Genetica en borstkanker voor de patholoog

Transcriptie

1 Genetica en borstkanker voor de patholoog Giuseppe Floris Pathologische Ontleedkunde, UZ Leuven Multidisciplinair Borst Centrum (MBC) Symposium /10/2016; Leuven

2 Morfologische heterogeneiteit van borstcarcinomen Histologische types IDC ILC Mucineus Metaplastische >15 types (80% IDC) Speciale types zijn zeldzaam Beperkte prognostische informatie

3 ER+ tumor ER- tumor Baat bij anti-hormonale therapie Geen baat bij anti-hormonale therapie Beperkte prognostische waarde, sterke negatief predictieve waarde

4 Chromosomale architectuur in ER+ en ERborst carcinomen ER+ tumor ER- Tumor Vaak terugkerende amplificaties en deleties worden gedetecteerd in > 60% van borst carcinomen ER+ gekenmerkt door amplificatie 8q, 11q en deletie 16q HER-2 amplificatie (17q) wordt vaak gevonden in associatie met ER- tumoren, jongere leeftijd en slechtere prognose

5 Courtesy of I. Vanden Bempt Correlatie tussen HER2 eiwit expressie en HER2 gen amplificatie HER2 gen Centromeer

6 Laaggradig ER+ pathway IDC G1 VEA ADH DCIS G1 IDC G2 Normaal DCIS G2 ER-afhankelijke groei 16q deletie 1q gain Accumulatie van bijkomende genetische afwijkingen DCIS G3 IDC G3 ALH LCIS ILC Pleom-ILC

7 Frequentie van mutaties bij borst carcinomen 1.02 tot 1.66 mutaties/mb Long carcinomen +/- 9.92mut/Mb 40 gekende driver genen bij borst carcinomen; de meeste met zeer lage frequentie (< 1%) Mutaties in TP53, PIK3CA en GATA3: >10% borst tumoren

8

9 Zeldzaam: < 2% van de pte enrichment voor ILC KUL/UZL epidemiologische studie in metastatische (over 700 pte) setting: 1.8%; onafhankelijk van ER status. Enrichment voor ILC.

10 Het aantal mutaties is afhankelijk van tumor graad, ER status en tumor grootte ILC toont = mutational load als IDC-G2 Hogere mutational load = slechtere OS (cave kort FU)

11 Transcriptoom analyse (mrna): ontdekking van intrinsieke subtypes ER- ER+ Normal-like HER-2 Basal-like Luminal B Luminal A Sterke en reproduceerbare prognostische waarde Sterke associatie met proliferatie gerelateerde genen Class prediction experimenten ontwikkeling van multi gene signatures om beter het nut te kunnen inschatten van chemotherapie in ER+ tumoren

12 Tripel negatieve borst carcinomen Zeer heterogene groep van tumoren Vaak geassocieerd met BRCA1 mutaties TNBC is geen synoniem van Basallike Hogere mutational load met slechts P53 en PIK3CA als meest recurrent in >10% van de tumoren Zeer heterogeen biologisch gedrag

13

14 TNBC 6 subtypes Basal-like 1&2 Immunomodulatory Mesenchymal Mesenchymal stem-cell like Luminal androgen receptor 4 subtypes Basal-like immune suppressed Basal-like immune activated Mesenchymal Luminal androgen receptor

15 overall ER-/HER2- HER2+ ER+/HER2- immune response seems to be the main molecular process associated with prognosis in ER-/HER2- subgroup.

16 Voor elke 10% toename in stromale TILs wordt er een substantiële reductie geobserveerd in risico op herval (lokaal&op afstand) en overlijden De prognostische waarde van TILs in TNBC Loi et al. BIG 02-98; JCO 2013; 31: Adams et al. ECOG2197&1199; JCO 2014; 32: n= 256 n= 481

17 Anti- NTRK Nieuwe entiteit Hoge TILs Anti- AR

18

19 Passenger mutaties: de geschiedenis van tumorigenesis Whole genome sequencing experimenten +/- 30 substitutie profielen in cancer; waarvan 12 aanwezig in de borst Geassocieerd met TNBC Positief predictieve merker voor platinum gebaseerde chemo en PARP inibitoren

20 RAD51 als biomerker voor HRD in Pathologie? RAD51 expressie op IHC: RAD51 speelt belangerijk rol in de DNA herstelling (double strand brake) Expressie in cytoplasma en kern BRCA1 gemuteerde tumoren fenotype RAD51 C+/N- Tumoren RAD51 C+/N- slechtere prognose Breast Cancer Res Treat Aug;159(1):41-53.

21 Conclusie Morfologie en genetica zijn complementair Integratie van morfologie en genetica leidt tot een beter begrip van borst kanker biologie en klassificatie voor zowel ER+ als ER- tumoren Amplificatie en deletie zijn frequent bij borstcarcinomen, met lage mutational load Slechts P53, PIK3CA en GATA3 tonen een mutatie frequentie >10% in borst tumoren TNBC blijft de grootste uitdaging voor wat betreft de ontwikkeling van prognostische en predictieve biomerkers