Acute anemie bij een Vietnamese patiënt met α-thalassemie en een Parvovirus-infectie

Transcriptie

1 casuïstische mededelingen Acute anemie bij een Vietnamese patiënt met α-thalassemie en een Parvovirus-infectie J.Slomp, A.Bosschaart, M.Dousma, R.van Zwieten, P.C.Giordano en F.A.J.T.M.van den Bergh Een 14-jarig meisje van Vietnamese afkomst met een blanco voorgeschiedenis raakte in hemodynamische shock door een zeer lage Hb-waarde. Deze bleek veroorzaakt te zijn door een aplastische crisis bij een Parvovirus-infectie in combinatie met HbH-ziekte. De HbH-ziekte werd veroorzaakt door een samengestelde heterozygotie van de South-East Asia-deletie en de Constant-Springmutatie in de genen van de α-globineketens (HbH/Hb-Bart s). Patiënte kreeg enkele bloedtransfusies en herstelde. Familieonderzoek wees bovendien uit dat naast deze 2 mutaties in de α-globineketens enkele gezinsleden tevens drager waren van de 3,7-kb-deletie in het α-globinegen, een mutatie in het β-globinegen, resulterend in HbE, en een tot nu toe onbekende mutatie in het β-globinegen, waarvan de klinische relevantie onbekend is. Deze casus laat zien dat een in principe asymptomatisch dragerschap van thalassemie tot grote problemen kan leiden wanneer zich een bijkomende infectie voordoet. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Hemoglobinopathieën zijn een groep van erfelijke aandoeningen met ofwel vorming van een abnormale globineketen, zoals bij sikkelcelanemie, ofwel een verlaagde globineexpressie, zoals bij thalassemie. Ze behoren tot de meest voorkomende monogenetische aandoeningen bij de mens. Deze aandoeningen zijn endemisch in landen rond de Middellandse Zee, Zuidoost-Azië, het Midden-Oosten en Afrika, maar worden door de migratie van de wereldbevolking steeds vaker ook in ons land gezien. Een vroegtijdige en correcte diagnose, ook van de heterozygote vorm, is belangrijk. Dit voorkomt de vaak onnodige en soms schadelijke toediening van ijzerpreparaten en is de basis voor een goed genetisch advies aan de familie ten behoeve van primaire preventie. In dit artikel beschrijven wij een patiënte met een acute presentatie van HbH-ziekte. Dat is een qua kliniek intermediaire vorm van α-thalassemie, waarbij minimaal 3 van de 4 genen van het α-globinegen uitgeschakeld zijn. Het klinisch beeld kan hierbij zeer wisselend zijn. Medisch Spectrum Twente, Postbus , 7500 KA Enschede. Laboratorium voor Klinische Chemie en Hematologie: mw.dr.j.slomp en hr.dr.f.a.j.t.m.van den Bergh, klinisch chemici. Afd. Kindergeneeskunde: hr.dr.a.bosschaart, kinderarts; mw.m.dousma, assistent-geneeskundige. Stichting Sanquin Bloedvoorziening, divisie Diagnostiek, Amsterdam. Hr.R.van Zwieten, hoofdanalist. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Humane en Klinische Genetica, Hemoglobinopathieënlaboratorium, Leiden. Hr.dr.P.C.Giordano, biochemisch-moleculair geneticus. Correspondentieadres: mw.dr.j.slomp (j.slomp@ziekenhuis-mst.nl). ziektegeschiedenis Patiënt A, een 14-jarig meisje van Vietnamese afkomst met een blanco voorgeschiedenis, werd door de huisarts naar ons ziekenhuis gestuurd. De anamnese maakte duidelijk dat dit kind sinds enkele dagen ziek was, braakte en diarree had met mogelijk koorts. Sinds 1 dag kon zij niet meer op haar benen staan en daarom werd de huisarts bezocht. Deze stuurde haar door vanwege aanwijzingen voor meningeale prikkeling. In de familie kwam anemie voor. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een slap meisje, dat wel reageerde op aanspreken, en dat erg bleek en mager was, met een lichaamsgewicht van 35 kg. De lichaamstemperatuur bij binnenkomst was 37,5 C, de hartfrequentie 140/min, de tensie 64/39, met een krachtige pols. Over de longen was er vesiculair ademgeruis beiderzijds, zonder bijgeluiden. Bij onderzoek van het cor werden de 1e en 2e harttoon waargenomen en een systolische souffle graad III/IV met het punctum maximum in de 3e-4e intercostale ruimte links, crescendo-decrescendo, met een uitstraling naar de rug. Bij onderzoek van het abdomen werd normale peristaltiek waargenomen; lever en milt waren op dat moment niet palpabel. Met echografisch onderzoek werd geen hepatosplenomegalie aangetoond. Patiënte had geen meningeale prikkeling. De uitslagen van het laboratoriumonderzoek staan in tabel 1. Er was een sterke microcytaire, hypochrome anemie (Hb: 1,6 mmol/l) met tekenen van verhoogde afbraak. Microscopisch werden microcytaire, hypochrome erytrocyten gezien, schietschijfcellen, polychromasie en basofiele stippeling (figuur 1). Omdat bij een microcytaire anemie met een verhoogde erytrocytenafbraak een hemoglobinopathie hoog in de differentiaaldiagnose staat, eventueel in Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(28) 1577

2 tabel 1. Laboratoriumbevindingen bij patiënt A bepaling uitslag referentiewaarde Hb 1,6 7,5-10 mmol/l Ht 0,08 0,36-0,47 MCV fl MCH amol/l erytrocyten 1,4 4,0-5, /l reticulocyten /l leukocyten 10,3 4,0-11, /l trombocyten /l LDH 2509 < 450 U/l totaalbilirubine 60 < 17 µmol/l direct bilirubine 24 < 5 µmol/l ASAT 45 < 40 U/l ALAT 29 < 45 U/l γgt 7 < 35 U/l AF 80 < 500 U/l glucose 7,8 4,1-7,8 mmol/l haptoglobine 0,1 0,3-2,0 g/l directe coombstest negatief negatief ferritine µg/l Fe-saturatie van transferrine 0,91 0,2-0,55 mol/mol foliumzuur nmol/l vitamine B pmol/l G6PD 38,5 6,6-9,9 U/g Hb pyruvaatkinase in erytrocyten 103,3 6,6-13,2 U/g Hb CRP 106 < 10 mg/l BSE mm/1e h MCV = mean corpuscular volume ; MCH = mean corpuscular hemoglobin ; LDH = lactaatdehydrogenase; ASAT = aspartaataminotransferase; ALAT = alanineaminotransferase; γgt = γ-glutamyltransferase; AF = alkalische fosfatase; G6PD = glucose-6-fosfaatdehydrogenase; CRP = C-reactieve proteïne. combinatie met een deficiëntie van erytropoëtische bouwstoffen of een infectie, werd gezocht naar een hemoglobinopathie. Hb-typering vond plaats met behulp van vloeistofchromatografie ( reversed-phase high-pressure liquid chromatography ; HPLC). Deze liet een piek zien van zogenaamd HbH/Hb-Bart s van 20%, een verhoogde HbF-waarde van 4,6% en een verlaagde waarde van HbA 2 van 0,9%, hetgeen paste bij HbH-ziekte (figuur 2). Bij deze ziekte zijn 3 van de 4 α-genen defect (figuur 3). Moleculaire analyse van de α-genen toonde aan dat patiënte een South-East Asia(SEA)- deletie had, een deletie van 2 α-genen. Gezien de aanwezigheid van een HbH/Hb-Bart s-piek in het HPLC-patroon (zie figuur 2) werd mutatieanalyse voortgezet en middels sequentieanalyse van de α-genen werd een zogenaamde Constant-Springmutatie (codon: α2 142; nucleotidewijziging: TAA CAA) aangetoond (genoemd naar het district Constant Spring in Jamaica). Deze mutaties samen resulteren in α-thalassemie met een restproductie van bruikbare α-ketens van circa 15%. 2 De concentratie C-reactieve proteïne (CRP) was bij patiënte sterk verhoogd (zie tabel 1). Er was geen aantoonbare deficiëntie van ijzer, foliumzuur of vitamine B 12. Verder was de serologische uitslag voor Parvovirus positief. De diagnose luidde: HbH-ziekte met een aplastische crisis ten gevolge van een Parvovirus-infectie. Patiënte kreeg diverse bloedtransfusies, hetgeen bemoeilijkt werd door een vermeende transfusiereactie. Vanwege dreigende circulatoire insufficiëntie werd zij kortdurend overgeplaatst naar het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, waar zij opnieuw werd behandeld met bloedtransfusies. Het beloop daarna was ongecompliceerd. De souffle verdween en na circa 2 weken kon patiënte alweer deelnemen aan de gymnastieklessen op school. Familieonderzoek. In verband met het risico op HbH-ziekte bij de familieleden van patiënte werden die getest voor hematologische parameters en kregen zij HPLC- en moleculaire analyse. De uitslagen staan in tabel 2 en figuur 4. In de familie kwamen 3 verschillende deleties dan wel mutaties voor die tot α-thalassemie leiden, de 3,7-kbdeletie, de SEA-deletie en de Constant-Springmutatie. De 3,7-kb-deletie is een defect van één α-allel (zie figuur 3; α + -thalassemie), de SEA-deletie een defect van 2 α-allelen (α 0 -thalassemie) en de Constant-Springmutatie geeft een instabiel messenger -RNA met een restproductie van α- globinegenen van circa 30% (α + -thalassemie). 2 Alle familieleden hadden een vorm van α-thalassemie, zoals te zien is in de stamboom van patiënt A (zie figuur 4). Tevens werden 2 afwijkingen in de β-keten vastgesteld in deze familie: een aantal familieleden was drager van de mutatie die leidt tot HbE en er werd bij een aantal familieleden een onbekende deletie aangetroffen in intron 2 op positie 308, namelijk intervening sequence (IVS)-2-308(-A). Het is niet bekend of deze deletie een polymorfisme betreft of dat het om een functioneel defect gaat. De β-globineopmaak van alle familieleden werd bepaald, volgens een beschreven methode, 3 teneinde de overerving van de afzonderlijke allelen te kunnen volgen (zie figuur 4). beschouwing Hemoglobinemoleculen en thalassemie. De erytrocyt bevat vanaf 1 jaar na de geboorte voornamelijk HbA, een tetrameer bestaande uit 2 α- en 2 β-globineketens (α2β2). Bij verminderde of geheel afwezige aanmaak van de α- of β-globineketens spreekt men van α- respectievelijk β-thalassemie. Ook kan het zijn dat de α- of β-globineketen een mutatie draagt, waardoor er een structuurvariant ontstaat. Sommige structuurvarianten, zoals HbE, worden verminderd aangemaakt of zijn instabiel, waardoor ze een thalassemisch karakter hebben. Het tekort aan α- respectievelijk β-globineketens bij een α- respectievelijk β-thalassemie leidt dientengevolge 1578 Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(28)

3 a b figuur 1. Uitstrijkje van perifeer bloed van patiënt A bij binnenkomst. De erytrocyten zijn zeer microcytair en hypochroom. Er zijn diverse vormafwijkingen, zoals bij veel schietschijfcellen (a), en er is basofiele stippeling (b); giemsakleuring, circa 650 maal vergroot). 2,25 3,84 5,62 6,64 7,27 7,79 HbF+H 9,35 11,30 12,56 figuur 2. Analyse van het Hb van patiënt A met behulp van vloeistofchromatografie ( reversed-phase high-pressure liquid chromatography ; HPLC). Horizontaal staat de tijd in s (cijfers boven de pieken), verticaal de absorptie van Hb bij 540 nm of 415 nm. De eerste, donker weergegeven piek is die van HbH/Hb-Bart s en de absorptie bedraagt circa 20%. Deze piek wijst op een defect van 3 α-genen. De hoeveelheid HbF bedraagt 4,6% en die van HbA 2 0,9%. 14,89 HbAO 16,86 HbA2 18,91 20,81 22,51 HbD tot een overschot van β- respectievelijk α-globineketens. Afhankelijk van de hoeveelheid van deze overtollige ketens worden deze door proteolyse afgebroken of ze precipiteren in de erytrocyt of erytroblast en veroorzaken schade die hemolyse en vroegtijdige celdood tot gevolg heeft: dyserytropoëse. 4 Bij de ernstige vormen van α-thalassemie vormen de overtollige β-ketens bij de volwassene tetra meren die HbH (β 4 ) worden genoemd. Bij de foetus en neonaat met α-thalas semie zijn de foetale of γ-ketens overtollig en wordt het zogenaamde Hb-Bart s (γ 4 ) gevormd (genoemd naar het St. Bartholomew s Hospital in Londen). Deze tetrameren zijn niet-functioneel voor zuurstoftransport, ze precipiteren tegen de celmembraan en hebben hemolyse tot gevolg. 5 Epicrise. Thalassemiesyndromen vertonen een grote klinische verscheidenheid Een samenvatting wordt gegeven in figuur 3. Bij onze patiënte bleef HbH-ziekte tot haar 14e jaar ongediagnosticeerd. Een gesuperponeerde Parvovirusinfectie leidde tot een ernstige anemie. Gezien het relatief hoge percentage HbF, de aanwezigheid van Hb-Bart s, de polychromasie, de basofiele stippeling en de hoge concentraties van de rodecelenzymen glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) en pyruvaatkinase, was het aannemelijk dat bij patiënte stresserytropoëse was opgetreden met een relatief jonge populatie erytrocyten. Bij patiënte bleven tot aan Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(28) 1579

4 α 2 α 1 genotype fenotype β-gen genotype fenotype (αα/αα) (β/β) α-thalassemie heterozygoot (-α/αα) α-thalassemie homozygoot (-α/-α) α -thalassemie heterozygoot (--/αα) α + /α -combinatie (-α/--) α -thalassemie homozygoot (--/--) β-thalassemie heterozygoot (-/β) β-thalassemie homozygoot (-/-) β E -heterozygoot (β E /β) β E -homozygoot (β E /β E ) β E /β-thalassemie (β E /-) ernstige hemolytische anemie; transfusieafhankelijk HbH-ziekte, pre- en postnatale intermediaire hemolytische anemie a Hb-Bart s-hydrops foetalis; ernstige prenatale hemolytische anemie b ernstige hemolytische anemie In het onderzoek bij deze familie kwam ook duidelijk naar voren dat het vaststellen van één afwijking op de α- respectievelijk β-keten geen stopsein voor vervolgonderzoek mag betekenen. In grote delen van de wereld komen diverse afwijkingen in de hemoglobineproductie in hoge frequenties voor. Zo komt in Vietnam HbE voor bij circa 50% van de bevolking, is circa 30% drager van een α-thalassemie- en circa 1-4% van een β-thalassemiedefect. 9 Informatie over combinaties van afwijkingen is ook klinisch van groot belang bij diverse vormen van hemoglobinopathie. Een combinatie van α- met β-thalassemie of HbE geeft een sterker microfiguur 3. (a) Defecten van de 4 α-genen van hemoglobine komen pre- en postnataal tot expressie in verschillende vormen. Op beide chromosomen 16 zijn 2 genen aanwezig. Met α + - en α 0 -thalassemie worden de defecten bedoeld die door de uitschakeling van respectievelijk 1 (-α/αα) of 2 (--/αα) α-genen per chromosoom ontstaan. Zowel de α + - als de α 0 -thalassemieheterozygotie resulteert in een fenotype met slechts microcytaire anemie als klinisch beeld. Terwijl de homozygoot α + (-α/-α) hetzelfde fenotype vertoont als de heterozygoot α 0 (--/αα), lijdt de α 0 -thalassemiehomozygoot (--/--) aan een ernstig prenataal fenotype, de zogenaamde Hb-Bart s-hydrops foetalis. Verschillende combinaties van α + - en α 0 -thalassemiedefecten kunnen tot variabele postnatale fenotypen leiden met intermediaire anemieën, de zogenaamde HbH-ziekten (-α/--); (b) defecten van de β-genen komen doorgaans slechts postnataal voor bij de patiënt met homozygotie of die met samengestelde heterozygotie, met ernstige pathologische afwijkingen. Op beide chromosomen 11 is een β-gen aanwezig. (Aangepaste figuur uit een eerdere publicatie.) 1 de Parvovirus-infectie de symptomen van haar HbH-ziekte beperkt. Dat deze situatie echter in wankel evenwicht is, laat de beschreven geschiedenis zien. Familieonderzoek toonde aan dat zowel haar vader als haar moeder als haar 3 zusters drager waren van 1 of meerdere afwijkingen in de hemoglobinegenen (zie figuur 4). Ook zij ondervonden hier weinig tot geen hinder van, maar het is zeker denkbaar dat zij tijdens een crisis minder mogelijkheden tot compenseren hadden. In zo n situatie is het van groot belang dat patiënt en arts op de hoogte zijn van de hemoglobinopathie, zodat er efficiënt opgetreden kan worden. tabel 2. Resultaten van onderzoek naar hemoglobinopathieën in de familie van patiënt A bepaling patiënt A (4e dochter) vader moeder 1e dochter 2e dochter 3e dochter referentiewaarde Hb 1,6 8,0 7,2 8,3 8,2 9,0 7,5-10 mmol/l Ht 0,08 0,37 0,36 0,40 0,37 0,43 0,36-0,47 MCV fl MCH amol/l erytrocyten 1,4 5,1 5,5 5,1 4,9 5,3 4,0-5, /l α-genotype αα CS /-- SEA αα CS /α- 3,7 αα/-- SEA α- 3,7 /αα αα CS /αα αα CS /αα αα/αα β-genotype β*/β β*/β β/β E β*/β E β/β E β/β β/β HbA 2 0,9 1,9 2,5 2,5 2,5 2,0 1,5-3,0% HbF 4,6 0,8 0,6 0,4 1,3 0,5 < 1,0% % afwijkend Hb 20% HbH/Hb-Bart s 15% HbE 20% HbE 22% HbE MCV = mean corpuscular volume ; MCH = mean corpuscular hemoglobin ; β* = β-keten met deletie in intron 2 op positie 308, namelijk intervening sequence (IVS)-2-308(-A) Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(28)

5 1* 2 3-Asia 2 1* Asia 1* 3-Asia figuur 4. In de stamboom van patiënt A is te zien hoe de afzonderlijke genen overerfden binnen haar gezin. Voor elk symbool geldt: de bovenste 2 kwadranten betreffen de α-globine- en de onderste de β-globinegenen. In de familie werden 3 afwijkingen in de α-genen gevonden, namelijk de 3,7-kb-deletie (α-3,7 ( )), de South-East Asia(SEA)-deletie (-- SEA ( )) en de Constant-Spring(CS)-mutatie (αα CS ( )); het normale α-gen is αα ( ). Verder werd in het β-gen een mutatie gevonden die leidt tot HbE ( ) en een onbekende deletie in intron 2 op positie 308, namelijk intervening sequence (IVS)-2-308(-A), in de figuur met een * aangegeven. Om de afzonderlijke overerving van de β-genen te kunnen volgen, werd het haplotype van de familieleden bepaald (het haplotype is een groep van allelen die als een eenheid worden overgeërfd). Dit wordt weergegeven door de nummers 1, 2 en 3-Asia. De vader had op de α-genen een 3,7-kb-deletie en een CS-mutatie en was tevens drager van de IVS-2-308(-A)-deletie op het β-gen. De moeder was draagster van de SEA-deletie op het α-gen en van de mutatie die tot HbE leidt op het β-gen. De oudste dochter was draagster van de 3,7-kb-deletie op het α-gen, van de IVS-2-308(-A)-deletie en van de mutatie die tot HbE leidt op het β-gen. De 2e dochter was draagster van de CS-mutatie en van de mutatie die tot HbE leidt op het β-gen. De 3e dochter was ook draagster van de CS-mutatie op het α-gen en had geen afwijkend β-gen. Patiënt A, de 4e dochter, was drager van de CS-mutatie en de SEA-deletie op het α-gen, dat wil zeggen een defect van 3 α-genen (HbH-ziekte) en van de IVS-2-308(-A)-deletie op het β-gen. cytair en hypochroom bloedbeeld, maar tevens minder disbalans in de productie van de globineketens, waardoor er evident veel minder ketens in de erytrocyten precipiteren en hierdoor minder hemolyse optreedt Maar ook resulteert een combinatie van HbE en β-thalassemie in een β-thalassaemia major. Ten behoeve van primaire preventie van hemoglobinopathie is, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, screening van ouders of kinderen en partner geïndiceerd. In de besproken familie kwamen, gezien het dragerschap voor α-thalassemie en/of HbE van alle dochters, hun eventuele partners in aanmerking voor dragerschapsonderzoek en mogelijk genetische consultatie. conclusie Deze casus laat zien dat een in principe asymptomatisch dragerschap van thalassemie tot grote problemen kan leiden wanneer zich een bijkomende infectie voordoet, waarschijnlijk doordat de erytropoëse altijd al maximaal is en in zo n situatie tekortschiet. Verder benadrukken wij dat in de populatie met een risico voor dragerschap van een hemoglobinopathie vaak meer dan 1 afwijking gevonden wordt, hetgeen ook in deze familie in bijzondere mate het geval was, en dat uitgebreide analyse daarbij nodig is. R.ten Bos van het laboratorium van het Medisch Spectrum Twente te Enschede, prof.dr.d.roos van de Stichting Sanquin Bloedvoorziening, divisie Diagnostiek te Amsterdam, en dr.c.l.harteveld van het Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Humane en Klinische Genetica, Hemoglobinopathieënlaboratorium te Leiden, droegen bij aan de beschreven diagnostiek en aan dit manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 maart 2006 Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(28) 1581

6 Literatuur 1 Giordano PC, Breuning MH. Van gen naar ziekte; van hemoglobinegenen naar thalassemie en sikkelcelanemie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Schrier SL, Bunyaratvej A, Khuhapinant A, Fucharoen S, Aljurf M, Snyder LM, et al. The unusual pathobiology of hemoglobin constant spring red blood cells. Blood. 1997;89: Losekoot M, Beijer C, Giordano PC, Gemeren ADJ van, Oei YB, Bernini LF. Gecombineerde α- en β-thalassemie bij een Chinese familie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133: Apperley JF. Bone marrow transplant for the haemoglobinopathies: past, present and future. Baillieres Clin Haematol. 1993;6: Papassotiriou I, Kanavakis E, Stamoulakatou A, Kattamis C. Tissue oxygenation in patients with hemoglobinopathy H. Pediatr Hematol Oncol. 1997;14: Weatherall DJ. The treatment of thalassemia slow progress and new dilemmas. N Engl J Med. 1993;329: Ball LM, Lankester AC, Giordano PC, Weel MH van, Harteveld CL, Bredius RGM, et al. Paediatric allogeneic bone marrow transplantation for homozygous β-thalassaemia, the Dutch experience. Bone Marrow Transplant. 2003;31: Bernini LF. Geographic distribution of α-thalassemia. In: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL, editors. Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. Cambridge: Cambridge University Press; p Bain B. Haemoglobinopathy diagnosis. The α, β, δ and γ thalassemias and related conditions. Oxford: Blackwell; p Sanchaisuriya K, Fucharoen G, Sae-ung N, Jetsrisuparb A, Fucharoen S. Molecular and hematologic features of hemoglobin E heterozygotes with different forms of alpha-thalassemia in Thailand. Ann Hematol. 2003;82: Abstract Acute anaemia in a Vietnamese patient with α-thalassaemia and a Parvovirus infection. A 14-year-old girl of Vietnamese descent with an unremarkable medical history presented with haemodynamic shock due to severe anaemia. This was caused by an aplastic crisis resulting from the combined effects of a Parvovirus infection and HbH disease. The HbH disease was a result of compound heterozygosity for the South East Asia (SEA) deletion and the Constant Spring mutation in the genes coding for α-globin chains (HbH/Hb Bart s). The girl had multiple blood transfusions and recovered. Family investigation revealed that, in addition to these 2 mutations in the α-globin gene, some family members also carried the 3.7-kb deletion of the α-globin gene, a mutation in the β-globin gene resulting in HbE, and a novel mutation of unknown clinical significance in the β-globin gene. This case demonstrates that essentially asymptomatic carriership of thalassaemia can have serious consequences when coupled with a concurrent infection. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(28)