Het mantelcellymfoom: een ziekte met een toekomst

Transcriptie

1 Het mantelcellymfoom: een ziekte met een toekomst Mantle cell lymphoma: a disease with a future prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans en dr. J.K. Doorduijn 2 Samenvatting De laatste decade is de prognose van patiënten met een mantelcellymfoom sterk verbeterd, met name dankzij het feit dat veel patiënten in klinische studies zijn behandeld. In het onderstaande artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige standaardbehandeling van jongere en oudere patiënten met dit type lymfoom. Voor jongeren geldt dat R-CHOP, al dan niet afgewisseld met of gevolgd door hoge dosis cytarabine, waarna autologe stamceltransplantatie de beste therapie lijkt te zijn. Ouderen, dat wil zeggen, patiënten die niet geschikt zijn voor autologe stamceltransplantatie, laten de beste resultaten zien na 8 R-CHOP-kuren gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. Eind 204/ begin 205 zullen nieuwe fase 3-studies starten binnen het Europese Mantelcellymfoom Netwerk voor zowel jongere als oudere patiënten. De HOVON-lymfoomgroep heeft de intentie uitgesproken met beide studies mee te doen. Aangezien mantelcellymfoom tot nu toe zeer frequent recidiveert, wordt ten slotte ruim aandacht besteed aan recidiefbehandelingen, waarbij vanzelfsprekend de nieuwere middelen zoals bendamustine en ibrutinib aandacht krijgen. (Ned Tijdschr Hematol 205;2:3-0) Summary The prognosis of patients with mantle cell lymphoma has largely improved during the last decade. The fact that many patients have been treated in multicenter trials has very much contributed to this improvement. This review gives an overview of the present standard therapy for younger and older patients with mantle cell lymphoma. Younger patients should be treated with a combination of R-CHOP and high doses of cytarabine, followed by autologous stem cell transplantation. Older patients - those not suitable to undergo autologous stem cell transplantation - benefit most from 8 R-CHOP cycles followed by rituximab maintenance. In the end of 204/beginning of 205 new phase 3 studies will be launched by the European Mantle Cell Lymphoma Network both for younger and older patients. The Dutch HOVON Lymphoma Group will participate in both trials. Because mantle cell lymphoma almost always relapses, this review will also address therapy of relapses and especially focus on new drugs such as bendamustine and ibrutinib. Inleiding De laatste decade zijn er bij de behandeling van patiënten met een mantelcellymfoom spectaculaire verbeteringen opgetreden. Ondanks de zeldzaamheid ervan (5-0% van alle non-hodgkinlymfomen) en het feit dat het een typische ouderenziekte is (mediane leeftijd jaar), is het gelukt veel patiënten in studies te behandelen, hetgeen resulteerde in belangrijke verbeteringen van de uitkomst.,2 De gegevens uit deze studies gaven veel nieuwe inzichten in het biologische gedrag van de ziekte hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universiteit van Groningen, 2 hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Postbus 30.00, 9700 RB Groningen, tel , adres: j.c.kluin@int.umcg.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: prof. dr. Kluin-Nelemans en dr. Doorduijn hebben voor de Erasmus Universiteit, afdeling Hematologie, voor de organisatie van de European Mantle cell Lymphoma Network meeting in Rotterdam op oktober 204, financiële ondersteuning ontvangen van Celgene, Janssen-Cilag, Gilead, Mundipharma, Pfizer en Roche Trefwoorden: ibrutinib, mantelcellymfoom, recidief, review, therapie Keywords: ibrutinib, mantle cell lymphoma, relapse, review, therapy 3

2 met tevens de mogelijkheid om een prognostische score (de MIPI-score) te ontwikkelen voorspellend voor de overleving. Deze score is recentelijk geüpdatet en blijft ook met de verbeterde resultaten werkzaam. 3,4 Dankzij deze studies is een solide Europees netwerk ontstaan van hematologen, pathologen, moleculair biologen en genetici dat ook binnen de European Society of Medical Oncology (ESMO) is erkend als richtlijnontwikkelaar voor de behandeling. 5 Met de komende start van een aantal nieuwe fase 3- studies binnen het European Mantle Cell Lymphoma Network, waaraan ook HOVON gaat meewerken, en de ontwikkeling van een aantal zeer veelbelovende nieuwe producten zoals ibrutinib, wordt het tijd voor een update. Het onderstaande overzicht geeft aandacht aan de recente ontwikkelingen rond de behandeling van jongere en oudere patiënten met een nieuwe diagnose mantelcellymfoom, en gaat in op de mogelijke recidiefbehandelingen en de plaats van ibrutinib. Hierbij worden de richtlijnen gevolgd die recentelijk door de HOVON-lymfoomgroep zijn ontwikkeld. Diagnostiek De grote meerderheid van de patiënten presenteert zich met een stadium IV, waarbij vrijwel steeds sprake is van beenmerg- en vaak ook bloedinfiltratie. 6 Extranodale lokalisaties zijn zeer frequent, waarbij vooral de lever en de tractus digestivus betrokken zijn, met in dit laatste geval karakteristieke polypeuze lesies in de darm. De huid, longen, mamma en weke delen zijn eveneens vaak aangedaan. CNS-betrokkenheid is er initieel daarentegen nauwelijks (<%). 7 Met de additionele immuunfenotypering, waaronder cycline-d-expressie, wordt de diagnose vrijwel steeds correct gesteld op een lymfeklierbiopt. Aangezien sommige patiënten zich presenteren met uitsluitend splenomegalie en een leukemisch bloedbeeld, moet de diagnose soms tegen alle principes in van pathologen alléén op bloed en beenmerg worden gesteld. Het leukemische bloedbeeld is zeer karakteristiek wat de immuunfenotypering betreft (sterke expressie van pan- B-celmerkers, waaronder CD20, met co-expressie van CD5, afwezige of slechts zwakke expressie van CD23 en sterke membraanexpressie van IgM en IgD), maar wordt nog steeds soms miskend en aangezien voor een chronische lymfatische leukemie (CLL). Het mantelcellymfoom heeft in alle gevallen een klassieke cytogenetische afwijking, de t(;4)(q3;q32) met een translocatie van BCL- naar de zware Ig-keten, resulterend in onder andere overexpressie van het cycline- D-gen. De translocatie kan met FISH, cytogenetica (66%), met Southern blotting (5%) en met PCR (40%) worden aangetoond. 8 Gebruikmakend van deze translocatie, al dan niet in combinatie met een IgH-multiplex PCR, kan zeer betrouwbaar op bloed en beenmerg minimale restziekte worden geanalyseerd. 9 De aanwezigheid van minimale restziekte na therapie blijkt bij patiënten die intensieve therapie hebben ondergaan, evenals bij ouderen, zeer voorspellend te zijn voor de overleving. 9,0 Gezien de complexiteit van deze technieken zal dit vooralsnog geen standaard controletest in Nederland zijn, maar de verwachting is dat in de toekomst monitoren op minimale restziekte gevolgd door pre-emptieve therapie met rituximab een serieuze mogelijkheid zal worden (zie verderop bij de resultaten van de Nordic Lymphoma Group onder Mantelcellymfoom: inductiebehandeling van patiënten <65 jaar ). De patholoog herkent een klassieke vorm van het mantelcellymfoom, maar ook in ongeveer 5-0% een meer blastaire of anaplastic centrocytic variant. 2 Daarnaast wordt recentelijk als tegenpool ook een indolente vorm van mantelcellymfoom onderkend. Deze entiteit is in eerste instantie beschreven, nadat een subset van 2 patiënten retrospectief is verzameld, van wie bekend was dat zij soms jarenlang zonder therapie in leven waren gebleven. Zij werden vergeleken met 5 gematchte controles. Veel van deze patiënten waren aanvankelijk verkeerd gediagnostiseerd als CLL. Bij deze 2 kwamen karakteristieke moleculair biologische en klinische kenmerken naar voren. Met IgHV-genonderzoek bleek deze groep vaker gehypermuteerd te zijn (70% versus 20% bij de controles). In een genexpressieonderzoek bleek het SOX-eiwit onderscheidend, omdat het minder vaak voorkwam bij de indolente vorm. Dit extrapolerend suggereert dat het mogelijk zal gaan om ongeveer 5-0% van de patiënten met een mantelcellymfoom, voor het merendeel een groep die zich presenteert met uitsluitend een leukemisch bloedbeeld, minimale beenmerginfiltratie, weinig of geen lymfadenopathie en bij immuunhistochemie dus nogal eens het ontbreken van SOX-expressie. -4 Aangezien dit ook jongere patiënten kunnen zijn en het indolente beloop pas in de loop der jaren bekend wordt, is het een groot dilemma in hoeverre deze groep up-front wel of niet kan worden herkend, laat staan een wait-and-see -beleid rechtvaardigt. Een nog zeldzamere groep is de groep patiënten bij wie bij toeval een geringe hoeveelheid mantelcellymfoom (mantelcellymfoom in situ) wordt ontdekt in een lymfeklier die om een andere reden (stadiëring bij een solide 4

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE maligniteit bijvoorbeeld) is verwijderd. Een afwachtend beleid lijkt vooralsnog gerechtvaardigd. 5 De laatste jaren is de prognose van patiënten met een mantelcellymfoom sterk verbeterd, waarbij de mediane overleving van mediaan slechts 3 jaar is toegenomen naar 5-7 jaar, met uitschieters naar boven van inmiddels zeer lange overlevers. De oorspronkelijk zeer slechte overleving werd enerzijds veroorzaakt door het uitblijven van complete remissies op inductietherapie en anderzijds door het optreden van vele recidieven. Gelukkig blijken een aantal nieuwe ontwikkelingen de sombere prognose van het mantelcellymfoom te keren, niet alleen voor jongere patiënten, maar ook voor de categorie. Mantelcellymfoom: inductiebehandeling van patiënten <65 jaar Belangrijke pijlers bij de behandeling van mantelcellymfoom hierbij zijn allereerst de inmiddels vanzelfsprekende toevoeging van rituximab (anti-cd20 monoklonale antistof) aan elke vorm van chemotherapie. 6 De meeste gegevens komen van CHOP-combinaties. De resultaten van R-CHOP- like -schema s alléén als inductie zijn echter suboptimaal. Complete remissiepercentages komen niet boven 40%, ook niet bij jongeren. 7 Nog belangrijker blijkt dan ook allereerst de toevoeging van hoge doses cytarabine bij de inductiebehandeling, zoals ook onderdeel is geweest van de HOVON 45- en 75-studie, en vervolgens het standaard incorporeren van autologe stamceltransplantatie aan het eind van de inductiechemotherapie, nauwgezet gecontroleerd door middel van minimale residuale ziekte PCR-metingen op bloed en beenmerg. 9,8-20 De cytarabine kan bij de inductie in verschillende vormen worden gegeven. 2 Het R-HyperCVAD + Mtx/AraC-schema van het MD Anderson Center leek spectaculair met 87% complete remissies, maar deze resultaten konden niet worden bevestigd in een multicentrumsetting (slechts 58% complete remissies). 7,22 Recentelijk is binnen het Europese mantelcellymfoomnetwerk een fase 3-studie uitgevoerd voor jongere patiënten, waarbij R-CHOPinductie is vergeleken met R-CHOP afgewisseld met R-DHAP (dexamethason, hoge dosis cytarabine en cisplatine) tot een totaal van 6 kuren; beide inducties werden gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Er werd een significant verschil gezien in het voordeel van de CHOP-DHAP-combinatie. Uitsluitend hoge doses cytarabine geven blijkt overigens inferieur te zijn; kennelijk blijft de R-CHOP-combinatie een belangrijk onderdeel van de inductie. 23 De mooiste resultaten tot nu toe zijn behaald door de Nordic-groep met 70% overleving op 6 jaar (fase 2-studie met 60 patiënten), waarbij 3 giften hooggedoseerd cytarabine onderdeel waren van het inductieschema. 24,25 De Nordicgroep heeft ook overtuigend laten zien dat het mogelijk is de ziekte nadien te monitoren met PCR-testen op bloed en/of beenmerg. Door na de autologe stamceltransplantatie op geleide van de PCR pre-emptieve therapie aan te bieden met rituximab bij een beginnend moleculair recidief, kon alsnog weer een conversie richting moleculaire remissie worden bereikt. 24 Overigens laten alle bovengenoemde fase 2- en fase 3-studies zien dat er geen plateau kan worden bereikt met bovengenoemde schema s. De uitstekende resultaten bij deze jongere groep (ook al is er nog geen genezing) heeft de plaats van autologe stamceltransplantatie met het risico op late toxiciteit inmiddels ter discussie gesteld. 26 De vraag is of in de toekomst combinaties met de nieuwe middelen een stamceltransplantatie zouden kunnen vervangen of zouden kunnen uitstellen. Ibrutinib is hierbij vanzelfsprekend de meest in het oog springende kandidaat. 27,28 Na zeer veel discussie binnen het Europese mantelcellymfoomnetwerk is dan ook de knoop doorgehakt. Er gaat een drie-armige studie starten die gebruik gaat maken van ibrutinib, waarbij één van de mogelijkheden inderdaad een groep zonder autologe stamceltransplantatie wordt. Deze studie, de TRIANGLE-studie, wordt een gerandomiseerde, open label, multicentrum fase 3-studie waarin 6 alternerende kuren van R-CHOP/ R-DHAP (groep A; de nieuwe gouden standaard van de vorige fase 3-studie) gevolgd door autologe stamceltransplantatie (BEAM of een radiotherapie-gebaseerde conditionering; keuze is vrij) wordt vergeleken met deze combinatie waaraan ibrutinib wordt toegevoegd (groep A + I), en een derde experimentele groep eveneens met ibrutinib bij de inductie zonder autologe stamceltransplantatie. In de groepen met ibrutinib wordt ibrutinib post-inductie gecontinueerd als onderhoudsbehandeling gedurende 2 jaar, in de verwachting dat dit even goed zal zijn als autologe stamceltransplantatie. Het zal een zeer grote investigator-initiated studie worden (870 patiënten) met een te verwachten inclusie van 5 jaar waaraan zeer veel landen, waaronder nu ook Nederland (HOVON), mee gaan doen (zie Figuur, pagina 6). Mantelcellymfoom: behandeling van patiënten >65 jaar Het Europese mantelcellymfoomnetwerk heeft onlangs 5

4 Triangle: mantelcellymfoom <65 jaar HOVON 9: mantelcellymfoom >60 jaar en geen auto-sct R R2 * Figuur. Opzet van de twee nieuwe fase 3-studies voor nieuwe patiënten met een mantelcellymfoom (boven <65 jaar; onder ouder en niet geschikt voor autologe stamceltransplantatie) onder verantwoordelijkheid van het Europese Netwerk voor Mantelcellymfoom. HOVON gaat in beide studies participeren. een intergroup trial uitgevoerd, waarin HOVON in de vorm van de HOVON 55 heeft geparticipeerd. 29 In deze studie werd een inductieschema van 8 R-CHOP-kuren (gouden standaard) vergeleken met 6 R-FC (rituximab, fludarabine en cyclofosfamide)-kuren in de hoop dat R-FC effectiever zou zijn. Beide inducties werden voor 6

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE de patiënten in complete of partiële remissie gevolgd door een onderhoudsbehandeling bestaande uit interferon-alfa dagelijks (gouden standaard) of rituximab, gift per 2 maanden. De onderhoudsbehandeling werd protocollair gecontinueerd tot progressie of recidief. In de studie zijn 560 (!) patiënten geïncludeerd. R-CHOP gaf betere resultaten qua overleving, met name doordat R-FC meer early failures liet zien. Ook zijn er in de groep behandeld met R-FC meer patiënten overleden in remissie, door toxiciteit van de behandeling. Onderhoudsbehandeling met rituximab liet, zoals te verwachten is, een belangrijke winst zien. Uiteindelijk bleek zelfs dat van de patiënten die de combinatie R-CHOP gevolgd door rituximab hadden ontvangen, na 4 jaar 87% nog in leven was; een verrassend goed resultaat. 29 Dit betekent dat buiten studie, of als controlegroep voor een volgende studie, dit schema de nieuwe gouden standaard zou moeten zijn: 8 R-CHOP-kuren gevolgd door rituximab dosis per 2 maanden tot aan progressie. We zullen nooit meer kunnen en gaan uitzoeken of 6 in plaats van 8 R-CHOP-kuren ook voldoende zouden zijn. Het belangrijkste argument om toch voor 8 kuren te kiezen is, dat het percentage complete remissies na 8 kuren hoger was (CR + CR unconfirmed 46%) dan bij de jongere groep die 6 kuren kreeg (CR + CR unconfirmed 39%) gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Toch is ook met deze behandeling geen plateau zichtbaar en blijft er veel te verbeteren voor deze vaak kwetsbare groep ouderen. Daarom wordt in nieuwe studies ingezet op zowel verbetering van de inductieresultaten, als ook op een nog betere onderhoudstherapie. Hoewel hoge doses cytarabine en autologe stamceltransplantatie geen behandelmogelijkheden leken te zijn voor oudere patiënten, gaat er nu toch een protocol van start om voor fitte ouderen een schema met aangepaste doses cytarabine mogelijk te maken (R-HAD-schema: rituximab, cytarabine en dexamethason), overigens wel zonder autologe stamceltransplantatie. HOVON gaat hierin participeren (HOVON 9-studie; zie Figuur ), waarbij een afwisselend schema R-CHOP/R-HAD wordt vergeleken met R-CHOP alleen. De onderhoudsgroep (rituximab alleen) wordt potentieel verbeterd door toevoeging van lenalidomide in de experimentele groep. Overigens is in de onlangs gesloten SHINE-studie (waarin ook ibrutinib is geïntroduceerd) niet R-CHOP maar rituximab-bendamustine (plus/min ibrutinib) bij de inductie als controlegroep toegepast, opnieuw daarmee benadrukkend dat het mooi zou zijn als er voor met name frail elderly patiënten met een mantelcellymfoom een goed alternatief voor R-CHOP beschikbaar komt. Behandeling van primair refractaire ziekte en recidief Ondanks de verbeteringen in de eerstelijnsbehandeling zullen uiteindelijk vrijwel alle patiënten vroeg of laat progressie dan wel recidief van de ziekte ontwikkelen. Wanneer dit in het kader van monitoring op minimale restziekte een moleculair recidief betreft, is monotherapie met rituximab meestal in staat tot conversie van een moleculair recidief tot moleculaire remissie. Wanneer patiënten alleen CHOP- like -therapie hebben gehad, dient waar mogelijk jongere patiënten alsnog een salvageschema met hoge dosis cytarabine, al dan niet in combinatie met dexamethason en autologe stamceltransplantatie, te worden aangeboden. Is nog geen R- CHOP gegeven, dan is dit vanzelfsprekend een goede mogelijkheid als onderdeel van een salvageschema. Allogene stamceltransplantatie na reduced intensity conditionering is een serieus te overwegen behandeling voor alle jongere patiënten die na autologe stamceltransplantatie recidiveren en na re-inductie een (partiële) remissie bereiken. 30,3 Een zeer recente analyse laat zien dat chemosensitieve recidiefpatiënten die vroeg worden getransplanteerd, dat wil zeggen na niet meer dan twee eerdere therapielijnen te hebben ontvangen, een uitstekende prognose hebben met een vijfjaarsoverleving van 62%, waarbij de overlevingscurve op dat niveau ook een plateau laat zien. 32 Voor palliatie zijn meerdere schema s in gebruik. De keuze hangt vanzelfsprekend af van de eerstelijnsbehandeling. Indien nog geen R-CHOP is gegeven is dit een goede mogelijkheid. Aangezien in een vergelijkende studie tussen R-CHOP en rituximab-bendamustine deze laatste combinatie minder toxiciteit liet zien en even effectief was, zullen velen voor deze laatste combinatie kiezen, gezien de zeer goede tolerantie en effectiviteit in de recidiefsetting (in een subsetanalyse 75% algehele respons en 50% complete remissie). 33 Ook de toxiciteit van rituximab-bendamustine (mits in een dosering van maximaal 90 mg/m 2 ) laat een gunstig profiel zien met voornamelijk granulocytopenie en opvallend weinig trombocytopenieën. 34,35 De combinatie rituximab, fludarabine en cyclofosfamide (R-FC) is een andere goede mogelijkheid, waarbij rekening moet worden gehouden met soms langdurige ernstige hematotoxiciteit en bijkomende infectieproblematiek. Het voordeel daarentegen van deze combinatie is dat de FC-component oraal kan worden gegeven en door patiënten over het algemeen goed wordt verdragen. De combinatie rituximab-cytarabine-dexamethason (R- HAD, zie eerder) voor de oudere fitte patiënten die nog 7

6 geen cytarabine hebben gehad, rituximab-bortezomib, of combinaties met lenalidomide of temsirolimus zijn alle ook tijdelijk effectief gebleken. 30 Responsen variëren van 6 tot 80%, afhankelijk van de voorgeschiedenis, het type recidief en type patiënt. 36 Voor lokale palliatie is 2 x 2 Gy radiotherapie zinvol. De positionering van ibrutinib De orale Bruton tyrosinekinaseremmer ibrutinib is gezien de zeer fraaie resultaten in een fase 2-studie bij recidief mantelcellymfoom veelbelovend. 27 Bij patiënten met -5 voorbehandelingen (mediaan 3) werd een responspercentage van 68% bereikt en een mediane duur tot progressie van 7 maanden. Er is wel een aantal vraagtekens en aandachtspunten omtrent de behandeling met ibrutinib. De behandeling moet worden gecontinueerd tot progressie. Bij staken tijdens respons treedt direct een snelle progressie op. Het is op dit moment niet duidelijk wat de beste behandeling is na de ontwikkeling van resistentie. Ten slotte is de verwachting dat het middel erg duur zal zijn. Deze gegevens hebben ertoe geleid dat de HOVON-lymfoomgroep een uitspraak heeft gedaan over de positionering van ibrutinib bij mantelcellymfoom. Overwegingen voor het gebruik van ibrutinib (hierbij de richtlijnen volgend van de HOVON-lymfoomgroep) zijn de volgende:. Recidief mantelcellymfoom heeft een slechte prognose. 2. Ibrutinib is ook geen curatieve therapie. Behandeling met ibrutinib moet worden gecontinueerd tot progressie (dit in tegenstelling tot klassieke chemotherapie). Bij staken van de behandeling treedt zeer snelle progressie op. 3. Er zijn nog weinig gegevens over veiligheid op de lange termijn (per maart 203 informatie over 505 patiënten met ibrutinib-monotherapie). 4. Het responspercentage op ibrutinib bij relapsed/ refractory mantelcellymfoom was 68%, progressievrije overleving (PFS) 7 maanden. 27 De mediane follow-up was 5 maanden. 5. Ongeveer eenzelfde responspercentage, 75%, met een PFS van 8 maanden wordt behaald met R-bendamustine. 37 Ook met (R)-FC wordt eenzelfde responspercentage van 75% behaald, met time to treatment failure van maanden. 38 Naar de mening van de HOVON-lymfoomgroep is het dan ook vooralsnog ongewenst om alle relapsed/refractory mantelcellymfoompatiënten vanaf nu met ibrutinib te behandelen, maar het gebruik vooralsnog te beperken tot de derdelijns- of meerderelijnstherapie. Daarnaast worden de volgende indicaties geadviseerd: Recidief of progressie tijdens of kort (binnen 6 maanden) na optimale therapie (autologe transplantatie of immuunchemotherapie). Deze patiënten zijn rituximab- en/of chemotherapie-refractair. Reïnductie na autologe transplantatie, ter voorbereiding voor allogene transplantatie, indien snel na autologe transplantatie recidief of progressie is opgetreden (chemo-refractair). Reïnductie bij recidief na allogene transplantatie, ter voorbereiding naar donorlymfocyteninfusie (DLI). Behandeling met ibrutinib dient in een academisch centrum plaats te vinden zo lang het nog niet is geregistreerd (fase van named patient -programma). Daardoor is het ook mogelijk voor die centra om meer ervaring op te doen met een middel dat ook initieel ernstige bijwerkingen kan geven. Na registratie dient de indicatie te worden gesteld in een academisch ziekenhuis. Het is vervolgens niet noodzakelijk dat de behandeling daarna beperkt blijft tot academische ziekenhuizen. Conclusie De laatste 0 jaar is de prognose van het mantelcellymfoom sterk verbeterd van een mediane overleving van 3 jaar naar inmiddels meer dan 7 jaar bij jongere patiënten. Dit is grotendeels bereikt dankzij de bereidheid van velen om patiënten met een mantelcellymfoom in studieverband te behandelen. Zolang de overlevingscurves nog geen plateau laten zien, moet er nog veel verbeteren om het uiteindelijke doel genezing te bereiken. Referenties. Lenz G, Dreyling M, Hiddemann W. Mantle cell lymphoma: established therapeutic options and future directions. Ann Hematol 2004;83(2): Swerdlow SH, Campo E, Seto M, et al. Mantle cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al., editors. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); 2008: Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;: Hoster E, Klapper W, Hermine O, et al. Confirmation of the Mantle-Cell Lymphoma International Prognostic Index in Randomized Trials of the European Mantle-Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol 204;32(3): Dreyling M, Thieblemont C, Gallamini A, et al. ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 203;24: Velders GA, Kluin-Nelemans JC, Hermans J, et al. Mantle cell lymphoma: a population-based clinical study. J Clin Oncol 996;4: Cheah CY, George A, Gine E, et al. Central nervous system involvement in 8

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Aanwijzingen voor de praktijk. De prognose van alle patiënten met een mantelcellymfoom, jong en oud, is gedurende de laatste 0 jaar sterk verbeterd dankzij het feit dat velen in klinische studies zijn behandeld. 2. Met de huidige inzichten dienen jongere patiënten te worden behandeld met een combinatie van R-CHOP en hoge dosis cytarabine, gevolgd door autologe stamceltransplantatie. 3. Met de huidige inzichten dienen oudere patiënten (diegenen die geen kandidaat zijn voor autologe stamceltranspantatie) te worden behandeld met R-CHOP-kuren gevolgd door rituximab-onderhoudstherapie. 4. Ibrutinib wordt onderdeel van een nieuwe fase 3-studie voor jongere patiënten. De plaats van dit zeer dure middel voor patiënten met een recidief is nog niet uitgekristalliseerd, maar zal in Nederland vooralsnog beperkt blijven tot de derde- of verderelijnsbehandeling. mantle cell lymphoma: clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network. Ann Oncol 203;24(8): De Boer CJ, Van Krieken JH, Schuuring E, et al. BCL-/cyclin D in malignant lymphoma. Ann Oncol 997;8 (suppl 2):S Pott C, Hoster E, Delfau-Larue MH, et al. Molecular remission is an independent predictor of clinical outcome in patients with mantle cell lymphoma after combined immunochemotherapy: a European MCL intergroup study. Blood 2009;5: Metzner B, Muller TH, Gebauer W, et al. Long-term clinical and molecular remissions in patients with mantle cell lymphoma following high-dose therapy and autologous stem cell transplantation. Ann Hematol 203;93(4): Fernandez V, Salamero O, Espinet B, et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res 200;70(4): Navarro A, Clot G, Royo C, et al. Molecular subsets of mantle cell lymphoma defined by the IGHV mutational status and SOX expression have distinct biological and clinical features. Cancer Res 202;72(20): Nygren L, Baumgartner WS, Klimkowska M, et al. Prognostic role of SOX in a population-based cohort of mantle cell lymphoma. Blood 202;9(8): Ondrejka SL, Lai R, Smith SD, et al. Indolent mantle cell leukemia: a clinicopathological variant characterized by isolated lymphocytosis, interstitial bone marrow involvement, kappa light chain restriction, and good prognosis. Haematol 20;96(8): Carvajal-Cuenca A, Sua LF, Silva NM, et al. In situ mantle cell lymphoma: clinical implications of an incidental finding with indolent clinical behavior. Haematol 202;97(2): Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23(9): Geisler CH. Front-line treatment of mantle cell lymphoma. Haematol 200;95(8): Van t Veer MB, De Jong D, MacKenzie M, et al. High-dose Ara-C and beam with autograft rescue in R-CHOP responsive mantle cell lymphoma patients. Br J Haematol 2009;44(4): Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle cell lymphoma - results of a prospective randomized trial of the European MCL network. Blood 2005;05: Pott C, Schrader C, Gesk S, et al. Quantitative assessment of molecular remission following high-dose therapy with autologous stem cell transplantation predicts long term remission in mantle cell lymphoma. Blood 2006;07(6): Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood 2009;4(8): Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-cvad alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23: Laurell A, Kolstad A, Jerkeman M, et al. High dose cytarabine with rituximab is not enough in first- line treatment of mantle cell lymphoma with high proliferation - early closure of the Nordic Lymphoma Group MCL5 Trial. Leuk Lymphoma 204;55(5): Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;2(7): Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol 202;58(3): Williams ME. Transplantation for mantle cell lymphoma: is it the right thing to do? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 203;203: Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed 9

8 or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 203;369(6): Zhang L, Newberry KJ, Wang M. Ibrutinib: a strong candidate for the future of mantle cell lymphoma treatment. Expert Rev Clin Immunol 203;9(6): Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 202;367(6): Dreyling M, Hiddemann W. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; Robinson S, Dreger P, Caballero D, et al. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemia Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapysensitive mantle-cell lymphoma: analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol 204;32(4): Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 noninferiority trial. Lancet 203;38: Gafter-Gvili A, Gurion R, Raanani P, et al. Bendamustine is not associated with an increase in infections - systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Blood 203;22(2): Horn J, Kleber M, Hieke S, et al. Treatment option of bendamustine in combination with rituximab in elderly and frail patients with aggressive B-non-Hodgkin lymphoma: rational, efficacy, and tolerance. Ann Hematol 202;9(0): Doorduijn JK, Kluin-Nelemans HC. Management of mantle cell lymphoma in the elderly patient. Clin Interv Aging 203;8: Rummel MJ, Al Batran SE, Kim SZ, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23(5): Thomas DW, Owen RG, Johnson SA, et al. Superior quality and duration of responses among patients with mantle-cell lymphoma treated with fludarabine and cyclophosphamide with or without rituximab compared with prior responses to CHOP. Leuk Lymphoma 2005;46(4): Ontvangen september 204, geaccepteerd 27 november 204. MEDEDELINGEN HOVON-NVVH Conceptrichtlijnen HOVON voortaan voorgelegd aan NVvH-leden In afstemming met de besturen van HOVON en NVvH worden NVvH-leden sinds november 204 in de gelegenheid gesteld om gedurende een maand commentaar te leveren op nieuw te verschijnen conceptrichtlijnen opgesteld door de betreffende HOVON-werkgroepen. De conceptrichtlijnen worden per onder de NVvH-leden verspreid. Reacties zullen door de NVvH worden gebundeld en aan de HOVON-werkgroep worden aangeboden. Deze werkgroep adviseert de besturen van HOVON en NVvH over de eventuele aanpassingen die naar aanleiding van de commentaarfase werden doorgevoerd, waarna beide besturen tot autorisatie van de richtlijn kunnen overgaan. Het doel is te komen tot uniformering van richtlijnen en maximalisering van het draagvlak voor en de implementatie van de nieuwe richtlijnen. De NVvH-procedure voor de autorisatie van richtlijnen door NVvH-werkgroepen en multidisciplinaire richtlijnen blijft onveranderd ( Prof. dr. Nicole M.A. Blijlevens, namens bestuur Stichting HOVON en bestuur NVvH 0