Autologe stamceltransplantatie bij hematologische aandoeningen,

Transcriptie

1 ONDERZOEK Onderzoek Autologe stamceltransplantatie bij hematologische aandoeningen, Mariëlle M.J. Beckers, Leo F. Verdonck, Jan J. Cornelissen, A.V.M.B. (Ton) Schattenberg, Jeroen J.W.M. Janssen, Ron Willemze, Gustaaf W. van Imhoff, J. (Hans) van der Lelie, Pierre Wijermans, Ron Schaafsma, Joke Baars, M. (Rien) van Marwijk Kooij, Douwe H. Biesma, Anja van Biezen, Ronald Brand en Harry C. Schouten* Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Het beschrijven van de activiteiten op het gebied van de autologe stamceltransplantatie voor hematologische aandoeningen in Nederland in de periode vóór en na 1993 (op dat moment werd bloed als bron van stamcellen geïntroduceerd). Descriptief, retrospectief cohortonderzoek. Data werden verkregen van de Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie TYPHON. Gegevens van alle transplantatiepatiënten werden door de individuele centra aan TYPHON gerapporteerd. In dit overzicht beschrijven wij de veranderingen in transplantatiegerelateerde mortaliteit, recidiefpercentages en overleving in de periodes 1 januari december 1992 en 1 januari december Het aantal autologe stamceltransplantatie was in de periode bijna vervijfvoudigd. Sedert 1993 waren de belangrijkste indicaties voor autologe stamceltransplantatie het multipel myeloom en non-hodgkinlymfomen, naast acute myeloïde leukemie, dat in de periode vóór 1993 de belangrijkste indicatie was. In de periode vóór 1993 traden de meeste recidieven op bij patiënten met acute lymfatische leukemie en multipel myeloom, wat resulteerde in lagere overlevingspercentages. Na 1993 waren er procentueel geen grote verschillen in recidiefpercentages en overleving voor de diverse ziektebeelden. De overleving van patiënten met acute lymfatische leukemie verbeterde in de laatste onderzoeksperiode, met name voor jongere patiënten (< 45 jaar). Sinds 1993 is het aantal autologe stamceltransplantaties flink toegenomen, vooral bij patiënten met multipel myeloom en non-hodgkinlymfomen. * Namens de Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie TYPHON, waarvan de deelnemende centra aan het eind van dit artikel worden genoemd. Vaak is er bij de behandeling van maligniteiten met chemotherapie sprake van een dosisresponsrelatie, wat wil zeggen dat een hogere dosering chemotherapie leidt tot een groter antitumoreffect. Om de langdurige en soms irreversibele remming van het beenmerg door het gebruik van zeer hoge doses chemotherapie te voorkómen is een stamceltransplantatie in deze situaties zinvol. Voor vele hematologische maligniteiten biedt chemotherapie in hoge dosering gevolgd door een autologe stamceltransplantatie de enige kans op genezing of op een langdurige periode zonder ziekte. Meerdere studies hebben aangetoond dat bij patiënten met non-hodgkinlymfoom (NHL) deze vorm van behandeling resulteerde in een hogere kans op complete remissie, een hogere ziektevrije overleving en betere totale overleving. 1-3 In vergelijking met standaard-chemotherapie leidde aanvullende autologe stamceltransplantatie bij patiënten met multipel myeloom tot een langere ziektevrije overleving (15-20 maanden versus maanden). 4 Enkele studies toonden eveneens een significante verbetering van de overleving. 5-6 Een verbeterde ziektevrije overleving na autologe stamceltransplantatie ten opzichte van standaardchemotherapie werd aangetoond in sommige risicogroepen met acute myeloïde leukemie 1852 NED TIJDSCHR GENEESKD oktober;154(40)

2 Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Hematologie, Groningen. Drs. M.M.J. Beckers en dr. G.W. van Imhoff, internist-hematologen. Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Hematologie, Maastricht. Prof.dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog. Isala Klinieken, afd. Interne Geneeskunde, Zwolle. Dr. L.F. Verdonck en dr. M. van Marwijk Kooij, internisten-hematologen. Erasmus MC-Daniel den Hoed Kliniek, afd. Hematologie, Rotterdam. Prof.dr. J.J. Cornelissen, internist-hematoloog. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Hematologie, Nijmegen. Dr. A.V.M.B. Schattenberg, internist-hematoloog. Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Afd. Hematologie: prof. Dr. R. Willemze, internist-hematoloog. Afd. Medische Statistiek: dr. R. Brand, statisticus. VU Medisch Centrum, afd. Hematologie, Amsterdam. Dr. J.J.W.M. Janssen, internist-hematoloog. Academisch Medisch Centrum, afd. Hematologie, Amsterdam. Dr. J. van der Lelie, internist-hematoloog. HagaZiekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Den Haag. Dr. P. Wijermans, internist-hematoloog. Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. Dr. J. Baars, internist-hematoloog. St. Antonius Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Nieuwegein. Dr. D.H. Biesma, internist-hematoloog. Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie TYPHON, Leiden (thans: Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie van het datacentrum van de stichting Hemato-Oncologie voor volwassenen Nederland (HOVON)). Afd. Medische statistiek en Bio-informatica: mevr. A. van Biezen. Contactpersoon: drs. M.M.J. Beckers (AML). 7-8 Uit recente publicaties over autologe stamceltransplantatie bij patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) blijkt dat dit niet tot een verbetering van de ziektevrije overleving of de totale overleving leidde. 9 Voor patiënten met een hoogrisico-all, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van translocatie 9;22 is de eerste keuze van behandeling heden ten dage een allogene stamceltransplantatie. In dit artikel geven wij een overzicht van de activiteiten op het gebied van autologe stamceltransplantaties in Nederland. In detail wordt beschreven welke veranderingen zijn opgetreden in het aantal transplantaties naargelang leeftijd en hematologische maligniteit, namelijk AML, ALL, NHL en multipel myeloom (MM). Daarnaast geven we een overzicht van de veranderingen in transplantatiegerelateerde mortaliteit, recidiefpercentages en overleving in de afgelopen 2 decennia. Patiënten en methode Alle Nederlandse centra zijn door de overheid verplicht om gegevens van uitgevoerde autologe of allogene stamceltransplantatie, met instemming van de patiënt, te rapporteren aan de Nederlandse Transplantatie Registratie TYPHON, thans de Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie van het HOVON Datacentrum. De gegevens gebruikt voor deze studie zijn afkomstig van deze databank. Geïncludeerd werden gegevens van patiënten van 16 jaar en ouder die in de periode een autologe stamceltransplantatie voor een hematologische indicatie ondergingen. De follow-upperiode eindigde bij het overlijden van de patiënt of op de dag van het laatst geregistreerde follow-upbezoek. De resultaten van autologe stamceltransplantatie verricht in de periode 1 januari december 1992 werden vergeleken met de resultaten van de periode 1 januari december De keuze van indeling in deze perioden werd gebaseerd op de introductie van bloed als bron van stamcellen vanaf het begin van de jaren 90 van de vorige eeuw. Daarnaast splitsten we de resultaten van autologe stamceltransplantatie in de periode na 1993 op naargelang de leeftijd van de patiënten: jonger dan 45 jaar en 45 jaar en ouder. In de periode na 1993 was 45 jaar namelijk de mediane leeftijd van transplantatie. De 3 eindpunten van deze studie waren transplantatiegerelateerde mortaliteit, recidiefpercentages en overleving. De transplantatiegerelateerde mortaliteit werd gedefinieerd als het overlijden na de transplantatie ten gevolge van alle andere oorzaken dan een recidief. De overleving geeft aan welk deel van de patiënten op een bepaald moment na de transplantatie nog in leven waren. ONDERZOEK NED TIJDSCHR GENEESKD oktober;154(40) 1853

3 ONDERZOEK Resultaten Gedurende de periode 1 januari december 2002 werden er in totaal 2667 autologe stamceltransplantaties bij volwassenen voor een hematologische indicatie gerapporteerd door 13 stamceltransplantatiecentra in Nederland (tabel 1). Het aantal transplantaties was vooral vanaf 1993 toegenomen in vergelijking met de periode ervoor. Zoals blijkt uit tabel 1 veranderden de indicaties voor transplantatie. Aanvankelijk waren AML, hodgkinlymfomen en NHL de voornaamste indicaties voor transplantatie. Na 1993 waren MM en NHL, naast AML, getalsmatig de belangrijkste indicaties. Sinds de beschikbaarheid van hematopoëtische groeifactoren in 1993 was bloed de voornaamste bron van stamcellen. De patiënten werden gemiddeld 3,2 jaar (uitersten: 0-22,2) vervolgd. Transplantatiegerelateerde mortaliteit In tabel 2 zijn de resultaten van autologe stamceltransplantatie voor AML, ALL, NHL en MM weergegeven. De transplantatiegerelateerde mortaliteit was in de periode vóór 1993 voor alle ziektebeelden hoger dan de periode na De mortaliteit bedroeg voor AML, NHL en MM minder dan 10% ongeacht de leeftijd; voor ALL bedroeg deze voor patiënten jonger dan 45 jaar 12,3% en voor diegenen van 45 jaar en ouder 14,3% (tabel 3). TABEL 1 Karakteristieken van autologe stamceltransplantaties voor hematologische maligniteiten bij patiënten van 16 jaar en ouder in de periodes en patiëntenkenmerken aantal patiënten; n leeftijd in jaren; mediaan (uitersten) 35,5 (16-64,7) 47 (16-69,8) geslacht, vrouw / man 175 / / 1375 indicaties voor transplantaties; acute leukemie acute myeloïde leukemie 130 (31,5) 296 (13,3) acute lymfatische leukemie 50 (12,1) 143 (6,4) ongedifferentieerd 5 (1,2) 3 (0,1) chronische leukemie 1 (0,2) 12 (0,5) maligne lymfomen hodgkinlymfoom 76 (18,4) 217 (9,8) non-hodgkinlymfoom 137 (33,2) 859 (38,7) andere 2 (0,5) 8 (0,4) multipel myeloom 11 (2,7) 656 (29,5) myelodysplastisch syndroom 1 (0,2) 27 (1,2) bron van stamcellen; n beenmerg bloed onbekend 7 77 TABEL 2 Resultaten van autologe stamceltransplantatie bij patiënten van 16 jaar en ouder met hematologische maligniteiten: transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM), recidiefpercentages en overleving indicatie voor transplantatie Recidieven en overleving Behalve bij ALL, waar het recidiefpercentage over de jaren daalde van 70 naar 42%, bleef bij alle ziekten de kans op een recidief over de jaren vergelijkbaar (zie tabel 2). Gezien de kleine aantallen kon er niet veel over het recidiefpercentage bij MM geconcludeerd worden. Overlevingspercentages kleiner dan 20% werden geobserveerd voor ALL en MM in de periode vóór 1993, met een verbetering daarna. De overleving bij overige ziektebeelden bedroeg 33,8% voor AML en 34,3% voor NHL, waarbij er in de tijd na 1993 geen grote ontwikkelingen in overleving van AML, ALL en NHL zichtbaar waren. Een goede vergelijking voor de overleving bij MM voor en na 1993 viel gezien de geringe aantallen niet te maken. Invloed van de leeftijd Ongeveer 60% van de ALL-patiënten die 45 jaar of ouder waren, kreeg een recidief, wat leidde tot een slechte 3-jaarsoverleving van 23,8% (zie tabel 3). Dit was lager dan bij patiënten jonger dan 45 jaar (respectievelijk 39% recidiefkans en 48% 3-jaarsoverleving). Het recidiefpercentage en de 3-jaarsoverleving van de overige ziektebeelden varieerde rond de 45%. Beschouwing patiënten; n TRM; recidief; overleving; acute myeloïde leukemie (17,7) 63 (48,5) 44 (33,8) (8,4) 136 (45,9) 135 (45,6) acute lymfatische leukemie (14) 35 (70) 8 (16) (12,6) 61 (42,7) 64 (44,7) non-hodgkinlymfoom (17,5) 66 (48,2) 47 (34,3) (6,6) 442 (51,5) 360 (41,9) multipel myeloom (18,2) 7 (63,6) 2 (18,2) (7,6) 306 (46,6) 300 (45,7) In deze studie werd er een duidelijke toename gevonden van het aantal autologe stamceltransplantaties, met name in het laatste decennium Dit is te verklaren als een gevolg van uitbreiding van indicaties en van het gebruik van de groeifactor granulocytkoloniestimulerende factor (GCSF). Deze groeifactor wordt gebruikt om 1854 NED TIJDSCHR GENEESKD oktober;154(40)

4 Foto: Ad Nuis / Hollandse Hoogte ONDERZOEK stamcellen te mobiliseren van de beenmergholte naar het bloed. Door middel van stamcelaferese kunnen deze stamcellen dan verzameld worden. Het snellere beenmergherstel en de daarmee samenhangende afname van complicaties bij het gebruik van bloedstamcellen heeft een verhoging van de leeftijd waarop een patiënt nog in aanmerking kan komen voor transplantatie mogelijk gemaakt. Voorts leidt het gebruik van deze stamcellen uit het bloed tot een sneller herstel van de hematopoëse en daardoor tot minder complicaties en sneller ontslag uit het ziekenhuis. Het behandelen van meer patiënten met comorbiditeit behoort eveneens tot de mogelijke gevolgen, maar door het ontbreken van dit soort gegevens in de database konden we dat niet bestuderen. Het aantal uitgevoerde autologe stamceltransplantaties voor MM is het laatste decennium sterk gestegen als gevolg van participatie in een prospectief gerandomiseerd onderzoek van de Nederlandse HOVON-groep. 10 Hieruit bleek dat autologe stamceltransplantatie leidde tot een betere prognose. Op basis van deze studie en andere, is autologe stamceltransplantatie de standaardbehandeling voor patiënten met MM jonger dan 65 jaar, wat geleid heeft tot een verdere stijging van de aantallen. 11 In onze studie werd er zowel absoluut als procentueel een hogere overleving geobserveerd in de periode na 1993, hoewel deze vergelijking vele beperkingen kent, gezien de lage aantallen van vóór Procentueel was de overleving van patiënten met NHL en AML niet veel verbeterd over de jaren. Maar omdat er TABEL 3 Resultaten van autologe stamceltransplantatie in periode bij patiënten met hematologische maligniteiten van jaar en van 45 jaar en ouder: transplantatiegerelateerd mortaliteit (TRM), recidiefpercentages en overleving indicatie voor transplantatie patiënten; n TRM; recidief; overleving; acute myeloïde leukemie jaar (7,4) 69 (46,6) 68 (45,9) 45 jaar (9,5) 67 (45,3) 67 (45,3) acute lymfatische leukemie jaar (12,3) 48 (39,3) 59 (48,4) 45 jaar 21 3 (14,3) 13 (61,9) 5 (23,8) non-hodgkinlymfoom jaar (5,2) 147 (45,2) 161 (49,5) 45 jaar (7,5) 295 (55,2) 199 (37,3) multipel myeloom jaar 72 5 (6,9) 35 (48,6) 32 (44,4) 45 jaar (7,7) 271 (46,4) 268 (45,9) NED TIJDSCHR GENEESKD oktober;154(40) 1855

5 ONDERZOEK Leerpunten Het aantal autologe stamceltransplantaties is de laatste decennia sterk toegenomen. Stamcellen kunnen worden gewonnen uit bloed of beenmerg. Autologe stamceltransplantatie is de standaardbehandeling voor patiënten jonger dan 65 jaar met multipel myeloom. De indicaties van autologe stamceltransplantatie zullen in de toekomst wellicht gaan veranderen als gevolg van de ontwikkelingen van allogene stamceltransplantatie en het toepassen van immunotherapie. na 1993 meer transplantaties verricht werden, nam het absolute aantal patiënten dat overleefde en dus baat had bij de behandeling wel toe. Deze observaties zijn in overeenstemming met de literatuur. 1-3,7,8 De waarde van autologe transplantatie bij het NHL staat niet ter discussie, maar 2 meta-analyses tonen aan dat autologe stamceltransplantatie voor patiënten met AML niet leidt tot een langere overleving en dat er slechts een kleine verbetering is van de ziektevrije overleving. 12,13 Dit heeft vooralsnog geen invloed gehad op het aantal behandelde patiënten met AML. Tegenwoordig hebben cytogenetische afwijkingen bij AML en ALL een grote prognostische betekenis en deze bepalen aldus de keuze van behandeling: intensieve chemotherapie, autologe stamceltransplantatie of allogene stamceltransplantatie. Patiënten met een prognostisch gunstig risicoprofiel, zoals aanwezigheid van translocatie 8;21 en inversie 16, ondergaan geen stamceltransplantatie. Verschillende studies hebben aangetoond dat autologe stamceltransplantatie geen betere resultaten geeft dan chemotherapie alleen. 14,15 De aanwezigheid van een ongunstig risicoprofiel (zoals complexe cytogenetische afwijkingen) is een indicatie voor allogene stamceltransplantatie zoals ook blijkt uit de recente studie door Cornelissen et al. 16 Uit analyses van de LALA-85, -87 en -94-studies blijkt dat, in vergelijking tot een onderhoudsbehandeling chemotherapie, het verrichten van autologe stamceltransplantaties bij patiënten met ALL weliswaar gerelateerd is met het optreden van minder recidieven, maar dat zich dit niet vertaalt in een verbeterende ziektevrije overleving of totale overleving. 9 Bij patiënten met een hoogrisico-all, bijvoorbeeld als gevolg van een ongunstig cytogenetisch profiel, zoals translocatie 1;19 en translocatie 9;22, is een allogene stamceltransplantatie geïndiceerd. 17 Er zijn verschillende verklaringen mogelijk voor de veranderingen in transplantatiegerelateerde mortaliteit. De centra waar autologe stamceltransplantaties verricht worden, hebben een betere expertise opgebouwd. Daarnaast heeft het gebruik van stamcellen afkomstig uit het bloed geleid tot een vlugger herstel van het bloed met minder kans op ernstige complicaties. Ook heeft de ondersteunende zorg ( supportive care ) zich verder ontwikkeld en is deze effectiever geworden. Een betere selectie van patiënten (bijvoorbeeld op basis van hun comorbiditeit) kan niet worden uitgesloten, hoewel de verminderde morbiditeit de behandeling misschien ook wel toegankelijker gemaakt voor mensen met comorbiditeit. Veranderingen in recidiefpercentages waren voor alle ziekten, met uitzondering van ALL, beperkt. Grote veranderingen waren ook niet te verwachten, omdat de hoge dosering chemotherapie voorafgaande aan de transplantatie niet essentieel veranderd is. Waardoor we wél een verbetering zagen bij ALL, laat zich niet goed verklaren, anders dan doordat de mediane leeftijd lager was of doordat er minder data beschikbaar waren. Conclusie Inmiddels is autologe stamceltransplantatie een belangrijke vorm van behandeling geworden voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), multipel myeloom (MM) en non-hodgkinlymfoom (NHL). Voor patiënten jonger dan 65 jaar met MM is autologe stamceltransplantatie onderdeel van de standaardbehandeling. Mede door het ontdekken van nieuwe prognostische factoren, de ontwikkelingen van allogene stamceltransplantaties en het toepassen van immunotherapie (monoklonale antistoffen) zullen de indicaties voor autologe stamceltransplantatie in de behandeling van hematologische maligniteiten in de toekomst veranderen en nog verder verfijnd kunnen worden. In de Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie TYPHON (thans: Nederlandse Stamceltransplantatie Registratie van het datacentrum van de stichting Hemato-Oncologie voor volwassenen Nederland (HOVON)), werken de volgende centra samen: Universitair Medisch Centrum St Radboud Nijmegen, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Leids Universitair Medisch Centrum, Erasmus MC Rotterdam, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, VU Medisch Centrum Amsterdam, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Amsterdam, Isala Klinieken Zwolle, HagaZiekenhuis Den Haag, Medisch Spectrum Twente Enschede, St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein, Europdonor Leiden en de Stamceldonorbank Europdonor Nijmegen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 12 augustus 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2025 > Meer op NED TIJDSCHR GENEESKD oktober;154(40)

6 Literatuur 1 van Imhoff GW, van de Holt B, Mackenzie MA, et al. Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group. Impact of three courses of CHOP prior to high-dose sequential therapy followed by autologous stem-cell transplantation as first-line treatment in poor-risk, aggressive non- Hodgkin lymphoma: analysis of Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and 40. J Clin Oncol. 2005;23: Haioun C, Lepage E, Gisselknecht C. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-hodgkin s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol-a groupe d Etude des lymphomes de l Adulte study. J Clin Oncol. 2000;18: Milpied N, Deconinck E, Gaillard F. Initial treatment of aggressive lymphoma with high dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med. 2004;350: Harousseau JL, Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2009;360: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335: Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood. 2004;104: Breems DA, Boogaerts MA, Dekker AW, et al. Autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy in the treatment of adult patients under 60 years with acute myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective randomized Dutch-Belgian Haemato-Oncology Co-operative group (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) trial. Br J Haematol. 2005;128: Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med. 1995;332: Dhedin N, Dombret H, Thomas X, et al. Autologous stem cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemie in first complete remission: analysis of the LALA-85,-87 and -94 trials. Leukemia. 2006;20: Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al; Dutch-Belgian Hemato- Oncology Cooperative Group (HOVON). Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica. 2007;92: Lokhorst H, Huijgens PC, Raymakers R, et al. Myeloomwerkgroep van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland. Modern treatment methods for multiple myeloma: guidelines from the Dutch Haemato-Oncology Association (HOVON). Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Levi I, Grotto I, Yerushalmi R, Ben-Bassat I, Shpilberg O. Metaanalysis of autologous bone marrow transplantation versus chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukemia in first remission. Leuk Res. 2004;28: Nathan P, Sung L, Crump M, Beyene J. Consolidation therapy with autologous bone marrow transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM, et al. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. UK Medical Research Council Adult and Children s Leukaemia Working Parties. Lancet. 1998;351: Schlenk RF, Benner A, Krauter J, et al. Individual patient data-based meta-analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup. J Clin Oncol. 2004;22: Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, et al. Results of a HOVON/ SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood. 2007;109: Larson R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adults with ALL. Bone Marrow Transplant. 2008;42:S18-S24. ONDERZOEK NED TIJDSCHR GENEESKD oktober;154(40) 1857