DATUM AANPASSING VERSIE. Februari 2010 Eerste versie openbaar verslag 1

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 698e vergadering van het 26 november 2009 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 29 oktober 2009 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Februari 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 27 september Helemaal aangepast. definitief Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 2.a Beslissing op bezwaar azelastine 2.b Beslissing op bezwaar Similasan homeopathica 2.c Beslissing op bezwaar Bosscher Stichting 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Vernakalant MSD 20 mg/ml, Rapid conversion of recent onset atrial fibrillation ( 7 days duration) to sinus rhythm. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Brinavess. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Cladribine Serono Europe 10 mg tablets Cladribine Serono Europe 10 mg tablets is indicated for the treatment of relapsingremitting multiple sclerosis (MS) De productnaam is tussentijds gewijzigd in Movectro. 3.2.b Intrinsa, testosteron Intrinsa is indicated for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in bilaterally oophorectomised and hysterectomised (surgically induced menopause) women receiving concomitant estrogen therapy. 3.2.c Lutinus (Endometrin), progesteron Luteal support as part of an Assisted Reproductive Technology (ART) treatment program for infertile women. 3.2.d Yellox 0,1% eye drops, solution bromfenac sodium sesquihydrate Treatment of postoperative ocular inflammation and pain following cataract extraction. 3.2.e Eurartesim DIHYDROARTEMISININ (DHA) and PIPERAQUINE (PQP) Eurartesim is indicated for the treatment of symptomatic, uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in adults, children and infants 6 months and/or 5 kg, and for the secondary prevention of new infections. Appropriate guidelines should be followed when treating malaria. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 1

2 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvragen voor een variatie in de handelsvergunningen voor producten met ATC A07E = intestinal anti-inflammatory agents via de nationale procedure 3.3.b XTLuis, dimeticon 4% w/w Bestrijding van besmettingen met hoofdluis 3.3.c Lucrin (leuproreline); Lucrin Depot is tevens bestemd voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom, waarbij suppressie van de testosteronproductie gewenst is. Lucrin Depot is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige endometriose. De duur van de behandeling dient hierbij te worden beperkt tot 6 maanden. Lucrin Depot kan worden toegepast bij leiomyomata uteri, echter uitsluitend als preoperatieve behandeling. Lucrin Depot is eveneens bestemd voor de behandeling van ideopatische centrale pubertas praecox. 3.3.d Aanvraag voor een consultatie voor een product zonder ATC-code via de nationale procedure 3.3.e chloorcyclizine, Reisziekte 3.3.f cinnarizine Reisziekte 3.3.g meclozine Reisziekte 3.3.h Pollinex boom-of graspollen Behandeling van IgE-gemedieerde allergie voor graspollen en/of boompollen bij patiënten met rhi-noconjunctivitis en/of allergisch astma, indien de symptomen veroorzaakt worden door specifiek IgE tegen de pollen zoals aangetoond door middel van een in vitro test of huidtest en er gedurende langere tijd een dagelijkse behoefte bestaat aan geneesmiddelen, met inachtneming van het volgende: Bij astma ten gevolge van pollenallergie bestaat indicatie alleen als met de voorgeschreven medi-catie de astma symptomen niet afdoende kunnen worden bestreden. Bij rhinoconjunctivitis dient eerst evaluatie plaats te hebben van de ernst en frequentie van klachten in samenhang met de duur van het pollenseizoen. Afhankelijk hiervan kan eventueel tot behandeling met een specifiek allergeenpreparaat (hyposensibilisatie) worden besloten, indien de patiënt niet adequaat reageert op de medicatie. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag oktober b Seroxat, paroxetine hydrochloride Treatment of Major Depressive Episode Obsessive Compulsive Disorder Panic Disorder with and without agoraphobia Social Anxiety Disorders/Social phobia Generalised Anxiety Disorder Post-traumatic Stress Disorder 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a Guideline on Missing Data / Missing Values 6.2.b Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 2

3 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Agenda s voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 3

4 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 698 e Collegevergadering en heet de aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda Agendapunt 5.h zal aan het begin van de vergadering besproken worden. Daarna wordt de agenda ongewijzigd gevolgd. Met inachtneming van deze wijziging wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 695 e Collegevergadering 17 september 2009 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Naar aanleiding van het verslag: Influenza vaccins Canada heeft onlangs Pandemrix goedgekeurd en heeft daarbij ook een nietgeadjuveerde formulering ter beschikking gekregen van GSK, bedoeld voor kinderen en zwangere vrouwen. Deze informatie kan relevant zijn voor de verdere discussie. Opgemerkt wordt dat door het uitsluiten van bepaalde groepen er twee soorten vaccins ontstaan, dit werkt complicerend. Thiomersal De afdeling Voorlichting en Communicatie ontvangt op dit moment veel vragen over thiomersal en dit onderwerp is ook thans in de media veelvuldig onder de aandacht. Ook zijn er Kamervragen gesteld waarom thiomersal als bestrijdingsmiddel verboden is, maar dat het wel in een vaccin wordt toegevoegd. Dit is echter een kwestie van blootstellingniveaus, de blootstelling via een vaccin is beneden een limiet waarbij problemen worden verwacht. Agendapunt 1.3.b Concept verslag van 696 e Collegevergadering 1 oktober 2009 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Naar aanleiding van het verslag: Semap Opgemerkt wordt dat de communicatie naar volle tevredenheid is verlopen. Het College is zeer tevreden over de wijze waarop men de verantwoordelijkheid op zich heeft genomen. Apotex Er staat inmiddels een tekst op de website met een verwijzing naar de website van de firma. Tevens vindt er overleg plaats met IGZ hoe de communicatie verbeterd zou kunnen worden. Health Canada heeft inmiddels inspecties uitgevoerd welke akkoord zijn bevonden. De firma heeft vrijwillig een invoer- en distributiestop afgekondigd voor producten van een andere site. De CHMP heeft één centraal geregistreerd product tegen ijzerstapeling vrijgesteld van deze actie omdat het een te groot belang had. Design space en multidimensionale ruimte Gevraagd wordt wat de termen design space en multidimensionale ruimte precies inhouden. Het betreft hier technische termen waarbij de firma de ruimte krijgt om veranderingen door te voeren zonder telkens een variatie te hoeven indienen. Vanuit het College wordt aangegeven graag op de hoogte te worden gehouden van de laatste ontwikkelingen op het gebied van kwaliteit, met daarbij ook de implicaties op het gebied van de besluitvorming. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 4

5 Zactima Het betreft een oncologisch product voor de long dat vorige maand in het College besproken is, met Nederland als co-rapporteur. Het College was negatief vanwege de benefit/risk, er was een heel klein effect op PFS maar ook een vrij grote toxiciteit. De rapporteur was ook negatief, maar inmiddels heeft de firma het product teruggetrokken nog vóór de bespreking in de CHMP. Ook werd bekend dat er inmiddels overall survival data beschikbaar is gekomen, welke geen voordeel laat zien. College CFH De wetenschappelijke dag is een groot succes geweest, er is groot begrip getoond voor elkaars positie en beoordelingscultuur. Inmiddels is er een student Farmakunde van de Hogeschool van Utrecht bezig om een aanbevelingsrapport te schrijven. Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Berichten van verhindering Collegeleden Schellens en Van Dissel zijn verhinderd. Ook mevrouw Janse-de Hoog en mevrouw Kruger kunnen niet aanwezig zijn. Nieuwe deelnemers Mevrouw Marijke v.d. Berg, Martijn Scholten (RPL van FT-2), Margje Monster (kinetisch beoordelaar voor FT-2) en Lisette van de Streek (student farmakunde). Bert Leufkens benoemd als deskundige CHMP Prof. dr. H.G.M. (Bert) Leufkens is door de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) gekozen als co-opted member (deskundige) op het gebied van geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance). De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap EMEA. Bert Leufkens is voorzitter van het CBG en tevens als hoogleraar farmacoepidemiologie verbonden aan de Universiteit Utrecht. Hoorzitting H1N1 pandemische griepvaccins De Stichting StralingsArm Nederland heeft eerder een Wob-verzoek (Wet Openbaarheid van Bestuur) ingediend met betrekking tot het vrijgeven van documenten over H1N1 pandemische griepvaccins. Naar aanleiding van het Wob-besluit heeft de Stichting StralingsArm Nederland bezwaar ingediend, waarvoor op donderdag 5 november 2009 een hoorzitting gehouden zal worden. Tijdens de hoorzitting kunnen Stichting Stralingsarm Nederland en andere belanghebbenden hun zienswijze bekend maken. De bezwaarschriftencommissie van het CBG brengt naar aanleiding van de aangevoerde bezwaren en zienswijzen op 26 november advies uit aan het College, dat vervolgens een besluit neemt over het bezwaarschrift. Agendapunt 2 Agendapunt 2.a Bezwaarschriftencommissie Beslissing op bezwaar azelastine Azelastine staat op de AV-lijst en komt daarmee in aanmerking voor de AVafleverstatus. Hiertegen is echter bezwaar gemaakt. Na analyse komen de beoordelaars tot de conclusie dat het hier een verwaarloosbaar risico betreft en dat de AV-status terecht is. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het hier een neusspray betreft: er moet niet alleen naar het werkzame bestanddeel gekeken worden maar ook naar de toepassing. Het product zou in een andere 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 5

6 toepassingsvorm misschien een andere afleverstatus toegewezen krijgen, maar in dit geval betreft het een verwaarloosbaar risico. Het College besluit het bezwaar ongegrond te verklaren, de AV-status blijft gehandhaafd. Het College verleent de secretaris en de voorzitter van het College het mandaat om de beslissing op bezwaar met inachtneming van gemaakte opmerkingen af te handelen. Agendapunt 2.b Beslissing op bezwaar Similasan homeopathica Het betreft hier 16 producten die op voorname gronden geweigerd zijn. Deze producten vallen tussen de oude wetgeving en de nieuwe wetgeving in. Onder de oude wetgeving kon men met behulp van homeopathische literatuur de klinische onderbouwing tot stand brengen, onder de nieuwe wetgeving dient normaal klinisch onderzoek te worden gedaan. Bij deze producten is de indicatie niet klinisch onderbouwd, en daarnaast zijn er diverse problemen met de kwaliteit. De firma heeft tevens geen gebruik gemaakt van de mogelijkheid om nieuwe data aan te leveren. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de afhandeling van het totale dossier wel erg lang heeft geduurd. Het College besluit het bezwaar ongegrond te verklaren, de weigering van deze 16 producten blijft gehandhaafd. Het College verleent de secretaris en de voorzitter van het College het mandaat om de beslissing op bezwaar met inachtneming van gemaakte opmerkingen af te handelen. Agendapunt 2.c Beslissing op bezwaar Bosscher Stichting De eerste afwijzing is een standaard afwijzing: als een kopie van een heel dossier wordt gevraagd plus correspondentie en rapporten dan wordt dat standaard afgewezen. Dat is geaccordeerd door de Raad van State, het betreft een soort fundament. Echter als er informatie uit het dossier wordt gevraagd, dan zal het College daar positief op reageren. Gedurende de procedure is er contact geweest met de Bosscher Stichting waarbij uitgelegd is dat zij onderdelen van het dossier kunnen krijgen, mits ze kunnen aangeven welke informatie ze willen verkrijgen. Het betreft hier een oud middel, articaine, waarbij waarschijnlijk een groot deel van het dossier nog op microfilm staat en moeilijk traceerbaar is. De Bosscher Stichting is echter niet ingegaan op de voorgestelde mogelijkheid, waardoor thans voorgesteld wordt het bezwaar ongegrond te verklaren. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de Stichting waarschijnlijk geïnteresseerd is in de informatie inzake de werking en bijwerkingen, deze gegevens zouden kunnen worden aangeleverd. Echter de Stichting heeft de mogelijkheid gekregen de dossiers in te zien en aan te geven in welke informatie ze geïnteresseerd zijn. Deze mogelijkheid werd mede gegeven om de onafhankelijkheid van het College te benadrukken en om aan te geven dat het College bereid is de beschikbare gegevens te verstrekken. De Stichting wilde echter niet langskomen en wilde ook niet reageren op dit voorstel, de servicegerichte houding van het College loopt daarmee ten einde. Het College besluit het bezwaar ongegrond te verklaren. Het College verleent de secretaris en de voorzitter van het College het mandaat om de beslissing op bezwaar met inachtneming van gemaakte opmerkingen af te handelen. Naar aanleiding van de Beslissing op bezwaar Bosscher Stichting Bij de Heads of Medicines Agencies (HMA) in Uppsala is het voorstel gedaan om op Europees niveau te spreken over transparantie en openbaarheid van (delen van) het dossier nadat een handelsvergunning is afgegeven. Tevens is voorgesteld om met de industrie te spreken over de wijze van aanleveren van de dossiers, nadat er overeenstemming is bereikt over wat commercial confidential information is en wat persoon vertrouwelijke informatie is. Deze informatie zou wellicht in een (vertrouwelijk) bijlage gevoegd kunnen worden. De rest van het dossier zou na besluitvorming op de website geplaatst kunnen worden. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 6

7 Agendapunt 3.1 Agendapunt 3.1.a Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Vernakalant MSD 20mg/ml (vernakalant, 18.1 mg/ml 181 mg or 452,5 mg per vial) concentrate for solution for infusion Rapid conversion of recent onset atrial fibrillation ( 7 days duration) to sinus rhythm. Centrale Procedure RVG: ATC-code = C01BG11 Zaaknummer = Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur= Duitsland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Brinavess. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn diverse vragen gesteld met betrekking tot het werkzame bestanddeel. Het betreft hier stereo-isomeren, waarbij om een garantie gevraagd wordt dat deze niet aanwezig of gelimiteerd zullen zijn. Daarnaast zijn er ook vragen gesteld over potentieel genotoxische onzuiverheden. Alle vragen lijken eenvoudig op te lossen door de firma. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er is een drietal vragen, twee betreffen de stabiliteit van de metabolieten en de aantoonbaarheid in mensen. De derde vraag betreft de genotoxische onzuiverheden, voorgesteld wordt om deze te limiteren en tevens wordt gevraagd om een toelichting van het mechanisme. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er een tekstuele aanpassing gedaan moet worden van de overview, er staat nu een tegenstrijdigheid in. Vanuit het College wordt gevraagd of er geen enkel effect werd gezien op de QT. Dit is correct, er is in het hele farmacologische pakket geen effect gezien op de QT. Er is hierover een opmerking gemaakt in de overview (welke uiteindelijk ook in de EPAR komt te staan), maar er wordt geen vraag gesteld omdat volledig aan de richtlijn is voldaan. Het College is het hier mee eens, er wordt geen aanvullende vraag gesteld. Module 5, klinisch farmacologisch De firma heeft in een vroeger stadium scientific advice aangevraagd en deze adviezen ook opgevolgd. Complicerende factor is alleen dat in de tussentijd de richtsnoeren zijn aangepast. In het oude richtsnoer was het verplicht een vergelijkende studie aan te leveren, maar deze verplichting is in het nieuwe richtsnoer vervallen. De vergelijkende studie met amiodarone ontbreekt op dit moment nog in het dossier, maar deze is inmiddels wel gestart. De eerste resultaten van het nieuwe middel zijn veelbelovend, maar een echte uitspraak kan pas gedaan worden na vergelijkend onderzoek. De keuze voor amiodarone is acceptabel, gekeken is onder andere naar conversie-rate en (het ontbreken van) contraindicaties. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het opvallend is dat de odds ratio s gegeven worden na het risicoverschil en dat wel heel veel vragen worden gesteld over de subgroepen. Tevens wordt opgemerkt dat de formulering van het punt van de comedicatie en de verschillen tussen de geslachten iets breder zou mogen. Dit punt wordt verwoord in een algemene vraag om meer data, en deze aanvullende data komen waarschijnlijk met de vergelijkende studie ter beschikking. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de huidige SmPC-tekst onwerkbaar is in de praktijk. De aangegeven pompsnelheden en rekenvoorbeelden vragen om rekenproblemen. Er zal een opmerking worden gemaakt dat de doseringsinformatie in de SPC niet adequaat is, deze informatie zou duidelijker verwoord moeten worden. De firma moet tevens nog enkele aanpassingen doorvoeren met betrekking tot het Risk Management Plan, een aantal potential risks zouden moeten worden vervangen door identified risks. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 7

8 Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit product. Er ontbreekt thans nog teveel informatie, gewacht zal worden op de uitkomsten van de vergelijkende studie. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Agendapunt 3.2.a Producten Europees (overigen) Cladribine Serono Europe (cladribine) Tablet 10 mg Indicated for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (MS). Centrale Procedure RVG: ATC-code = L01BB04 Zaaknummer = Rapporteur = Zwitserland, Co-Rapporteur = Portugal, CMS = o.a. Nederland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Movectro. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het betreft een bekend werkzaam bestanddeel met een nieuwe toedieningsvorm en indicatie. Leustatin (RVG 16844) is reeds in NL geregistreerd als concentraat voor infusievloeistof 1 mg/ml voor de behandeling van harige-cellenleukemie en voor de behandeling van patienten met B-cel chronische lymfatische leukemie die niet hebben gereageerd op ten minste één standaard therapieregime dat een alkylerende stof bevat, of bij wie de aandoening is verslechterd tijdens of na een dergelijke behandeling. Litak (EU/1/04/275/ ), oplossing voor injectie 2 mg/ml, is geregistreerd voor de behandeling van haarcelleukemie. Module 3, chemisch farmaceutisch Opvallend bij dit product is de verpakking, omdat het een cytotoxisch werkzaam bestanddeel betreft is deze afwijkend. De verpakking bestaat uit een aluminium blister, in een speciale child resistant plastic tablet holder. Er is om een monster gevraagd, omdat deze verpakking wel bruikbaar moet zijn voor MS-patiënten. Ook de gebruiksaanwijzing in de SPC zal nogmaals beoordeeld worden. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De thans aangevraagde indicatie betreft MS, dat betreft patiënten met een veel langere levensverwachting dan bij de leukemie indicaties. Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens beschikbaar ten aanzien van de carcinogene potentie. Er zijn enkele studies beschikbaar, maar daar zijn onvoldoende conclusies uit te trekken. Gewacht wordt op de lopende, tweede, carcinogeniteitsstudie. De Nederlandse beoordelaar geeft aan dat deze studie cruciaal is voor de risk/benefit afweging bij deze indicatie. Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft een oraal disease modificator voor de indicatie MS. Er is één studie gedaan, welke een duidelijke effectiviteit laat zien. Tevens zijn de data consistent. Geconcludeerd wordt dat het een goede studie is. Ten aanzien van de veiligheid zijn er grote problemen. De geïncludeerde populatie is een jonge en vroege MS-populatie, met weinig ziekteactiviteit, waarbij veel ernstige bijwerkingen optreden: lymfopenie, leukopenie, herpes zoster en een hoge infectie rate. Het middel is nooit eerder chronisch gegeven, daardoor ontstaan ernstige zorgen over de opportunistische infecties. Gezien het bijwerkingenprofiel had men graag een grotere effectiviteit gezien bij maligne MS. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de dose-response relatie ten opzichte van de benefit/risk onvoldoende is uitgezocht. Bij een lagere dosering zou een kortere en minder diepe neutropenie ontstaan. Vanuit het College wordt gevraagd waar de klinische trials gehouden zijn. Het betreft hier een placebogecontroleerde studie, dat lijkt onethisch bij deze indicatie. Aangegeven wordt dat de studies in Oost- en West-Europa zijn gedaan en ook in de Verenigde Staten. Deze placebogecontroleerde studies zijn nog steeds mogelijk, maar een vergelijkende studie met een comparator had waarschijnlijk meer zekerheid gegeven. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 9

10 Conclusie Het College is negatief over dit product. De effectiviteit is voldoende aangetoond, maar er zijn zorgen over de veiligheid. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 10

11 Agendapunt 3.2.b Intrinsa (testosteron) transdermal patch, 300 microgram/24 uur Indicated for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in bilaterally oophorectomised and hysterectomised (surgically induced menopause) women receiving concomitant estrogen therapy. Centrale Procedure RVG: ATC-code = G03BA03 Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Oostenrijk Het betreft de 1 e ronde van een variatie voor de uitbreiding van de indicatie via de centrale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch Deze variatie betreft een indicatie-uitbreiding naar alle postmenopauzale vrouwen, thans is het geregistreerd voor vrouwen zonder ovaria en baarmoeder. Het betreft een dermale patch die om de drie tot vijf dagen vervangen moet worden en dus continu gedragen wordt. Er zijn vier nieuwe studies gedaan en deze laten een positief beeld zien. Ten aanzien van de safety worden er geen bijzondere of relevante bijwerkingen gezien. De studies duurden echter vrij kort en de onderzoeksgroep was ook relatief klein. Door de eerdere beperkte indicatie zijn er ook nauwelijks postmarketing data beschikbaar die het gebrek aan longterm safety data zou kunnen compenseren. Dit is verwoord in een major objection, met aanvullend een objection vanwege het ontbreken van een uitgebreid risk management plan. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het in de oorspronkelijke indicatie om replacement therapie ging, bij jonge geopereerde vrouwen werd een tekort aangevuld. Bij deze gewone postmenopauzale vrouwen is het meer een suppletie, een extra aanvulling. Het College merkt op dat dit middel potentieel een grote markt kan beslaan gezien de brede indicatie, mede daarom moet extra zorgvuldig naar de lange termijn effecten gekeken worden. Aanvullend wordt opgemerkt dat de gebruikte populatie relatief jong en gezond is, de gemiddelde leeftijd is 53 jaar. Dit middel zal echter ook gebruikt gaan worden door de oudere vrouw, maar boven de 70 jaar mag het niet meer gebruikt worden. Opgemerkt wordt dat er een discrepantie is gevonden. Bekend is dat er geen relatie is tussen de testosteron spiegel en de mate van seksuele gevoelens, daarom wordt dit middel tezamen met oestrogeentherapie gegeven. Er is echter één studie gedaan waarbij alleen testosteron werd gegeven. Opvallend was dat het effect gelijk was aan testosteron plus oestrogeen. Deze discrepantie wordt verder niet bediscussieerd. Conclusie Het College is negatief over deze uitbreiding van de indicatie. De effectiviteit is voldoende aangetoond, maar het ontbreken van lange termijn data is een belangrijk punt van zorg. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 11

12 Agendapunt 3.2.c Lutinus (Endometrin) (progesteron) Vaginale tablet 100 mg Luteal support as part of an Assisted Reproductive Technology (ART) treatment program for infertile women. Decentrale Procedure RVG: ATC-code = G03DA04 Zaaknummer = Reference Member State = Zweden, CMS = o.a. Nederland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft een vaginale tablet met progesteron. De aangevraagde indicatie is luteale support bij IVF behandeling, door het ontbreken van een corpus luteum wordt er ook geen extra progesteron aangemaakt waardoor het endometrium geschikt wordt voor innesteling. Er zijn studies die deze theorie ondersteunen en ook een verbetering van de IVF-resultaten laten zien, maar er zijn ook studies beschikbaar die het tegendeel aantonen. Ter onderbouwing heeft de firma een vergelijkende studie ingediend met een referentiepreparaat dat niet in Nederland op de markt is. Het referentieproduct is echter wel in Zweden geregistreerd. Een principiële regulatoire discussie volgt. Geconcludeerd wordt dat indien een referentieproduct geregistreerd is in een andere Europese lidstaat, deze data gewoon geaccepteerd kan worden. Er zijn geen zorgen geformuleerd omtrent het middel of het gebruik van het middel. Conclusie Het College is positief over dit product, er zijn geen bezwaren geformuleerd. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 12

13 Agendapunt 3.2.d Yellox (bromfenac sodium sesquihydrate) eye drops, solution 1 mg/ml Treatment of postoperative ocular inflammation and pain following cataract extraction. Centrale Procedure RVG: ATC-code = S01BC11 Zaaknummer = Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Het betreft een COX-remmer waarbij de formulering en de stabiliteit belangrijk zijn. Er wordt een major objection geformuleerd met betrekking tot de conservering, deze moet in orde zijn. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er wordt een opmerking gemaakt over de slechte onderbouwing van de COXselectiviteit, deze wordt tevens onjuist weergegeven in de SPC. Dit moet gecorrigeerd worden. Verder is het een bekend levertoxische stof in de mens, waarbij in een konijnenstudie een kleine concentratie gevonden is door systemische opname. Bij de klinische studies wordt dit niet gezien, maar daar is de detectielimiet verhoogd. Hierover zijn door de rapporteurs objections geformuleerd, maar deze zouden klinisch opgelost kunnen worden te vragen naar effectiviteitsgegevens en klinische kinetiekgegevens. Eventueel zou aanvullend preklinisch onderzoek gedaan kunnen worden. Module 5, klinisch farmacologisch Er zijn meerdere major objections geformuleerd vanwege het feit dat het product waarvoor de registratie wordt aangevraagd qua samenstelling afwijkt van het product waar het klinisch onderzoek mee gedaan is. Er is wel een bridging studie gedaan, maar deze is heel slecht uitgevoerd omdat de samenstelling van hulpstoffen afwijkt. Er is tevens een major objection geformuleerd over de gebruikte comparator in de vergelijkende studie. Deze is wel geregistreerd in een aantal Europese landen, maar onduidelijk is in welke landen en wat de ervaringen ermee zijn. Veel belangrijker worden de punten bevonden van de twijfels over de essay sensitivity en het onvoldoende effect op pijn in de actieve controlestudie. Er wordt wel een effect gezien op de ontsteking, maar het effect op de pijn is verwaarloosbaar. Opgemerkt wordt dat het tijdstip van meten ook discutabel is, echter betreft het hier maar gedeeltelijk een pijnstiller. Als het middel wel als pijnstiller gebruikt zou gaan worden, dan is er mogelijk een kans op overdoseren. Er moet daarom ook gekeken worden naar de duur van het effect. Belangrijk is dat het middel wel iedere 12 uur wordt toegediend, omdat het ook de ontsteking moet onderdrukken zodat er geen zwelling ontstaat en het oog kan herstellen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in de placebogecontroleerde studies het aantal bijwerkingen veel groter is bij placebo dan in de actieve controlegroep. Dit kan waarschijnlijk worden verklaard door het gebrek aan werkzaamheid bij placebo. Ten slotte wordt er een concern ingebracht vanwege de mogelijke hepatotoxiciteit. Echter het betreft hier een oogdruppel en dit punt wordt pas relevant bij inname van tientallen milligrammen. Er zal nog eens goed naar de doseringen gekeken worden of het hier een relevant veiligheidsissue betreft. Conclusie Het College is negatief over dit product. Er zijn bezwaren geformuleerd inzake de assay sensitiviteit, het ontbreken van een effect op pijn, het verschil in samenstelling van het aangevraagde product en het klinisch onderzochte product en de slecht uitgevoerde bridging studie. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 13

14 Agendapunt 3.2.e Eurartesim (dihydroartemisinin (DHA) & piperaquine (PQP)) filmcoated tablets, DHA/PQP: 40/320, 20/160, 10/80 Indicated for the treatment of symptomatic, uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in adults, children and infants 6 months and/or 5 kg, and for the secondary prevention of new infections. Centrale Procedure RVG: , , ATC-code = DHA: P01BE05, PQP: P01BA Zaaknummer = Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er twee major objections, beide over impurities. De eerste betreft de analysemethode waarmee de impurities worden gemeten, de tweede betreft het feit dat de impurities gekwalificeerd zijn. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Opgemerkt wordt dat het dossier niet compleet is, zo is wel de genotoxiciteit gemeten in bacteriën maar niet in zoogdiercellen. Ook geven beide stoffen mogelijk een risico op QT-prolongatie met mogelijk een synergetisch effect, maar daar zijn ook onvoldoende gegevens over in het dossier te vinden. Deze bezwaren zijn geformuleerd in twee major objections. De derde major objection betreft het ontbreken van gegevens inzake de reproductietoxiciteit, er zijn aanwijzingen dat DHA teratogeen is maar de volledige gegevens ontbreken. Module 5, klinisch farmacologisch Het combinatieproduct wordt door de WHO aanbevolen, het is ook al eerder geregistreerd geweest in China. Het wordt veelvuldig gebruikt in Azië en Afrika. De firma heeft dan ook twee grote studies ingediend, één in Azië en één in Afrika. Er zijn twee major objections geformuleerd met betrekking tot de safety: er is geen goede analyse gedaan van de cardiotoxiciteit in beide studies, en er is bezwaar gemaakt tegen het opnieuw analyseren van de data door de firma zelf met andere uitkomsten dan de oorspronkelijke analyse van een extern bedrijf. Een derde major objection betreft de indicatie: er is geen onderzoek gedaan naar preventie van secundaire infecties, maar deze indicatie wordt wel geclaimd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in de indicatie (symptomatic uncomplicated Plasmodium falciparum malaria) het woord symptomatic weggelaten zou moeten worden. Malaria is altijd symptomatisch als er malariaparasieten in het bloed worden gevonden, met of zonder klachten. Tevens wordt opgemerkt dat het hier in principe een heel nuttig middel betreft met een hele hoge effectiviteit, ook bij resistentie, en dat heel weinig bijwerkingen kent mede door de zeer korte halfwaardetijd. Ter verduidelijking zouden wel de tabellen voor de verschillende leeftijdsgroepen van kinderen in één SmPC-tekst kunnen worden gezet. Ten aanzien van de kinetiek wordt om veel aanvullende gegevens gevraagd: de invloed van leeftijd, renale en hepatische klaring, het metabolisme en ook de hoge variabiliteit die gevonden is leidt tot diverse vragen. Ook wordt er gevraagd wat de invloed is van het ras op de farmacokinetiek, dit omdat de studies uitgevoerd zijn in Afrika en Azië. Deze informatie wordt wel belangrijk geacht, maar kan worden geformuleerd als een other concern. Tevens is gevraagd om dit punt op de nemen in het RMP als missing information. Conclusie Het College is negatief over dit product. Er zijn bezwaren geformuleerd inzake de analyse van de beide studies. Ook zijn er bezwaren met betrekking tot de aangevraagde indicatie. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 14

15 Agendapunt 3.3 Agendapunt 3.3.a Producten Nationaal Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.3.b XT Luis (dimeticon 4% w/w) oplossing voor cutaan gebruik Bestrijding van besmettingen met hoofdluis. Nationale Procedure RVG: ATC = P03AX Zaaknummer = Het betreft de 3 e ronde van de aanvraag voor de vaststelling van de afleverstatus via de nationale procedure. Het betreft een erkend geneesmiddel, een handelsvergunning is reeds toegewezen. Deze beoordeling betreft de afleverstatus, de firma heeft verzocht om de UADstatus. Op basis van de beoordeling bestaan er geen bezwaren om dit middel de UAD-status toe te kennen. Conclusie Het College besluit dit product de UAD-status toe te kennen. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 15

16 Agendapunt 3.3.c Lucrin (leuproreline (als acetaat)) Depot en suspensies voor injectie Lucrin Depot is bestemd voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom, waarbij suppressie van de testosteronproductie gewenst is; de behandeling van matige tot ernstige endometriose; kan tevens worden toegepast bij leiomyomata uteri, echter uitsluitend als pre-operatieve behandeling; eveneens bestemd voor de behandeling van ideopatische centrale pubertas praecox. Nationale Procedure RVG: 11645, 14351, 21165, 30197, 30198, ATC = L02AE02 Zaaknummer = Het betreft de 1 e ronde van een variatie voor de uitbreiding van de indicatie via de nationale procedure met de behandeling van prostaatcarcinoom, waarbij verlaging van de testosteronspiegels tot castratieniveau vereist is. Module 5, klinisch farmacologisch De uitbreiding van de indicatie is voldoende onderbouwd, maar de formulering is onhandig gekozen. Voorgesteld wordt de oorspronkelijke indicatie aan te passen en geen nieuwe indicatie toe te voegen. De nieuwe indicatie zou dan worden: behandeling van locally advanced en gemetastaseerd prostaatcarcinoom waarbij verlaging van de testosteronspiegel tot castratieniveau wordt vereist. Opgemerkt wordt dat de term castratieniveau niet geschikt is om op te nemen in de indicatie. Echter deze term is gebruikelijk in de klinische praktijk, castratie wordt nog steeds toegepast bij mannen met prostaatcarcinoom. Conclusie Het College is positief over de uitbreiding van de indicatie, inclusief de herformulering van de indicatie naar: behandeling van locally advanced en gemetastaseerd prostaatcarcinoom waarbij verlaging van de testosteronspiegel tot castratieniveau wordt vereist. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 16

17 Agendapunt 3.3.d Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.3.e Chloorcyclizine: heroverweging toekenning AV status Reisziekte Nationale Procedure RVG: ATC = R06A Zaaknummer = Naar aanleiding van een bezwaarschrift heeft het College op 2 juli 2009 de afleverstatus van een cyclizine bevattend product heroverwogen. In eerste instantie heeft dit antihistaminicum de AV-afleverstatus toegewezen gekregen. Thans wordt voorgesteld dit te wijzigen naar de UAD-afleverstatus. Er ontbreken echter onderbouwende data die deze wijziging zouden rechtvaardigen. In theorie kunnen deze middelen sedatie geven, maar daar zijn geen onderbouwende data voor, behalve dat het hier een eerste generatie antihistaminicum betreft waarvan bekend is dat deze hele generatie een sederend effect heeft. De tweede generatie antihistaminica, waaronder bijvoorbeeld cetirizine, ontberen de sederende effecten doordat ze niet in het centrale zenuwstelsel terecht komen. De tweede generatie antihistaminica komt daarom in aanmerking voor de AVafleverstatus en de eerste generatie antihistaminica komt in aanmerking voor de UAD-afleverstatus. Aanvullend wordt opgemerkt dat er wel gegevens beschikbaar zijn die onderbouwen dat chloorcyclizine naar de hersenen wordt gedistribueerd. Dit in aanvulling op het bovenstaande. Opgemerkt wordt dat de SPC van Primatour verouderd is, dit wordt in het proces meegenomen en zal ook aangepast worden. Conclusie Het College besluit dit product de UAD-status toe te kennen 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 17

18 Agendapunt 3.3.f Cinnarizine: heroverweging toekenning AV status Reisziekte Nationale Procedure RVG: ATC = N07C Zaaknummer = In eerste instantie heeft dit antihistaminicum de AV-afleverstatus toegewezen gekregen. Thans wordt voorgesteld om dit te wijzigen naar de UAD-afleverstatus. In de rapporten worden ondersteunende gegevens aangedragen die onderbouwen dat cinnarizine sederende eigenschappen heeft, waardoor er geen sprake meer is van een verwaarloosbaar risico. Van eerste generatie antihistaminica is bekend dat deze hele generatie een sederend effect heeft. De tweede generatie antihistaminica, waaronder bijvoorbeeld cetirizine, ontberen de sederende effecten doordat ze niet in het centrale zenuwstelsel terecht komen. De tweede generatie antihistaminica komt daarom in aanmerking voor de AVafleverstatus en de eerste generatie antihistaminica komt in aanmerking voor de UAD-afleverstatus. Conclusie Het College besluit dit product de UAD-status toe te kennen 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 18

19 Agendapunt 3.3.g Meclozine: heroverweging toekenning AV status Reisziekte Nationale Procedure RVG: 03189, ATC = R06A Zaaknummer = In eerste instantie heeft dit antihistaminicum de AV-afleverstatus toegewezen gekregen. Thans wordt voorgesteld om dit te wijzigen naar de UAD-afleverstatus. Er ontbreken echter onderbouwende data die deze wijziging zouden rechtvaardigen. In theorie kunnen deze middelen sedatie geven, maar daar zijn geen onderbouwende data voor, behalve dat het hier een eerste generatie antihistaminicum betreft waarvan bekend is dat deze hele generatie een sederend effect heeft. De tweede generatie antihistaminica, waaronder bijvoorbeeld cetirizine, ontberen de sederende effecten doordat ze niet in het centrale zenuwstelsel terecht komen. De tweede generatie antihistaminica komt daarom in aanmerking voor de AVafleverstatus en de eerste generatie antihistaminica komt in aanmerking voor de UAD-afleverstatus. Conclusie Het College besluit dit product de UAD-status toe te kennen 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 19

20 Agendapunt 3.3.h Pollinex (boom-of graspollen) suspensie voor injectie voor subcutaan gebruik SU Behandeling van IgE-gemedieerde allergie voor graspollen en/of boompollen bij patiënten met rhinoconjunctivitis en/of allergisch astma ( ). Nationale Procedure RVG: ATC = V01AA05 Zaaknummer = Module 3, chemisch farmaceutisch De beoordelaar is niet langer van mening dat de wijziging, die de firma in de productiewijze voorstelt, een dusdanig effect op de werkzaamheid/veiligheid zal hebben, dat het opportuun is om aanvullende klinische gegevens van de firma te vragen. De potency van het product zal verlaagd zijn, maar dit heeft de firma mogelijk ook beoogd met de wijziging in productie. In Duitsland en de UK is het product in deze vorm inmiddels aanvaard, respectievelijk als line-extension en variatie. Het veiligheidsrisico is door de wijziging afgenomen, maar data over de werkzaamheid ontbreken. Deze zouden mogelijk verkregen kunnen worden door gevoelige personen met dit product te injecteren en vervolgens naar de IgG-respons te kijken. Quality by design zou hier een uitkomst kunnen bieden. De firma moet aantonen dat de aanpassing van de productiewijze geen essentiële veranderingen in de immunogene werking heeft opgebracht. Dit kan niet alleen worden opgebracht door een chemische karakterisering. Conclusie Het College is het oneens met de Nederlandse beoordelaar: alleen een chemische karakterisering wordt onvoldoende geacht. De firma moet aantonen dat de aanpassing van de productiewijze geen essentiële veranderingen in de immunogene werking heeft opgebracht. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 20

21 Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag oktober 2009 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Het betreft hier informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Educational material bij Risk Minimisation Plans (RMPs) De zorgen die het College eerder uitte over het educational material bij Risk Minimisation Plans (RMP s) zijn overgebracht en dit punt van zorg werd breed gedragen. In een eerdere Collegevergadering was gesignaleerd dat het educatieve materiaal dat in de RMP s is opgenomen steeds langer wordt en steeds vaker uit promotioneel materiaal bestaat. Uit de soms honderden pagina s tekst is nauwelijks inhoudelijke ondersteuning te filteren waarvoor het materiaal oorspronkelijk bedoeld was: een hulpmiddel bij het maken van een goede keuze. Er zullen voorbeelden worden verzameld en er zal tevens overleg gevoerd worden met de koepelorganisaties van de firma s om dit punt verder te adresseren. Spiriva Er is een uitgebreide discussie geweest over de HandiHaler en de Respimat. Nederland vond dat er onvoldoende bewijs is voor een daadwerkelijk verschil, maar er zullen wel aanvullende vragen aan de firma gesteld gaan worden. Thalidomide Er zal een non-urgent verzoek om informatie verzonden worden naar aanleiding van de magistrale bereiding van thalidomide met betrekking tot het pregnancy prevention programma. Engeland zal de Nederlandse ervaringen meenemen omdat wij geen enkel geregistreerd product hebben. Tamoxifen De discussie betreft geen bijwerkingen, maar gaat om het (non)effect en het risico in Thaise patiënten. Agendapunt 4.1.b Seroxat Er is een artikel verschenen over paroxetine en onvruchtbaarheid bij de man. In de PhVWP is vervolgens afgesproken te wachten op aanvullende informatie naar aanleiding van de publicatie. De firma heeft vervolgens zelf ook aanvullende informatie verzameld en tevens een type II variatie ingediend. Deze beoordeling is thans geagendeerd. Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Het College besluit dat de voorgestelde aanpassingen van de SPC kunnen worden uitgevoerd. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Agendapunt 6.1 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen aanvullende opmerkingen. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 21

22 Agendapunt 6.2 Agendapunt 6.2.a Note for Guidances (draft) besprekingen Guideline on missing data / missing values Het betreft een bestaande richtsnoer die gemoderniseerd is. Deze richtsnoer is vooral bedoeld om beoordelingsproblemen te voorkomen bij missende gegevens in geneesmiddelendossiers. In sommige situaties is er sprake van het ontbreken van relatief veel gegevens, waarna de firma ter aanvulling meerdere sensitiviteitsanalyses overlegt. Opgemerkt wordt dat een deel van het rapport ontbreekt en onleesbaar is. Tevens wordt opgemerkt dat een guideline guidance moet geven en dat doet deze guideline te weinig. De guideline is wel gemoderniseerd, er wordt goed uitgelegd wat bedoeld wordt met missing at random en completely missing at random. Er is ook een goede aanzet gedaan om de oorzaak van de ontbrekende data te achterhalen met daarbij de best passende methode. In het hoofdstuk Bias worden de termen generaliseerbaarheid en bias door elkaar gehaald: als het gaat om de representativiteit van de study sample, dan gaat het niet over bias maar over generaliseerbaarheid. Dat punt mag nog verder aangescherpt worden. Gevraagd wordt in welke situatie deze guideline gebruikt zal gaan worden. Vooral in situaties waarbij er betrekkelijk veel missing data zijn en de firma vervolgens met acht sensitivity analyses komt, daarbij ontstaan beoordelingsproblemen. Deze guideline kan dan sturing geven. Er zal nog een expert geconsulteerd worden voordat het commentaar wordt uitgestuurd. Agendapunt 6.2.b Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents Nederland is betrokken geweest bij het opstellen van het richtsnoer. De grote issues in de toekomst hebben betrekking op de combinatietherapie en dat punt staat goed verwoord in het richtsnoer. Opgemerkt wordt dat het richtsnoer goed leesbaar is geworden. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Binnenkort zal een regulatory update gegeven worden. Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Agenda 700 e Collegevergadering De 700 e Collegevergadering zal in Rotterdam gehouden worden en zal al om uur aanvangen. Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 22

23 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. C. Neef Dr. M.F. Peeters Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dr. J.J.M.C. de Groot Farmacotherapeutische groep II Mw. dr. N.E. van Egmond-Schoemaker Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Mw. M.H. Monster-Simons Farmacotherapeutische groep III Dhr. L. Bongers Mw. drs. P.M. Prent Mw. A. Spruijt Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt-Postma Drs. A.H.P van Gompel Dr. H.S. Hiemstra Prof. dr. J.M. van Ree Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Dr. J.A.J.M. Taminiau Mr. D.S. Slijkerman Mw. dr. C.C. Gispen-de Wied Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. ir. J.H. Ovelgönne Mw. drs. J.F. van Leeuwen Dhr. M.B. Scholten Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Drs. A.I.M. Wesseling Dhr. S. Teerenstra Dr. M.B. van t Veer Drs. W.H. Woldring Mw. E. Wijnans Dhr. J. van Wijngaarden Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Voorlichting en Communicatie Drs. E. van Galen - Geneesmiddelenbewaking RIVM BMT/BTG 1 Dhr. M.E. van der Elst Mw. dr. ir. S. de Boer Mw. S. Khosrovani Dr. M.H.N. Hoefnagel Dhr. M.S.G. Kwa Mw. dr. S.W.J. Janssen RIVM BMT/FTB 2 RIVM KCF 3 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. drs. O.A. Lake Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk 1 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 698e Collegevergadering 29 oktober pagina 23