Acute lymfatische leukemie: is meer ook beter?

Transcriptie

1 Acute lymfatische leukemie: is meer ook beter? Acute lymphoblastic leukaemia: is more also better? dr. A.W. Rijneveld 1, dr. S.M.G.J. Daenen 2 en prof. dr. J.J. Cornelissen Samenvatting Elk jaar krijgen ongeveer 2 mensen acute lymfatische leukemie (ALL) in ederland. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vooral voor op de kinderleeftijd. Het aantal volwassenen en zelfs ouderen met ALL stijgt echter de laatste jaren, zonder aanwijsbare oorzaak. Genezing wordt bij ruim 85% van de kinderen bereikt, terwijl slechts 5% van de volwassenen een langdurige overleving kent. De overlevingskansen van volwassenen met ALL zijn de laatste jaren verbeterd door meer intensieve behandelprotocollen die vergelijkbaar zijn met de protocollen bij kinderen. De HOVO-studiegroep heeft 2 fase II-studies uitgevoerd (HOVO 7 voor jongvolwassenen en HOVO 71 voor patiënten ouder dan 4 jaar) om de haalbaarheid van een dergelijke aanpak bij volwassenen te beoordelen. Met deze behandeling behaalde meer dan 85% van de patiënten complete remissie. Dit ging echter gepaard met veel toxiciteit, die vooral werd veroorzaakt door infecties. De overleving na 6 jaar was respectievelijk 56% en 4% in de HOVO 7 en 71, die een duidelijke verbetering betekent ten opzichte van de voorgaande resultaten. De huidige ALLstudie bij volwassenen, de HOVO, is gebaseerd op deze studies en onderzoekt of de toevoeging van clofarabine aan deze meer intensieve chemotherapie de resultaten verder verbetert. (ed Tijdschr Hematol 214;11:124-) Summary Around 2 patients present with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the etherlands each year. The disease is diagnosed at every age, but has a predominance for children. An increase in adults being diagnosed has been seen over the last decades, without a definite cause. More than 85% of children are cured after treatment nowadays, while only 5% of adults are long-term survivors. The survival in adults has improved by using more intensive treatment protocols, comparable to strategies used in pediatric patients. The HOVO study group performed 2 phase II studies (HOVO 7 for young adults and HOVO 71 for patients >4 years of age) to evaluate the feasibility of this approach. Over 85% of patients reached complete remission. However, toxicity was a clear problem, mainly due to infections. The survival after 6 year follow-up was respectively 56% and 4% in the HOVO 7 and 71 studies, evidently better than the former studies. The current study in adult ALL patients, HOVO, is based on these studies and evaluates whether addition of clofarabin to this more intensive chemotherapy improves outcome. Achtergrond Behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) leidt bij meer dan 85% tot genezing. 1,2 De resultaten bij volwassenen met ALL zijn aanmerkelijk slechter. Het verschil kan deels worden verklaard door biologische verschillen van de leukemie en deels door een verschil in behandeling. Zo werden duidelijke verschillen gevonden in genezingspercentages tussen ado- 1 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum, 2 internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, internisthematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. dr. A.W. Rijneveld, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, kamer a 81, Erasmus Medisch Centrum, s Gravendijkwal 2, 15 CE Rotterdam, tel.: , adres: a.rijneveld@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: acute lymfatische leukemie, ALL, clofarabine, pediatric-inspired Keywords: acute lymphoblastic leukaemia, ALL, clofarabine, pediatric-inspired 124

2 Tabel 1. Behandelprotocol HOVO 7-studie. Chemotherapie Doses Dagen Prefase Prednison (PO) 6 mg/m 2 in 2 doses 1-7 Methotrexaat (IT) 15 mg 1 Inductie Prednison (PO) 4 mg/m 2 in 2 doses 8-28 Vincristine (IV) 1,5 mg/m 2 8, 15, 22, 29 Daunorubicine (IV) 4 mg/m 2 8, 15, 22 Cyclofosfamide (IV) 1. mg/m 2 8 L-asparaginase (IV) 6. IU/m 2 8, 1, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26 Methotrexaat (IT) 15 mg 8, 15, (22 als CZS-betrokkenheid) Consolidatie A (voor dag 45) 6-thioguanine (PO) 6 mg/m Cyclofosfamide (IV) 1. mg/m 2 1, 15 Cytarabine (SC) 6 mg/m 2 1, 2, 8, 9, 15, 16 Methotrexaat (IT) 15 mg 1, 15 Consolidatie B (voor dag ) Prednison (PO) 4 mg/m Vincristine (IV) 1,5 mg/m 2 29, 4 6-mercaptopurine (PO) 5 mg/m Methotrexaat (IV) 5. mg/m 2 29, 4 Methotrexaat (PO) mg/m 2 6 Methotrexaat (IT) 15 mg 29, 4 Intensificatie IA (voor dag 15) Dexamethason (PO) 1 mg/m , taper in 1 week Vindesine (IV) mg/m 2 1, 8, 15 Adriamycine (IV) mg/m 2 1, 8, 15 L-asparaginase (IV) 6. IU/m 2 4, 6, 8, 1, 12, 15 Methotrexaat (IT) 15 mg 1 (als CZS-betrokkenheid) Intensificatie IB (voor dag 15) 6-thioguanine (PO) 6 mg/m Etoposide (IV) 15 mg/m 2 29, 6, 4 Cytarabine (SC) 6 mg/m 2 in 2 doses 29,, 6, 7, 4, 44 Methotrexaat (IT) 15 mg 29 1

3 EDERLADS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 1. Vervolg. Chemotherapie Doses Dagen Interfase A (voor dag 165) Prednison (PO) 4 mg/m Vincristine (IV) 1,5 mg/m 2 1, 15 6-mercaptopurine (PO) 5 mg/m Methotrexaat (IV) 5. mg/m 2 1, 15 Methotrexaat (PO) mg/m 2 8, 22 Methotrexaat (IT) 15 mg 1, 15 Interfase B (voor dag 195) Prednison 4 mg/m Vincristine 1,5 mg/m 2 29, 4 6-mercaptopurine 5 mg/m Methotrexaat (IV) 5. mg/m 2 29, 4 Methotrexaat (PO) mg/m 2 6 Methotrexaat (IT) 15 mg 29, 4 Schedelbestraling (als CZS-betrokkenheid) 24 Gy Intensificatie IIA (voor dag 2) Prednison (PO) 4 mg/m Vincristine (IV) 1,5 mg/m 2 1, 8, 15 Daunorubicine (IV) mg/m 2 1, 8, 15 L-asparaginase (IV) 6. IU/m 2 4, 6, 8, 1, 12, 15 Methotrexaat (IT) 15 mg 1 Intensificatie IIB (voor dag 5) 6-thioguanine (PO) 6 mg/m Cyclofosfamide (IV) 1. mg/m 2 29 Cytarabine (SC) 6 mg/m 2 in 2 doses 29,, 6, 7, 4, 44 Methotrexaat (IT) 15 mg 29 Onderhoud (voor dag 285) 6-mercaptopurine (PO) mg/m Methotrexaat (PO) mg/m 2 1, 8, 15 Reïnductiekuren (x 12) (voor dag 415) 15 mg Prednison (PO) 4 mg/m Vincristine (IV) 1,5 mg/m 2 1 Methotrexaat (IT) 15 mg 1 Cumulatieve doses: L-asparaginase 126. IU/m 2, methotrexaat. g/m 2, prednison 7.28 mg/m 2, vincristine 42 mg/m 2. HOVO=Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen ederland, IV=intraveneus, SC=subcutaan, IT=intrathecaal, PO=per os, CZS=centraal zenuwstelstel. 126

4 Tabel 2. Patiëntkarakteristieken HOVO 7- en HOVO 71-studie. Parameter H7 Aantal patiënten (%) (n=54) H71 Aantal patiënten (%) (n=6) Leeftijd: mediaan (range) 26 (17-9) 57 (range 4-69) 6 jaar 6 (6%) >6 jaar 24 (4%) Immunofenotype B-cel 6 (67%) 54 (9%) T-cel 16 (%) 4 (7%) bi-fenotypisch 2 (4%) 2 (%) Leukocytenaantal bij diagnose B-cel > x 1 9 /l 5 (9%) 12 (22%) T-cel > x 1 9 /l 2 (4%) Mediaan leukocytenaantal bij diagnose B-cel: x 1 9 /l 5, (,1-) 6,5 (,7-186) T-cel: x 1 9 /l 12,7 (1,9-8) 5,5 (,1-6,9) Cytogenetica t(9;22) 9 (18%) 17 (6%) 11q2-afwijkingen 2 (4%) 4 (8%) Risicogroep standaard 1 (57%) 28 (47%) hoog 2 (4%) 2 (5%) lescente patiënten met ALL die werden behandeld volgens protocollen voor pediatrische patiënten en adolescenten die behandeling kregen die gestoeld was op protocollen voor volwassenen. -6 Aangezien de resultaten met de kinderprotocollen significant beter waren, heeft een meer intensieve behandeling voor volwassen ALLpatiënten vanaf zijn intrede gedaan in ederland. De HOVO-studiegroep heeft 2 fase II-studies uitgevoerd om de haalbaarheid van intensivering van de behandeling bij volwassenen te evalueren. 7,8 Deze 2 studies (HOVO 7 en 71) worden in dit artikel besproken. Behandelschema s Het behandelschema van de HOVO 7 is gebaseerd op het Franse FRALLE 9-protocol. 9 Dit is een behandelprotocol voor kinderen met een hoogrisico-all. De details van dit behandelschema worden beschreven in Tabel 1, pagina 1 en 126. De veranderingen in vergelijking met eerdere behandelingen voor volwassen patiënten met ALL betreffen in het bijzonder de hogere cumulatieve doseringen van corticosteroïden, vincristine, methotrexaat en L-asparaginase. aast de intensieve chemotherapie komen patiënten met een standaardrisico- ALL in dit behandelprotocol in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een HLA-identieke broer of zus. Hoogrisicopatiënten classificeren bovendien voor een allogene stamceltransplantatie met een alternatieve stamceldonor ( matched unrelated donor of navelstrengbloeddonor) als er geen geschikte HLA-identieke broer of zus is. 127

5 EDERLADS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE HOVO-7 Ziektevrije overleving vanaf CR HOVO-71 Ziektevrije overleving vanaf CR f f HOVO-7 Overleving vanaf registratie HOVO-71 Overleving vanaf registratie d d Figuur 1. Ziektevrije overleving en overleving in de HOVO 7- (A, C) en HOVO 71-studie (B, D). Resultaten In de HOVO 7-studie werden 54 patiënten 4 jaar behandeld (mediane leeftijd 26 jaar) tussen en 27. De patiëntkarakteristieken worden getoond in Tabel 2. Een en negentig procent van de patiënten bereikte een complete remissie. a een mediane followup van 6 jaar bedroeg de overleving voor alle patiënten 56% (zie Figuur 1C). De ziektevrije overleving na 6 jaar was 58% (zie Figuur 1A). Er overleden 7 patiënten als gevolg van bijwerkingen. De toxiciteit bestond voornamelijk uit infectieuze complicaties (zie Tabel, pagina 129). Opgemerkt dient te worden dat de hoge doseringen asparaginase en methotrexaat niet gepaard gingen met heel veel meer bijwerkingen. Er werd bij 1% van de patiënten een trombo-embolische complicatie gemeld. Vooral tijdens de eerste remissie-inductiekuur werden deze complicaties gezien. Een en twintig patiënten liepen vertraging op tijdens de behandeling. Dit was het gevolg van toxiciteit bij 18 patiënten en refractaire ziekte bij patiënten. egentien patiënten kregen een donorstamceltransplantatie. De aantallen patiënten zijn te klein om de groepen met donorstamceltransplantatie of onderhoudschemotherapie te vergelijken. Er kan worden geconcludeerd dat er zeer bemoedigende resultaten kunnen worden geboekt indien de behandeling gestoeld is op een kinderschema. Voor patiënten boven het 4 ste jaar werd in dezelfde periode (-28) een studie met een ander behandelschema geïnitieerd (HOVO 71; zie Tabel 4, pagina 1). In totaal werden 6 patiënten tussen 4 en 7 jaar behandeld (mediane leeftijd 57 jaar). De karakteristieken van deze patiënten worden beschreven in Tabel 2. De behandeling was geënt op een relatief intensief schema, dat eerder werd ontwikkeld door een team van hematologen uit Groningen, en al breder werd toegepast. Een belangrijk 128

6 Tabel. Toxiciteit bij volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie 4 jaar (HOVO 7, Common Terminology Criteria for Adverse Events (version.) graad -4). Inductie (n=54) Consolidatie (n=46) Onderhoud (n=2) Polyneuropathie 11 (2%) 8 (17%) 1 (5%) Trombotische gebeurtenissen 7 (1%) 1 (2%) 1 (5%) Leverenzymafwijkingen 24 (45%) 1 (22%) 11 (55%) Infectie 22 (41%) 18 (9%) 4 (2%) onderdeel van dit schema is de relatief zware eerste kuur, waarmee wordt getracht een snelle reductie van de tumorload te bewerkstelligen. De overleving na een follow-up van 6 jaar bedroeg 4% en de ziektevrije overleving was 4% 6 jaar na start van de behandeling. Er traden relatief veel bijwerkingen op, hetgeen leidde tot een vroege sterfte van 17%. Zoals ook in de HOVO 7 werd gevonden, was dit vooral het gevolg van infecties. Andere frequent voorkomende bijwerkingen waren ernstige mucositis, leverenzymafwijkingen en hyperglykemie. Zeventien patiënten (28%) werden na de inductiebehandeling doorgeleid naar een donorstamceltransplantatie en 14 patiënten (2%) voltooiden de 2 jaar durende onderhoudsbehandeling. In deze studie werd geen verschil gezien tussen patiënten jonger of ouder dan 6 jaar. Zowel het bereiken van complete remissie, vroegtijdig overlijden en de kans op een recidief waren in beide leeftijdsgroepen gelijk. Wel bleek de behandelingsduur aanmerkelijk langer bij de oudere patiënten (>6 jaar) als gevolg van uitstel van opeenvolgende kuren. Geconcludeerd kan worden dat, ondanks aanzienlijke bijwerkingen, de resultaten ook bij patiënten boven het 4 ste jaar zeer bemoedigend zijn. De vraag uit de titel of meer beter is kan dus positief worden beantwoord. Vervolgstudie Op basis van de HOVO 7- en HOVO 71-studies heeft de leukemiewerkgroep van HOVO een vervolgstudie ontworpen. De ruggegraat van deze nieuwe studie (HOVO ) wordt voor jong volwassenen gevormd door het HOVO 7-schema en voor ouderen door het HOVO 71-schema, waarin enkele aanpassingen werden aangebracht om de bijwerkingen te verminderen. Deze studie onderzoekt of toevoeging van clofarabine de behandelingsuitkomsten verder kan verbeteren. Sinds oktober 29 kunnen patiënten met ALL worden geïncludeerd in deze HOVO -studie. Er zijn nu 222 patiënten geïncludeerd en de definitieve resultaten zullen volgen na inclusie van 4 patiënten. Interimanalyse heeft inmiddels al de haalbaarheid aangetoond van toevoeging van clofarabine. Adequate infectieprofylaxe en toediening van hematopoëtische groeifactoren (G-CSF) zijn belangrijk om de infectieuze complicaties te beperken. Ook wordt laagmoleculairgewichtheparine gegeven tijdens de eerste remissie-inductiekuur ter voorkoming van trombo-embolische complicaties. Overigens is onderzoek naar minimale restziekte een belangrijk bijkomend onderwerp van deze studie. Met behulp van fijngevoelige moleculaire technieken zal op gezette tijden restziekte kwantitatief worden gemeten, wat in de toekomst mogelijk belangrijke beslispunten zou kunnen opleveren voor het aanpassen van de behandelstrategie. Referenties 1. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. Engl J Med 26;54: Cornelissen JJ, Van der Holt B, Verhoef GE, et al. Myeloablative allogeneic versus autologous stem cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first remission: a prospective sibling donor versus no-donor comparison. Blood 29;11: Boissel, Auclerc MF, Lheritier V, et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-9 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2;21: De Bont JM, Holt B, Dekker AW, et al. Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the etherlands. Leukemia 24;18: DeAngelo DJ. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : Stock W, La M, Sanford B, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 28;112:

7 EDERLADS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 4. Behandelprotocol HOVO 71-studie. Chemotherapie Dosis Dagen Pre-inductie Cytarabine (IV) 2 mg/m 2 1, 8 Etoposide (IV) 12 mg/m 2 1, 8 Methotrexaat (IV) 5 mg/m 2 4, 11 Remissie-inductie x 2 (herhalen tussen dag 22-5 afhankelijk van beenmergherstel) Vincristine (IV) 1 mg 1, 8, 15 Dexamethason (PO) 8, 1, 12 mg/m 2 afhankelijk van gewicht (resp. <6, 6-8, >8 kg) 1-21 Adriamycine (IV) 4 mg/m (>6 jaar: mg/m 2 ) Consolidatie Cytarabine (IV) 1. mg/m 2 2 dd 1, 2 L-asparaginase (IV) 6. IU/m 2-12 (eerste dosis 4 uur na cytarabine) Onderhoud (iedere maand) 6-mercaptopurine (PO) mg/m Methotrexaat (PO) 15 mg/m 2 1, 8, 15 Reïnductiekuur (x 12) Prednison (PO) 1 mg/kg 1-7 Vincristine (IV) 1,4 mg/m 2 1 Iedere vierde cyclus intensificatiekuur Cytarabine (IV) 2 mg/m 2 8, 15, 22 Etoposide (IV) 12 mg/m 2 8, 15, 22 Afgewisseld met Cyclofosfamide (IV) mg/m 2 8, 15, 22 Mitoxantron (IV) 8 mg/m 2 8 CZS-profylaxe: methotrexaat intrathecaal 15 mg ( (>6 jaar 1 mg), 1 x/week gedurende de eerste 4 weken, en daarna maandelijks, totaal 1 LP s. Cumulatieve doses: L-asparaginase 126. IU/m 2, methotrexaat. g/m 2, prednison 7.28 mg/m 2, vincristine 42 mg/m 2. HOVO=Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen in ederland, IV=intraveneus, IT=intrathecaal, PO= per os. 7. Daenen S, Van der Holt B, Dekker AW, et al. Intensive chemotherapy to improve outcome in patients with acute lymphoblastic leukemia over the age of 4: a phase II study for efficacy and feasibility by HOVO. Leukemia 212; 26: Rijneveld AW, Van der Holt B, Daenen SM, et al. Intensified chemotherapy inspired by a pediatric regimen combined with allogeneic transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia up to the age of 4. Leukemia 211;: Haiat S, Marjanovic Z, Lapusan S, et al. Outcome of 4 adults aged from 18 to 55 years with acute lymphoblastic leukemia treated with double-delayed intensification pediatric protocol. Leuk Res 211;5: Ontvangen 28 oktober 21, geaccepteerd 29 november 21. 1