4.2 First-line First-line Time from randomisation (months) Time (months) Rosell R, et al. N Eng J Med 29;361: Mok, NEJM Time (months) Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Gelijke outcome: doet de strategie er dan wat toe? QoL E/SE Asia Orale beschikbaarheid IPASS Mogelijkheid om later weer te geven OPTIMAL USA Europe CALGB 346 SLCG Meest toxische behandeling eerst?? First-SIGNAL FIELT Japan EURTAC WJTOG 345 NEJSG 2 ESMO 21 2

3 19 22 Hoera! Een EGFR mutatie! 25 Patients with improvement (%) Chemo Chemo Chemo EGFR TKI EGFR TKI EGFR TKI FACT-L TOI LCS Mok, et al. N Engl J Med 29; Zhou, et al. ASCO 211 Paz-Ares, 29, Rielly, 28 2 Slechte PS: EGFR mutatie analyse inzetten Baseline en 4 weken na Inoue, JCO; 27:1394, Hoera! Een EGFR mutatie! Moleculaire Diagnostiek (18/3/'9) In exon 18, 19, 2 en 21 van het EGFR-gen worden na sequencing een mutatie aangetroffen. In exon 18 wordt een G>A mutatie positie G719S aangetoond. In exon 18, 19 en 21A zijn geen mutaties gevonden. De mutatie in exon 18 komt overeen met de mutatie die aangetoond is in 6/T1572 1/D (MBT9-34). In exon1 van het K-ras gen is na sequencing geen mutatie aangetroffen. Het onderzochte tumorweefsel heeft met grote waarschijnlijkheid geen mutatie in exon 1 van het K-ras gen. conclusie: mutatie in EGFR exon 18 G719S, geen K-ras mutatie de generatie Ou, crit rev hemat/oncol, 212 3

4 28 LBA75: LUX-Lung 3: A randomised, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations Yang JC et al Randomised, open-label, Phase III study Objective: To investigate the efficacy and safety of afatinib compared with pemetrexed/cisplatin in patients with EGFR mutation positive advanced lung adenocarcinoma Key patient inclusion criteria* Stage IIIB/IV PS 1 Chemotherapy-naïve (n=345) Primary endpoint PFS *Central testing was performed for EGFR mutations (companion diagnostic TheraScreen EGFR RGQ PCR kit) R Daily afatinib 4mg (n=23) Pemetrexed 5 mg/m 2 + cisplatin 75 mg/m 2 every 21 days up to 6 cycles (n=115) Yang. JCO 3, 212 (suppl; LBA75) 31 En nu? Data lijken op de andere uitkomsten in EGFR mutaties AE, adverse event Toxiciteit? Beter dan erlotinib-gefitinib: LUX-lung 7 En T79M? HER2? 34 Casus, 52 jaar Okt 21: NSCLC, adenocarcinoom, st IV (botmeta s) EGFR-KRAS WT 4 kuren cisplatine/pemetrexed: SD Maart 211: PD Erlotinib Mei 211: PD 6 kuren docetaxel: SD Okt 211: PD, hersenmetastasen, WBRT En nu???? Progression-free survival (probability) 29 LBA75: LUX-Lung 3 PFS Cisplatin/ Afatinib 1 pemetrexed n=23 n=115 PFS event, n (%) 152 (66) 69 (6) Mean PFS (months) Hazard ratio.58 (.43.78) (95% confidence interval) p= % Afatinib Cisplatin/pemetrexed 2 22% Progression-free survival (months) 32 EGFR inhibitors Eerste lijn bij EGFR mutatie JA Selectie JA Erlotinib/Gefitinib = Alle EGFR mutaties NEE Afatinib? 35 Aanvullend WHO-PS=1 Nooit gerookt PA: mucineus adenocarcinoom ALK-FISH + Yang, JCO 3, 212 (suppl; LBA75) 3 LUX-Lung 3 other key results Cancer-related symptoms Significant delay in time to deterioration of cancer-related symptoms with afatinib vs pemetrexed/cisplatin Quality of life Significant improvements with afatinib versus pemetrexed/cisplatin in ALK + Jongere patiënten Mucineus adenocarcinoom / zegelring carcinoom Weinig/nooit gerookt Niet prognostisch 4% van alle NSCLC Yang. JCO 3, 212 (suppl; LBA75) Scagliotti, EJC 212 4

5 37 : expanded cohort fase I 4 Waterfall plot blijft conform 43 Kwak, NEJM 21 Scagliotti, EJC BMJ /8/11: FDA approval

6 ~8% of ALK+ lung cancer patients respond to LDK378 even after failing crizotinib 47 bij ALK+ Respons binnen 8 weken ORR: 5-6% Mediane duur van de response 1-12 mnd 5 LDK378 is active in ALK+ brain metastases in patients progressing on crizotinib 53 KRAS mutations: next steps Vakiani, J Pathol, : Analysis of resistance mechanisms to ALK kinase inhibitors in ALK positive NSCLC patients Doebele RC et al 51 ALK+ en crizotinib: standaard zorg? 54 Selumetinib + docetaxel bij KRAS ALK Non-Dominant ALK+ 4% longkanker = 4% van 11. = 44 = 22 st IV Weesziekte: 1: 2 mensen ALK Dominant Doebele. JCO 3, 212 (suppl; 754) 54 6

7 KRAS: drugable? Meerdere pathways aanpakken! MEK en PI3K / mtor 758: Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement Phase I study of crizotinib (PROFILE 11) ROS1+NSCLC expansion cohort Cohort 5 (n=6) 3 mg BID Part 1: Cohort 6 (n=9) Dose escalation Cohort 4 (n=7) 25 mg QD MTD/RP2D 2 mg BID Cohort 3 (n=8) 2 mg QD Cohort 2 (n=4) Part 2: Dose expansion Molecularly enriched cohorts (c-met, ALK, ROS1) 1 mg QD Cohort 1 (n=3) Patients with advanced NSCLC harbouring ROS1 rearrangement recruited into the expansion cohort Patients were treated with crizotinib 25 mg BID 55 5 mg QD Tsang Shaw. JCO 3, 212 (suppl; abstr 758) Synthetic Lethality Sorafenib and Metformine (WIP) Targetable oncogenes: nog meer weesziekten? Key results: summary of tumour responses in patients with advanced ROS1+ NSCLC (n=14*) Decrease or increase from baseline (%) PD SD PR CR Egbert Smit Oxnard, JCO 213 *Response-evaluable population Tumour ROS1 FISH-positive, but negative for ROS1 fusion gene expression held for >6 wks prior to first scans which showed PD +, treatment ongoing Tsang Shaw. JCO 3, 212 (suppl; abstr 758) 57 Nu rustig achteroverleunen? 6 ROS1 re-arrangement: 2%, de volgende weesziekte! 63 The way forward! Bergethon K et al. JCO 212;3: Janne, CCR 212 7

8 64 Doelgerichte therapie: wie wel EGFR mutatie:!!!! Plaats voor afatinib? EML4-ALK: crizotinib KRAS: studies! ROS-RET. 65 Soria, ESMO Soria 8