PERSONTMOETING 18 mei 2005 Geboorte van de eerste HLA baby s

Transcriptie

1 Partner Universitaire Associatie Brussel Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit Brussel PERSONTMOETING 18 mei 2005 Geboorte van de eerste HLA baby s Het programma Preimplantatie Genetische Diagnose (PGD) wordt in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit Brussel aangeboden sinds 1993 door de Centra voor Medische Genetica en Reproductieve Genetica. PGD is een vroege vorm van prenatale diagnose die plaatsvindt op één of twee cellen van het embryo vóór het tot stand brengen van een zwangerschap waardoor abortus kan vermeden worden. Recent werd een algemene methode oppuntgesteld om HLA-typering op embryo s uit te voeren. Transplantatie van hematopoïetische stamcellen (HSC) van een HLA-identieke donor is de voorkeursbehandeling voor kinderen die lijden aan een erfelijke ziekte die de hematopoïese en/of het immuunsysteem aantast. Navelstrengbloed is een belangrijke bron van HSC. Indien in de familie geen HLA-identieke broer/zus aanwezig is, kan PGD aangewend worden om een embryo te selecteren dat tegelijkertijd gezond én HLA-identiek is. Indien een zwangerschap bekomen wordt, kan bij de geboorte navelstrengbloed gecollecteerd worden om de aangetaste broer/zus te transplanteren. Bij PGD voor HLA typering worden vele ethische vragen gesteld zoals de instrumentalisatie van een kind, de aanvaardbaarheid van de procedure en de ervaring van het donorkind. De conceptie van een kind met de bedoeling een kind te helpen kan als een moreel verantwoorde beslissing aanvaard worden indien hetgeen zal uitgevoerd worden op het toekomstige kind ook aanvaardbaar is om toe te passen op een kind dat reeds bestaat. Men kan ook stellen dat de instrumentalisatie van het donorkind geen uiting is van een gebrek aan eerbied voor zijn autonomie en intrinsieke waarde. Aan de Vrije Universiteit Brussel worden deze vragen tot behandeling en de behandeling zelf verzekerd door een multidisciplinaire groep kliniekartsen (genetica, reproductieve geneeskunde en beenmergtransplantatie), wetenschappers en ook ethici, juristen en psychologen. Aan de Vrije Universiteit Brussel consulteerden tot op heden 61 koppels uit binnen- en buitenland met het oog op PGD HLA. Veertien koppels zijn met PGD begonnen. Vier patiënten werden zwanger; twee gezonde HLA-identieke kinderen werden geboren, één patiënte is 15 weken zwanger en één patiënte had een vroeg miskraam.

2 Zieke kinderen genezen mits HLA typering op preïmplantatie embryo s Inge Liebaers, MD, PhD Centrum voor Reproductieve Geneeskunde Centrum voor Medische Genetica Department Medische Oncologie en Hematologie Overzicht Doel van HLA typering van embryo s Hoe doel bereiken? In welke omstandigheden? Voorwaarden Situering in de tijd Ethiek en psychologie Beschouwing

3 Doel van HLA typering van embryo s Ouders van een zeer ziek kind helpen om zwanger te worden van een ander kind dat HLA identiek is met het zieke kind Dat kind zou dan zijn zieke broer of zus kunnen genezen door een transplantatie van hematopoïetische stamcellen (HSC) uit navelstrengbloed bij de geboorte Ziekten die in aanmerking komen Indicaties Genezing (%) Regel Overgeërfd Thalassemia major Sikkelcel anemie Fanconi s anemie Immunodeficienties Blacfan-Diamond anemie >50 Verworven Aplastische anemie Uitzondering Verworven Acute leukemie Chronische myeloide leukemie Non Hodgkin lymphoma Myelodysplastisch syndroom

4 Hoe het doel bereiken? Via IVF embryos maken De embryo s genetisch onderzoeken Eén of twee geschikte embryo s terugplaatsen in de baarmoeder Hopen dat een zwangerschap tot stand komt Bij geboorte navelstrengbloed verzamelen HSC uit navelstrengbloed toedienen aan zieke kind Hopen dat deze HSC zich nestelen in beenmerg van zieke kind en nieuwe, gezonde bloedcellen aanmaken Genetisch onderzoek van embryo s Gebeurt uitzonderlijk voor HLA typering alleen Uitzonderlijke leukemies ¼ embryo s terugplaatsbaar Gebeurt meestal in combinatie met een diagnose voor een ernstige erfelijke ziekte waardoor rode of witte bloedcellen slecht of niet functioneren Sikkelcel of thalassemie Immuundeficienties 3/16 of 2/16 embryo s terugplaatsbaar

5 Noodzakelijke voorwaarden voor PGD met HLA Kinderwens te bespreken met psycholoog HLA identieke HSC transplantatie is de beste behandeling Er is geen HLA identieke broer of zus Transplantatie kan + 1 jaar uitgesteld worden Ontwikkeling PGD test Bekomen van zwangerschap en wachten tot geboorte Groot aantal embryo s om te testen te bekomen Omdat weinig embryo s beschikbaar voor terugplaatsing Moeders <38 jaar Van eerste aanvraag tot nu 1998 eerste aanvraag 1998 ethisch overleg 1999 ontwikkeling van PGD test 2000 meer aanvragen 2001 eerste HLA baby geboren in USA 2001 eerste HLA typering VUB

6 Ethische discussie Een tweede of derde kind wensen om een ander kind te redden kan beschouwd worden als een reden als een ander om een kind te wensen Maw mensen hebben kinderen om allerlei redenen Pennings et al. Hum. Reprod. 2002,17,534 Ethische discussie Het zit goed zolang het kind maar als kind gewenst is en niet alleen als middel Zolang de autonomie en de intrinsieke waarde van het toekomstige kind gerespecteerd worden Zolang het welzijn van het kind gehandhaafd blijft Zolang de uit te voeren ingreep op het toekomstige kind ook aanvaardbaar is voor een bestaand kind

7 ESHRE taskforce Moreel verantwoord/aanvaardbaar Voordelen voor zieke kind zijn groter dan nadelen (als deze al bestaan) voor toekomstige kind Hum. Reprod. 18, 49-51, 2003 Een visie Waarom deze eventueel bestwisbare procedure niet beschouwen als een dubbel begin van leven De donor baby krijgt een kans van het leven te genieten Het zieke kind krijgt een kans om te overleven Baetens P et al., RBM online 2005,10,154

8 Beschouwingen Vraag is aanvaardbaar Procedure is beschikbaar Haalbaarheid nog te bepalen Opvolging belangrijk Zieke kinderen genezen mits HLA typering op preïmplantatie embryo s Hilde Van de Velde, PhD Centrum voor Reproductieve Geneeskunde Centrum voor Medische Genetica Department Medische Oncologie en Hematologie

9 Overzicht Preïmplantatie Genetische Diagnose (PGD): technieken HSC transplantatie Genetica van HLA HLA expressie en rol Voorbeelden Resultaten Conclusies Preimplantatie Genetische Diagnose (PGD) Definitie: genetisch onderzoek op 1 (of 2) cel(len) van een embryo vóór de implantatie met als doel de zwangerschap te vermijden van een embryo dat aangetast is met een genetische ziekte : gezonde kinderen geboren Indicaties: Monogene ziekten Chromosomale afwijkingen Technieken: Intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) embryologie Biopsie van 1 (of 2) cel(len) Genetische analyse op 1 cel Polymerase chain reaction (PCR) genetica Fluorescent in situ hybridisation (FISH)

10 Hematopoïetische stamcellen Genetica van HLA Vader a b Moeder c d a c a d b c b d Kinderen Overerving 1/4

11 Expressie en rol van HLA Expressie Op alle cellen Rol: Presentatie van vreemde eiwitten aan het immuunsysteem Onderscheid tussen self en non-self Geval 1: beta-thalassemie Moeder 35 jaar 2 dochters: 1 meisje is aangetast, haar gezonde zus is HLA niet-identiek 6 maanden voor de PGD oppunt stelling van de PGD voor beta-thalassemie in combinatie met HLA typering in multiplex PCR op 1 cel 4 PGD cycli: 3 transfers, 1 vroeg miskraam

12 PGD voor beta-thalassemie in combinatie met HLA A B external std ad aangetast kind ad drager embryo ad aangetast embryo bc drager embryo MOG3 D6S2443 HB bd homozygoot normaal embryo D6S1610 D6S1571 Geval 2: Chronische Septische Granulomatose Moeder 33 jaar Moeder draagt een X-gebonden mutatie die een immuundeficiëntie veroorzaakt 2 zonen: 1 aangetast, de gezonde broer is HLA niet-identiek PGD: HLA + sexing voor een meisje 2 HLA identieke vrouwelijke embryo s getransfereerd in de 2 de PGD cyclus Saviour zus geboren januari 2005

13 Geval 3: Wiskott-Aldrich Syndroom Moeder 27 jaar Moeder draagt een X-gebonden mutatie die een immuundeficiëntie veroorzaakt 2 aangetaste zonen: 1 overleden, 1 zéér ziek 1 aangetaste foetus geaborteerd 1 PGD cyclus: 2 HLA identieke gezonde embryo s getransfereerd Saviour broer geboren januari 2005 Aangetaste zoon is ondertussen overleden Geval 4: Fanconi s anemie Moeder 34 jaar 3 kinderen: 2 gezonde zonen, 1 aangetaste dochter Broers zijn HLA niet-identiek Twee PGD cycli, 2 transfers, 1 doorgaande zwangerschap (>14 weken)

14 Klinische cycli voor PGD en HLA 9 families behandeld: 3 beta-thalassemie 1 Chronische Septische Granulomatose (CSG) 1 Wiskott-Aldrich Syndroom (WAS) 3 sikkelcel anemie 1 Fanconi s anemie 23 PGD cycli uitgevoerd gemiddelde leeftijd moeders embryo s getransfereerd in 8 cycli: 4 zwangerschappen 1 miskraam op 8 weken (beta-thalassemie) 2 baby s geboren (CSG en WAS) 1 doorgaande zwangerschap (Fanconi s anemie) Klinische cycli voor HLA 4 families behandeld: 3 leukemie 1 aplastische anemie 13 PGD cycli uitgevoerd gemiddelde leeftijd moeders 38 5 embryo s getransfereerd in 4 cycli: 1 biochemische zwangerschap

15 Vijf Centra doen HLA typering Chicago (Verlinsky et al. 2001, Verlinsky et al. 2004) 6 baby s geboren Fanconi s anemie, Diamond-Blackfan anemie, leukemie Detroit (Hughes) 1 baby geboren, Fanconi s anemie (Bielorai et al. 2004) Rome (Fiorentino et al. 2004, Kharaman et al. 2004) 4 baby s geboren beta-thalassemie, WAS Sydney 2 doorgaande zwangerschappen (Hyper IgM syndroom, leukemie) Vrije Universiteit Brussel 2 baby s geboren WAS, CSG Conclusies Snelle efficiënte methode ontwikkeld voor HLA typering op preïmplantatie embryo s Van de Velde et al. Hum. Reprod. 2004, 19: aanvragen 14 koppels behandeld in 36 PGD cycli 12 transfers 2 baby s geboren 1 doorgaande zwangerschap