Oncologische geneesmiddelen langs de lat. Anne-Marie C. Dingemans, longarts AIOS special 28 sept 2017

Transcriptie

1 Oncologische geneesmiddelen langs de lat Anne-Marie C. Dingemans, longarts AIOS special 28 sept 2017

2 Nieuwe middelen Dingemans 15 maart Disclosures I attended advisory boards and/or provided lectures for: Roche, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Astra Zeneca, Pfizer, BMS, Amgen, Novartis, MSD; for which my institute received honoraria I declare no conflicts of interest

3 Hype hoop werkelijkheid Brahmer J. et al. NEJM, June 2, 2015 Topalian SL et al. N Engl J Med 2012;366:

4 Dingemans l EVOLUON I 14 sept 2015 Goldman Sachs top disruptive themes

5 Uitgaven middelen voor kanker stijgen

6 Dingemans l EVOLUON I 14 sept 2015 IMMUNOTHERAPIE: DAGELIJKSE PRAKTIJK = morgen

7 Toelating geneesmiddelen tot de markt EMA: veiligheid / effect Richtlijn: weging, level of evidence CieBOM: langs de lat ESMO: noodzaak om voor iedereen beschikbaar te hebben

8

9 3 gerandomiseerde fase III klinische trials 2 de lijn NSCLC Nivolumab SQ en non-sq Pembrolizumab Brahmer, NEJM 2015; Borghaie, NEJM 2015 Herbst, Lancet 2017

10 Feel the data 10 there are two principal rules in critical reading. Rule no. 1: Read the paper! Rule no. 2: Look at the data! Sören M. Bentzen Eur J Cancer, vol 1, no 6, 2003

11 Nivolumab geeft significante verlenging overleving SQ-NSCLC Brahmer J. et al. NEJM, June 2, 2015

12 Overlevings analyse: waarom Kaplan Meier curve? Tijd tot een event is belangrijk Als ten tijde van de analyse nog niet alle events geweest zijn: censoring De tijd tot falen zal nooit normaal verdeeld zijn 1.0 Survival probability Years from randomization

13 Nivolumab geeft significante verlenging overleving SQ-NSCLC Brahmer J. et al. NEJM, June 2, 2015

14 Bekijk de hele curve! 1.0 Survival probability Years from randomization

15 Nivolumab geeft significante verlenging overleving SQ-NSCLC Brahmer J. et al. NEJM, June 2, 2015

16 Hazard Ratio De helling van de overlevingscurve geeft de sterfte in een tijdsperiode aan. Dit noemt men Hazard. Als bv 20% van de patiënten sterven in één jaar dan is de hazard 20% per jaar. De ratio van de hazards is een relatief risico. Als de ratio 0.5 is, dan is het relatieve risico om te sterven de helft in vergelijking met de andere groep.

17 Nivolumab geeft significante verlenging overleving SQ-NSCLC Brahmer J. et al. NEJM, June 2, 2015

18 Checkmate 057: Primaire uitkomst OS Borghaei, NEJM Sept 2015

19 Significant improval of OS in non-sq? Kruisende curve: er is een groep die geen voordeel heeft! Borghaei, NEJM Sept 2015

20 IPASS study landmark study: gefitinib - chemo Probability of PFS N Events Gefitinib (74.4%) Carboplatin / paclitaxel (81.7%) HR (95% CI) = (0.651, 0.845) p< Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free % 48% 25% % 48% 7% Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFS At risk : Gefitinib Carboplatin / paclitaxel Months Primary Cox analysis with covariates HR <1 implies a lower risk of progression on gefitinib IPASS, Mok, NEJM 2009 Mok, NEJM, 2009

21

22 Borghaei, NEJM Sept 2015

23 Lancet 2016 Lancet, 2016

24 Lancet 2016 Lancet, 2016

25 8 primaire eindpunten???

26 Lancet 2016 Lancet, 2016

27 Lancet 2016 Lancet, 2016

28 Progressie vrije overleving Steeds vaker primaire eindpunt! Goed of fout? Nadelen? Voordelen?

29

30 Soft versus hard eindpunt Bhattacharya, JCO 2009

31

32 Lancet 2016 Lancet, 2016

33 Meten = weten..

34 PFS Interval Kort Beide armen gelijk Toxiciteit Onafhankelijk review

35 Subgroep analyse Geen significant verschil: subgroep analyse!!! Hoe meer subgroepen hoe groter de kans op vals positieve uitslag (p<0.05 weinig betekenis) Niet pre-specified: = exploratief

36 Subgroep analyse: let op test for interaction (Slechts 17%)* Dit bepaalt of biomarker predictief is Cox proportional hazard voor outcome (OS) - behandelgroep - biomarker - treatment-by-biomarker Moet significant zijn (P<0.05) Zhang JCO 2015

37 Checkmate 057: Primaire uitkomst OS Borghaei, NEJM Sept 2015

38 PD-L1 heeft predictieve waarde bij nivolumab non-sq

39 Alleen voor 14de van maand behandelen? Waarop letten

40 Subgroepanalyse Plausibel Statistische significantie klinische significantie! Gaat de discussie over het primaire eindpunt? Externe validatie? Publicatie bias

41 Subgroep analyse Test of heterogeneity: is de subgroep verschillend van overall behandel effect? Test of interaction: is er een verschil tussen de subgroepen

42 Nivolumab geeft significante verlenging overleving SQ-NSCLC Brahmer J. et al. NEJM, June 2, 2015

43 Nivolumab 2 de lijn SQ Op ASCO en NEJM: dat moet wel kloppen!

44 Online supplementary data

45 Feel the data there are two principal rules in critical reading. Rule no. 1: Read the paper! Rule no. 2: Look at the data! Sören M. Bentzen Lees de publicatie én de online suppl appendix! Eur J Cancer, vol 1, no 6, 2003

46 Significant klinisch relevant Nazzu, Nature 2014

47 BMJ 2006