Primair CZS Lymfoom (PCNSL)

Transcriptie

1 Primair CZS Lymfoom (PCNSL) Dit is een non- Hodgkin lymfoom, dat per definitie uitsluitend in het centrale zenuwstelsel (hersenen, leptomeningen, ruggenmerg en oog) gelokaliseerd is. De incidentie is ca 3 per per jaar.1 In 95% van de gevallen is het PCNSL een B- cel lymfoom, meestal van het grootcellige type, met immunohistochemische expressie van B- celmarkers zoals CD 20 en CD 79a. Hoewel PCNSL doorgaans imponeert als een focaal of multifocaal proces wordt bij obductie vaak diffuse infiltratie van het lymfoom in de hersenen gevonden, ook in gebieden die radiologisch normaal lijken te zijn. Klinische verschijnselen De meest voorkomende lokalisatie van het PCNSL is de hersenen, waarbij het veelal een periventriculair of in het corpus callosum gelegen ruimte- innemend proces betreft dat in ca 40% van de patienten multifocaal is. Klinische verschijnselen van het PCNSL zijn doorgaans passend bij een ruimte- innemend proces in de hersenen en kunnen zowel tekenen van verhoogde intracraniële druk zijn als cognitieve of focale symptomen. Cognitieve- en gedragsstoornissen komen relatief veel voor (meer dan 50% van de patienten).2 Door snelle groei van de tumor zijn symptomen doorgaans in enkele weken snel progressief. Bij 25-40% van de patiënten is tevens sprake van een liquor lokalisatie. Dit kan leiden tot hersenzenuwuitval of radiculaire symptomen maar is meestal asymptomatisch. Een intraoculair lymfoom wordt gevonden bij 5-20% van de PCNSL patienten. Dit presenteert zich klinisch met een, meestal bilaterale, chronische uveitis met wazig zien en mouches volantes, maar is asymptomatisch in de helft van de gevallen.3 Geisoleerd intraoculair lymfoom kan maanden tot zelfs jaren voorafgaan aan symptomen van een intracerebraal lymfoom; het wordt gezien als een uiting van een PCNS lymfoom. Liquor diagnostiek De liquor is afwijkend bij 2/3 van de patienten. Bij ca 25% van de patienten kunnen lymfoomcellen worden aangetoond in de liquor met behulp van cytomorfologie en immunofenotypering.4 Bij alle patiënten met een lesie verdacht voor een PCNSL dient indien mogelijk liquoronderzoek plaats te vinden ter stadiering en eventueel voor het stellen van de diagnose. Oogheelkundig onderzoek. Met behulp van spleetlamponderzoek kan ontsteking in het glasvocht of neerslag in de cornea worden aangetoond. Voorts kunnen bij funduscopie geel- oranje subretinale infiltraten worden gezien die pathognomonisch zijn voor primair intraoculair lymfoom. Middels pathologisch onderzoek van het glasvocht na

2 vitrectomie kan dan soms de diagnose lymfoom gesteld worden.3 Patiënten met een laesie verdacht voor een PCNSL dienen oogheelkundig onderzocht te worden ter stadiering, soms kan hierdoor ook de diagnose gesteld worden. Omgekeerd dient bij patiënten met een primair oculair lymfoom analyse te worden gedaan naar lokalisaties elders in het centrale zenuwstelsel middels neurologisch onderzoek, MRI- hersenen en liquoronderzoek. Pathologisch anatomisch onderzoek Indien in liquor of glasvocht lymfoomcellen worden aangetoond kan een hersenbiopsie achterwege gelaten worden. In alle andere gevallen is een biopsie noodzakelijk teneinde een zekere diagnose te verkrijgen. Prognostische factoren Leeftijd en performance status zijn waarschijnlijk de belangrijkste prognostische factoren zowel voor overleving als voor late toxiciteit van behandeling.5 Verder zijn mogelijk verhoogd serum LDH, hoog liquor eiwit en diep gelegen processen slechte prognostische factoren.6 Behandeling Corticosteroiden Corticosteroiden, met name dexamethason, kunnen een gunstig effect hebben zowel op de symptomen als op de tumor zelf. Bij lymfomen kunnen steroiden een cytotoxisch effect op de tumor hebben en bij ca. 40% van de patiënten treedt binnen enkele dagen een significante afname of zelfs verdwijnen van de tumor op waardoor het soms niet meer mogelijk is de diagnose te stellen.2 Deze tumor afname is echter niet pathognomonisch voor een lymfoom: in de helft van de gevallen is sprake van een andere ziekte zoals MS, ADEM, of een inflammatoire of zelfs vasculaire aandoening.7 Bovendien is dit effect doorgaans maar kortdurend en kan het niet als behandeling gezien worden. Corticosteroiden zijn dan ook relatief gecontraindiceerd voordat een zekere diagnose gesteld is. Operatie Chirurgie heeft geen plaats in de behandeling van het PCNSL behalve voor het verkrijgen van de diagnose: resectie verbetert de duur van de overleving niet.

3 Radiotherapie Radiotherapie verbetert de mediane overleving van 4 maanden met uitsluitend chirurgie naar maanden, maar met slechts 3-4% 5- jaars overleving.8 Omdat PCNSL doorgaans een multifocale of diffuse ziekte is wordt de totale schedelinhoud bestraald met Gray. Hogere bestralingsdoses en extra doses op het tumorgebied verbeteren de prognose niet.9 Belangrijkste nadeel is late toxiciteit, mn bestralingsencephalopatie. Deze wordt gezien bij 25-30% van de patiënten na 5-8 jaar, en zelfs bij 80 % van de patiënten ouder dan 60 die meer dan 1 jaar overleven na behandeling.10 Chemotherapie Patiënten tot 60 jaar Standaardbehandeling bij patiënten tot 60 jaar is vooralsnog chemotherapie met als belangrijkste bestanddeel hoge dosis methotrexaat (HD- MTX) al dan niet gevolgd door radiotherapie van de schedelinhoud.11,12 Hoewel er geen gerandomiseerde studies zijn die radiotherapie met en zonder deze chemotherapie met elkaar vergelijken, zijn in diverse multi- centre studies mediane overlevingen gevonden van maanden met ca. 30% 5 jaars overleving en lijkt genezing in een beperkt percentage van patiënten mogelijk.12,13 Dit gaat ten koste van een behandelingsgerelateerde mortaliteit van tot 10%. Het is nog niet duidelijk wat de beste combinatie van middelen is. Het enige andere cytostaticum waarvan in een gerandomiseerde (fase II) studie aannemelijk is gemaakt dat het effectief is bij primair CZS lymfoom is hoge dosis Cytarabine of Ara- C.14Vanwege het risico op late cognitieve achteruitgang door bestralingsencephalopathie wordt in sommige, met name buitenlandse, centra, bij een goede respons de radiotherapie achterwege gelaten of uitgesteld. Gunstige overlevingspercentages zijn ook gemeld na behandeling met uitsluitend chemotherapie en het achterwege houden van radiotherapie tot een eventueel recidief optreedt.15 Een recente grote gerandomiseerde fase III studie laat zien dat bij patiënten met een complete respons na chemotherapie de mediane progressie- vrije overleving toeneemt door bestraling; wel werd daardoor meer late neurotoxiciteit gezien.16 In deze studie kon niet worden uitgesloten dat er door vroege radiotherapie een verschil in totale overleving is, al was een dergelijk effect in deze studie niet zichtbaar. Hierdoor, en doordat in eerdere studies wel aanwijzingen waren voor betere overleving wanneer chemotherapie gevolgd werd door bestraling, wordt uitsluitend chemotherapie nog niet overal geaccepteerd als standaardbehandeling.17 Een mogelijke oplossing voor dit dilemma is dosisreductie van de radiotherapie in geval van goede respons op chemotherapie om hiermee het risico van neurotoxiciteit te reduceren.

4 Patiënten > 60 jaar Ook bij patiënten > 60 jaar is de voorkeursbehandeling systemische HD- MTX- bevattende chemotherapie mits zij in goede conditie verkeren en er geen ernstige comorbiditeit (mn renale of cardiale dysfunctie) is. Bij patiënten met een slechte performance status is de prognose dermate slecht dat behandeling met radiotherapie, hetgeen minder belastend en op de korte termijn minder potentieel toxisch is, valt te overwegen.18 Indien een adequate respons op chemotherapie wordt verkregen, wordt bij deze patiënten radiotherapie doorgaans weggelaten vanwege het risico op late cognitieve schade dat beduidend groter is in deze leeftijdsgroep.19 Rituximab Rituximab is een chimerisch monoclonaal antilichaam tegen CD20 dat het behandelingsresultaat van het systemisch NHL aanzienlijk heeft verbeterd. De waarde van intraveneus rituximab bij het PCNSL is onbekend. Gezien de minimale penetratie door de intacte bloed- hersen- barrière is activiteit geenszins zeker. Een gerandomiseerde fase III studie (HOVON 105/ALLG NHL24) zal hierover hopelijk uitsluitsel geven. Deze zal vanaf medio 2010 lopen in diverse Nederlandse hematologische centra, waaronder het ErasmusMC. Behandeling in het Erasmus MC In het Daniel den Hoed oncologisch centrum van het Erasmus MC wordt aan patiënten tot 70 jaar in een acceptabele conditie (WHO/ECOG 0-2) deelname aan bovengenoemde HOVON 105 studie aangeboden. In deze studie zullen zij worden behandeld met 2 kuren MBVP chemotherapie volgens het EORTC schema (HD- MTX, teniposide, BCNU, prednison) gevolgd door een kuur hoge dosis Ara- C. In deze studie zal gerandomiseerd worden tussen wel of niet aanvullend behandeling met intraveneus Rituximab. Bij patiënten tot 60 jaar zal daarna radiotherapie van de schedelinhoud volgen, waarbij de dosis gereduceerd zal worden bij patiënten met een complete respons op de chemotherapie. Patiënten tussen 60 en 70 in een goede conditie worden met dezelfde chemotherapie behandeld: indien hierdoor een goede respons ontstaat wordt radiotherapie achterwege gelaten vanwege het grote risico op toxiciteit bij deze patiëntengroep. Patiënten in een matige of slechte conditie worden alleen bestraald. Patiënten in een goede conditie die besluiten niet deel te nemen aan de studie worden behandeld zoals in de controle arm van de HOVON 105 studie, met MBVP en hoge dosis ara- C chemotherapie gevolgd door bestraling afhankelijk van leeftijd en respons op behandeling.

5 Literatuur 1. van der Sanden GA, Schouten LJ, van Dijck JA et al. Primary central nervous system lymphomas: incidence and survival in the Southern and Eastern Netherlands. Cancer. 2002; 94: DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma. Curr Opin Neurol. 1999; 12: Ferreri AJ, Blay JY, Reni M et al. Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas. Ann Oncol. 2002; 13: Balmaceda C, Gaynor JJ, Sun M et al. Leptomeningeal tumor in primary central nervous system lymphoma: recognition, significance, and implications. Ann Neurol. 1995; 38: Abrey LE, Ben- Porat L, Panageas KS et al. Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan- Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol. 2006; 24: Ferreri AJ, Reni M, Pasini F et al. A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Neurology. 2002; 58: Bromberg JE, Siemers MD, Taphoorn MJ. Is a "vanishing tumor" always a lymphoma? Neurology. 2002; 59: Rampen FH, van Andel JG, Sizoo W et al. Radiation therapy in primary non- Hodgkin's lymphomas of the CNS. Eur J Cancer. 1980; 16: Nelson DF, Martz KL, Bonner H et al. Non- Hodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 23: Omuro AM, Ben Porat LS, Panageas KS et al. Delayed neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma. Arch Neurol. 2005; 62: Bessell EM, Hoang- Xuan K, Ferreri AJ et al. Primary central nervous system lymphoma: biological aspects and controversies in management. Eur J Cancer. 2007; 43: Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: Poortmans PM, Kluin- Nelemans HC, Haaxma- Reiche H et al. High- dose methotrexate- based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non- AIDS- related primary central nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial J Clin Oncol. 2003; 21: Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High- dose cytarabine plus high- dose methotrexate versus high- dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009; 374:

6 15. Pels H, Schmidt- Wolf IG, Glasmacher A et al. Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J Clin Oncol. 2003; 21: Thiel E, Korfel A, Martus P et al. High- dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G- PCNSL- SG- 1): a phase 3, randomised, non- inferiority trial. Lancet Oncol. 2010; 11: Bessell EM, Lopez- Guillermo A, Villa S et al. Importance of radiotherapy in the outcome of patients with primary CNS lymphoma: an analysis of the CHOD/BVAM regimen followed by two different radiotherapy treatments. J Clin Oncol. 2002; 20: Schuurmans M, Bromberg JE, Doorduijn J et al. Primary central nervous system lymphoma in the elderly: a multicentre retrospective analysis. Br J Haematol. 2010; 151: Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long- term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 1998; 16: