Systemische intensieve immunochemotherapie, behandeling, bij oudere patiënten met een centraalzenuwstelsellokalisatie van een agressief B-cellymfoom

Transcriptie

1 OVERZICHTSARTIKELEN Systemische intensieve immunochemotherapie, zonder lokale behandeling, bij oudere patiënten met een centraalzenuwstelsellokalisatie van een agressief B-cellymfoom Systemic intensive immunochemotherapy without local treatment in elderly patients with central nervous system localisation of aggressive B-cell lymphoma M.A. Oudshoorn¹, M.L. Donker², dr. W.A.F. Marijt³ en prof. dr. J.H. Veelken SAMENVATTING Het primair zenuwstelsellymfoom (PCZSL) en secundaire centraalzenuwstelstelinfiltratie van een agressief lymfoom gaan gepaard met een slechte prognose. Intensieve systemische behandeling verbetert de uitkomst ten opzichte van radiotherapie. In 22 heeft de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum een behandelstrategie geïmplementeerd waarbij patiënten met primaire of secundaire CZS-infiltratie van agressieve lymfomen worden behandeld met systemische intensieve immunochemotherapie zonder lokale behandeling in de vorm van bestraling of intrathecale toedieningen. Dit artikel beschrijft de behandeling op basis van hoge dosis methotrexaat bij 2 oudere patiënten die niet in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie. De eenjaarsoverleving na behandeling met R-MP (rituximab, methotrexaat en procarbazine) was 8% en de progressievrije overleving %. Ernstige hematologische toxiciteit en niertoxiciteit vereisten aandacht, maar bleken beheersbaar en van voorbijgaande aard. De performance status was een belangrijke prognostische factor. (NED TIJDSCHR HEMATOL 27;4:-2) SUMMARY Primary and secondary central nervous system lymphomas are associated with a poor prognosis. Intensive systemic treatment possibly improves outcome in all age groups. The Hematology Department at the LUMC started a treatment in 22 with intensive systemic immunochemotherapy without local treatment as radiation or intrathecal administration. This article describes feasibility and outcome for treatment with high dose methotrexate in 2 elderly patients who were ineligible for autologous stem cell transplantation. One year survival after treatment with this R-MP (rituximab, methotrexate and procarbazine) schedule is 8% and progression-free survival is %. Treatment predominantly caused hematologic and renal toxicity, which was manageable and transient. The performance status appears to be an important prognostic factor. ¹verpleegkundig specialist, afdeling Hematologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, ²hematoloog, afdeling Hematologie, VU medisch centrum, Amsterdam, ³hematoloog, afdeling Hematologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Correspondentie graag richten aan mw. M.A. Oudshoorn, afdeling Hematologie, C2-R, Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 96, 2 RC Leiden, tel.: , adres: m.a.oudshoorn@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: B-cellymfoom, centraalzenuwstelsellokalisatie, immuno-chemotherapie, methotrexaat Keywords: B-cell lymphoma, central nervous system localisation, immunochemotherapy, methothrexate JAARGANG4JANUARI27

2 6 TABEL. R-MP-behandelschema. Dag Rituximab 7 mg/m² i.v. X* X X X Methotrexaat. mg/m² i.v. X X X Procarbazine 6 mg/m 2 per os - *Rituximab dag - alleen vooraf aan eerste cyclus R-MP. INLEIDING Het primair centraal-zenuwstelsellymfoom (PCZSL) is een nieuw gediagnosticeerd lymfoom met lokalisatie uitsluitend in het centrale zenuwstelsel (CZS). Het PCZSL beslaat ongeveer % van alle hersentumoren en 2-% van alle lymfomen. De mediane leeftijd bij diagnose is 6-6 jaar en de incidentie neemt toe bij patiënten ouder dan 6 jaar. Patiënten met een PCZSL presenteren zich meestal met een voorgeschiedenis van enkele weken met neurologische symptomen, afhankelijk van het betrokken gebied in het CZS. Ongeveer 9% van de PCZSL-tumoren is een CD2- positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Er is sprake van een secundair CZS-lymfoom indien het stadiëren van een nieuw gediagnosticeerd B-cellymfoom betrokkenheid van het CZS toont, wat in -8% van de gevallen voorkomt, of bij een CZS-recidief van een systemisch lymfoom, wat bij 2-7% van de patiënten voorkomt. 2 Recidieven treden na mediaan 2-6 maanden op, met een 2% hogere incidentie bij patiënten die ouder zijn dan 6 jaar. Het CZS-lymfoom heeft een slechte prognose, ongeacht of het een PCZSL of secundaire lymfoomlokalisatie van het CZS betreft en ongeacht de leeftijd. Bij een PCZSL zijn volgens de International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) leeftijd boven 6 jaar, een performance status groter dan, een verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH), een verhoogd eiwitgehalte in de liquor en betrokkenheid van de diepere hersenregio s prognostisch ongunstige factoren. 4 IELSG-scores van -, 2- of 4- laten een tweejaarsoverleving van respectievelijk 8%, 48% en % zien. Patiënten met een CZS-recidief van een agressief lymfoom hebben een zeer slechte prognose met een mediane overleving van 7 maanden en een eenjaarsoverleving van 4% na behandeling met systemische en/of intrathecale chemotherapie of radiotherapie. In een Nederlandse studie waarin patiënten ouder dan 6 jaar met een PCZSL werden behandeld met radiotherapie en/of chemotherapie betrof de mediane overall survival (OS) 2 maanden. 6 Patiënten die alleen werden behandeld met radiotherapie hadden een eenjaars-os van 4% en een mediane OS van 7 maanden. Patiënten bij wie alleen chemotherapie was gepland, hadden een eenjaars-os van 6% met een mediane overleving van 2 maanden. Na systemische behandeling van een PCZSL met chemotherapie kan consoliderende whole brain radiotherapy (WBRT) de lokale tumorcontrole mogelijk verbeteren. Een gunstig effect op de totale overleving is echter niet aangetoond. 7 Daarmee worden de bijwerkingen van WBRT bijzonder belangrijk. Patiënten die alleen worden behandeld met chemotherapie ontwikkelen duidelijk minder cognitieve stoornissen dan patiënten die met chemotherapie en WBRT worden behandeld. 8,9 In het LUMC wordt sinds 22 een behandelbeleid gevolgd waarbij patiënten met een primair of secundair CZS-lymfoom worden behandeld met alleen systemische liquor-penetrerende middelen. In dit artikel worden de resultaten gerapporteerd van de behandeling van oudere patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve therapie met consolidatie door autologe stamceltransplantatie. Het gekozen protocol is gebaseerd op de hypothese dat de combinatie van methotrexaat met liquor-penetrerende alkylerende middelen een synergistisch effect hebben. Ten opzichte van dit protocol werd ter reductie van beenmergtoxiciteit lomustine achterwege gelaten. Hoewel rituximab de gezonde bloedhersenbarrière niet of nauwelijks passeert, suggereert een responspercentage van rond % met rituximabmonotherapie bij gerecidiveerde CZS-lymfomen, dat de bloed-hersenbarrière bij CZS-lymfoom wel door rituximab kan worden gepasseerd. Deze overwegingen leidden tot de combinatie van rituximab, methotrexaat (MTX) en procarbazine (R-MP) als behandelprotocol voor oudere patiënten. JAARGANG4JANUARI27

3 OVERZICHTSARTIKELEN 7 TABEL 2. Patiëntkarakteristieken. Dag n % Mediane leeftijd (range) 72 (66-77) 2 Geslacht Man Vrouw Diagnose PCZSL IELSG 2 IELSG Sec. CZS-lymfoom DLBCL IPI 4 IPI FL IPI WHO (Karnofsky) performance status - ( 7%) 2-4 (<7%) PCZSL=primair centraalzenuwstelsellymfoom, IELSG=International Extranodal Lymphoma Study Group, DLBCL= diffuse large B-cell lymphoma, FL=folliculair lymfoom, IPI=International Prognostic Index. TABEL. Toxiciteit per methotrexaat (MTX)-toediening n=7 (%). Toxiciteit Graad Graad 2 Graad Graad 4 Anemie 2 (4%) 2 (4%) (9%) (voorkomen door transfusie) Neutropenie (%) 4 (7%) (9%) (9%) Trombopenie 6 (28%) 4 (7%) (2%) (voorkomen door transfusie) Creatinestijging¹ (26%) 4 (7%) 2 (4%) Hyperbilirubinemie (2%) 2 (4%) Verhoging transaminasen 7 (%) 2 (4%) 2 (4%) Cardiaal Neurologisch (%) Gastro-intestinaal (2%) (9%) ¹creatininestijging: graad ULN-, x ULN, graad 2,-, x ULN, graad,-6, x ULN en graad 4 >6, x ULN. METHODEN Het behandelschema R-MP is bedoeld voor patiënten die op basis van hun leeftijd (ouder dan 6 jaar) of vanwege comorbiditeit niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (zie Tabel ). Een kuur bevat drie giften hoge dosis MTX in combinatie met rituximab in tweewekelijkse intervallen en procarbazine oraal gedurende de eerste dagen. Na iedere dosis MTX JAARGANG4JANUARI27

4 8 TABEL 4. Niet-geplande opname, dosisreductie en uitstel per methotrexaattoediening (MTX). MTX-toedieningen n=7 % Patiënten n=2 Opname (niet gepland) Neutropene koorts IC Overleden Anders Overleden 2,%,%,8%,%,8% 2 Dosisreductie Neutropenie Nierfunctiestoornis 9,% Uitstel geplande dosis Neutropenie Nierfunctiestoornis Na opname Anders ,6% 7 wordt folinezuur rescue tot 24 uur na een MTX-spiegel van,2 µmol/l en granulocyte stimulating growth factor (pegfilgrastim) op dag 4, 8 en 2 gegeven. De volledige stadiëring voor behandeling bestaat uit een MRI van de schedel en een PET-CT-scan. Remissiebeoordeling bestaat uit een MRI van de schedel na iedere complete R-MP-kuur. Indien het CZS-lymfoom na de eerste kuur niet progressief is, volgt een tweede R-MP-kuur. RESULTATEN Van 22 tot 2 zijn 2 patiënten tussen 66 en 77 jaar (mediaan 72 jaar) behandeld met het R-MPbehandelschema (zie Tabel 2, pagina 7). Eén patiënt kreeg cytarabine 2 g/m 2 gedurende twee dagen toegevoegd, twee patiënten kregen lomustine mg/m 2 op dag 2 toegevoegd. Acht patiënten hadden een PCZSL, allen met een IELSG-score van 2 of. Vier patiënten hadden een secundair CZS-lymfoom; één patiënt met een nieuw gediagnosticeerd DLBCL met liquorlokalisatie en drie patiënten met een geïsoleerd CZS-recidief na respectievelijk 7, 7 en 2 maanden na curatieve behandeling met R-CHOP bij een folliculair lymfoom of DLBCL. Bij zes patiënten is bij diagnose een lumbaalpunctie verricht; vier patiënten hadden een liquorlokalisatie. Zeven patiënten hadden een WHO- performance status van 2 of hoger. In totaal zijn er 7 doses MTX gegeven. De meest voorkomende hematologische toxiciteit was anemie, waarbij acht patiënten een erytrocytentransfusie nodig hadden (zie Tabel, pagina 7). Na 8% van de MTX-toedieningen was sprake van neutropenie graad of 4. Zeven profylactische trombocytentransfusies waren nodig. Nierfunctieverlies, gezien de stijging van het creatinine en de daling van de klaring na toediening van MTX, en stijging van de leverwaarden waren de meest voorkomende niet-hematologische toxiciteit. Bij één patiënt leek neurologische toxiciteit te zijn ontstaan, maar dit werd later verklaard door progressie van het CZS-lymfoom. Misselijkheid en braken werden alleen de eerste dagen na MTX-toediening gezien. Bij het merendeel van de patiënten was sprake van gewichtsverlies, maar geen enkele keer meer dan kg gedurende de gehele behandelperiode. Er werd geen cardiale toxiciteit gezien. Er is niemand overleden als gevolg van toxiciteit van de behandeling. Er waren vijf ongeplande opnames, waarvan drie in verband met neutropene koorts, waarbij eenmaal ook opname op de intensive care nodig was in verband met een pneumonie. Eén patiënt is opgenomen met nietneutropene koorts en één patiënt werd opgenomen met algehele malaise en nierfunctieverlies waarna progressie van het CZS werd vastgesteld; deze patiënt is overleden. Nierfunctieverlies was bij MTX-toedieningen (9,%) de reden van dosisreductie. Bij twee patiënten werd de MTX vervangen door cytarabine (2x per dag 2. mg/m 2 gedurende twee dagen). Nierfunctieverlies heeft niet geleid tot het staken van de behandeling. Stijgende leverwaarden hebben eenmaal geleid tot uitstel, maar niet tot dosisreductie (zie Tabel 4). JAARGANG4JANUARI27

5 OVERZICHTSARTIKELEN 9 A B 8 progressievrije overleving overleving 8 % overleving % overleving PCZSL secundair CZS-lymfoom Maanden na start behandeling Maanden na start behandeling FIGUUR A. Overall en progressievrije overleving van alle patiënten. B. Overall overleving volgens diagnose. Acht patiënten (67%) bereikten na twee volledige R-MPkuren of na therapieaanpassingen zoals beschreven, een complete remissie vastgesteld met een MRI van de schedel. Bij één patiënt met een secundair CZS-lymfoom waren de laesies van het CZS-lymfoom niet meer aantoonbaar, maar was er geen systemische respons. Deze patiënt bereikte na aanvullende behandeling met R-CHOP alsnog complete remissie, maar kreeg een extra-czs systemisch recidief na 2 maanden. Bij twee patiënten met een PCZSL traden CZS-recidieven na en maanden op. Eén patiënt werd behandeld met WBRT, maar overleed als gevolg van progressie. Eén patiënt kreeg oculaire radiotherapie en is 9 maanden later ziektevrij. Bij % (n=4) was sprake van progressieve ziekte tijdens de behandeling met R-MP of onmiddellijk aan het einde van de behandeling. De drie patiënten met PCZSL die tijdens de behandeling progressief waren, hadden een hoge IELSG-score en/of een WHO- performance status van 2 of. Refractaire ziekte bij een secundair CZS-lymfoom trad op bij een patiënt met een IPI-score van. Van de vier patiënten met een positieve liquorlokalisatie zijn nog drie patiënten in leven. Met een gemiddelde follow-up van 6, maanden na het starten van dit behandelschema zijn 7 van de 2 patiënten (8%) nog in leven (zie Figuur A). De mediane progressievrije overleving is tot nu toe,4 maanden. Twaalf maanden na therapie is er geen recidief in het centraal zenuwstel meer gerapporteerd. De huidige WHO- performance status van deze zeven patiënten is of. Drie patiënten hebben een intern (n=2) of ambulant revalidatietraject gevolgd. De huidige klachten van de patiënten zijn niet gerelateerd aan de behandeling met MTX, maar het gevolg van een eerdere behandeling, zoals ataxie na resectie van het vermis cerebelli en polyneuropathie op basis van eerdere chemotherapie met vincristine. Tegen de verwachting in lijken de uitkomsten van het secundair CZS-lymfoom niet slechter dan voor het PCZSL (zie Figuur B). DISCUSSIE Onze ervaring laat zien dat een intensieve behandeling bij oudere patiënten met een primair of secundair CZS-lymfoom met het gehanteerde R-MP-schema haalbaar is. De behandeling gaat gepaard met een risico op ernstige toxiciteit, voornamelijk cytopenieën en niertoxiciteit. Door intensieve controle van de nierfunctie tijdens en controle van het bloedbeeld na opname, en het zo nodig aanpassen van het therapieschema, blijkt deze toxiciteit beheersbaar te zijn. Belangrijk is dat geen enkele patiënt aan acute of chronische toxiciteit is overleden. De effectiviteit van de gekozen behandelstrategie lijkt veelbelovend en bevestigt de gepubliceerde ervaring met een soortgelijk behandelschema met hoge dosis MTX en orale alkylerende cytostatica, waarmee een progressievrije overleving van 2-4 maanden, een complete respons bij 44% en een partiële respons bij 7% zijn beschreven. Onze uitkomsten zijn van een kleine groep patiënten en dienen met grotere cohorten JAARGANG4JANUARI27

6 2 OVERZICHTSARTIKELEN AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK Methotrexaat-gebaseerde immuno-chemotherapie zonder radiotherapie en/of intrathecale chemotherapie bij patiënten ouder dan 6 jaar met een centraalzenuwstelsel (CZS)-lymfoom is haalbaar bij intensieve controle van bloedbeeld en nierfunctie tijdens en tussen de methotrexaattoedieningen door. 2 De IELSG-score bij een primair CZS-lymfoom en de IPI-score bij secundair CZS-lymfoom zijn belangrijke prognostische factoren. Uitkomsten suggereren een redelijke kans op genezing met een door de patiënt ervaren goede kwaliteit van leven. te worden bevestigd, maar suggereren mogelijk betere overlevingskansen dan gerapporteerd voor radiotherapie of minder intensieve chemotherapie. 6 Een hoger responspercentage en een langere overleving is na het toevoegen van rituximab bij een standaardbehandeling met hoge dosis methotrexaat reeds beschreven. 2 Op basis van onze gegevens kan geen conclusie worden getrokken over de noodzaak van de combinatie met lomustine. De overleden patiënten in ons cohort hadden allen een slechte prognose op basis van performance - en IELSGof IPI-score. Afwezigheid van recidieven later dan twee jaar na behandeling wijzen bovendien op een substantiële kans op genezing van primaire en secundaire CZS-lymfomen op hogere leeftijd. Opvallend was dat secundaire CZS-lymfomen geen slechtere uitkomsten hadden dan het PCZSL. Niet minder belangrijk is de kwaliteit van leven na onze behandelstrategie. Overeenkomstig gerapporteerde gegevens, die lage incidentie van leuko-encefalopathie hebben beschreven, hebben we tot nu toe geen neurotoxiciteit gezien. De patiënten die al langere tijd in complete remissie zijn, ervaren een goede kwaliteit van leven. Dit blijkt uit een verbeterde WHO- performance status, en maanden na de behandeling en uit niet-gestandaardiseerde gesprekken met de patiënt. CONCLUSIE Het R-MP-behandelschema geeft voor patiënten ouder dan 6 jaar met een CZS-lymfoom, primair dan wel secundair, een hoog percentage complete remissies. Deze kans op genezing gaat gepaard met een door de patiënt ervaren goede kwaliteit van leven. Het schema geeft risico op toxiciteit, die echter door intensieve begeleiding en adequate aanpassing beheersbaar blijkt te zijn. Het beschreven regime blijft derhalve het standaardregime buiten studieverband in het LUMC. REFERENTIES. Rubenstein JL, Gupta NK, Mannis GN, et al. How I treat CNS lymphomas. Blood 2;22: Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, et al. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-4) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-6 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood 29;: Bjorkholm M, Hagberg H, Holte H, et al. Central nervous system occurrence in elderly patients with aggressive lymphoma and a long-term follow-up. Ann Oncol 27;8: Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 2;2: Bromberg JE, Doorduijn JK, Illerhaus G, et al. Central nervous system recurrence of systemic lymphoma in the era of stem cell transplantation--an International Primary Central Nervous System Lymphoma Study Group project. Haematologica 2;98: Schuurmans M, Bromberg JE, Doorduijn J, et al. Primary central nervous system lymphoma in the elderly: a multicentre retrospective analysis. Br J Haematol 2;: Kasenda B, Loeffler J, Illerhaus G, et al. The role of whole brain radiation in primary CNS lymphoma. Blood 26;28: Doolittle ND, Korfel A, Lubow MA, et al. Long-term cognitive function, neuroimaging, and quality of life in primary CNS lymphoma. Neurology 2;8: Correa DD, Shi W, Abrey LE, et al. Cognitive functions in primary CNS lymphoma after single or combined modality regimens. Neuro Oncol 22;4:-8.. Illerhaus G, Marks R, Muller F, et al. High-dose methotrexate combined with procarbazine and CCNU for primary CNS lymphoma in the elderly: results of a prospective pilot and phase II study. Ann Oncol 29;2:9-2.. Batchelor TT, Grossman SA, Mikkelsen T, et al. Rituximab monotherapy for patients with recurrent primary CNS lymphoma. Neurology 2;76: Holdhoff M, Ambady P, Abdelaziz A, et al. High-dose methotrexate with or without rituximab in newly diagnosed primary CNS lymphoma. Neurology 24;8:2-9. ONTVANGEN 27 JUNI 26, GEACCEPTEERD NOVEMBER 26. JAARGANG4JANUARI27