Lymfomen: therapeutische actualiteiten. Gregor Verhoef, KU Leuven BOPP, vrijdag 23 januari, 2015

Transcriptie

1 Lymfomen: therapeutische actualiteiten Gregor Verhoef, KU Leuven BOPP, vrijdag 23 januari, 2015

2 Algemene zaken programma Wat is een lymfoom Stagering: waarom? Behandelingsprincipes/resultaten Enkele voorbeelden Hodgkin lymfoom Folliculair lymfoom Diffuus grootcellig B-lymfoom

3 Wat is een lymfeklier?

4 Wat is een lymfoom Kanker of kwaadaardige ziekte van de lymfeklier Een uitzaaiing van een ander gezwel (b.v. borst) naar een lymfeklier is geen lymfoom

5 Wat is een lymfoom Kanker of kwaadaardige ziekte van de lymfeklier Een uitzaaiing van een ander gezwel (b.v. borst) naar een lymfeklier is geen lymfoom Verzamelnaam van verschillende lymfeklierkankers

6 Verschillende mensen

7 Verschillende soorten van lymfomen

8 Een lymfoom Is niet meer dan een verzamelnaam van verschillende soorten van kanker van de lymfeklier mantle cell Burkitt's AILD immunocytoma follicular anaplastic large cell peripheral T cell small lymphocytic diffuse large B cell

9 Behandeling met lage dosis van chemotherapie: 10% kans op genezing Behandeling met hoge dosis van chemotherapie: 60% kans op genezing Verschillende soorten van lymfomen Standaard chemotherapie: 90% op genezing De eerste jaren geen behandeling Behandeling met antibiotica

10 Nationaal Kankerregistratie Aandoening Incidentie Man (/ ) Incidentie Vrouw (/ ) Spijsvertering Ademhalingsstelsel Borstklier 1 95 Huid 9 11 Urinair stelsel lymfoom 12 10

11

12

13

14 Wat is de oorzaak van lymfoom(i)????????? Bij de meeste patiënten geen oorzaak aan te wijzen verminderde afweer Bepaalde medicatie Infecties EBV HIV ( fold increase) Hepatitis C Human herpes virus 8 (HHV-8) Helicobacter pylori

15 Wat is de oorzaak van lymfoom(iv)

16 Welke klachten geeft een lymfoom? Geen, soms toevallige bevinding Patiënt merkt kliervergroting op (klier gaat niet weg) B-symptomen Koorts (zonder andere verklaring) Nachtzweten (patiënt drijft zijn/haar bed uit) Gewichtsverlies (zonder dieet) Geen eetlust Klachten die samenhangen met de plaats van kliervergroting

17 Als een lymfoom vermoed wordt: Klierbiopsie Stagering (onderzoek uitgebreidheid van de ziekte) Waarom: Keuze van behandeling Samenstelling van de chemotherapie Duur van de chemotherapeutische behandeling Eventueel bestraling Voor later Is alles weg? (complete remissie) Blijft alles weg? (latere controles)

18 Stadiumindeling

19 Zelfde behandeling voor iedereen? Intensiteit van behandeling neemt toe Voorlopig nog geen behandeling Chemotherapie tabletten Chemokuur langs bloedvaten Enkele kuren 6-8 kuren Chemo en bestraling Hoge dosis van chemotherapie Met transplantatie van eigen stamcellen Met transplantatie van niet-eigen stamcellen

20 Waar hangt de keuze van behandeling vanaf? Type van lymfoom is het belangrijkst Uitgebreidheid (stadium) en risicofactoren Leeftijd van patiënt Toekomst: Behandeling die volledig op de individuele patiënt is afgestemd en met grote voorspellende waarde op succes

21 Waar hangt de keuze van behandeling vanaf? Type van lymfoom is het belangrijkst Rood: wel behandeling Geel: geen behandeling Patients (% ) Year watch and wait

22 Waar hangt de keuze van behandeling vanaf? Type van lymfoom is het belangrijkst Maag (marginale zone) lymfoom: Vroeger Verwijdering van de maag Bestraling Chemotherapie Behandeling anno 2006 Antibiotica!!

23 Waar hangt de keuze van behandeling vanaf? Uitgebreidheid (stadium) en risicofactoren 3 kuren chemo (CHOP) en bestraling 6-8 kuren chemo/immuno (R-CHOP)

24 Waar hangt de behandelingskeuze vanaf? Uitgebreidheid (stadium) en risicofactoren

25 Waar hangt de behandelingskeuze vanaf? Leeftijd van patiënt

26 Waar hangt de behandelingskeuze vanaf? Maar ook de conditie van patiënt is belangrijk

27 Waar hangt de keuze van behandeling vanaf? Toekomst: Behandeling die volledig op de individuele patiënt is afgestemd en met grote voorspellende waarde op succes Lichte vorm van behandeling Zware vorm van behandeling

28 Diffuse large B-cell lymphoma: 30% of NHL Cases Other subtypes (9%) T and NK cell (12%) Burkitt (2.5%) Diffuse large B cell (30%) Mantle cell (6%) Lichtman. Williams Hematology, 7th edition. 2006;1408 Follicular (25%) Small lymphocytic (7%) MALT type marginal zone B cell (7.5%) Nodal type marginal zone B cell (< 2%) Lymphoplasmacytic (< 2%) 28

29 Grootcellig B-lymfoom (diffuse large B-cell lymphoma) Altijd behandelen! Incidentie: meest frequent lymfoom Zeer heterogeen

30 Aggressive B-cell lymphomas in WHO Classification 2008 Entities Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified Common morphologic variants Centroblastic Immunoblastic Anaplastic Rare morphological variants Molecular subgroups Germinal centre B-cell-like (GCB) Activated B-cell-like (ABC) Immunohistochemical subgroups CD-5-positive DLBCL Germinal Centre B-cell like (CCB) Non-germinal centre B-cell-like (non-gcb) Diffuse large B-cell lymphoma subtypes primary DLBCL of the CNS Primary cutaneous DLBCL, leg type T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma EBV+ DLBCL of the elderly*

31 Diagnosis and outcome of DLBCL subtypes by GEP. (A) Heat map showing differential expression of genes in GCB, ABC, and PMBL DLBCL subtypes. Wilson W H Hematology 2013;2013:

32 Wat zijn de resultaten van behandeling bij lymfoom: het voorbeeld van grootcellig lymfoom Bij ongeveer de helft van de patiënten is definitieve genezing te verwachten na chemotherapie Bij de andere helft zal het lymfoom vroeg of laat toch recidiveren

33 Behandeling van het grootcellig CVP CHOP CHOP-Bleo M-BACOPPE PROMACEMOPP PROMACYTABOM lymfoom ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ

34 Beperkingen van chemotherapie bij de behandeling van het lymfoom Overall survival (%) CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-bacod ABCDEFGHIJKLMNOPQRS Years Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002 6

35 Welke nieuwe ontwikkelingen kunnen deze resultaten verder verbeteren? Onderzoek in grote samenwerkingsverbanden Meer verschillende soorten van chemotherapie?? In sommige situaties direct hoge dosis van chemotherapie met rescue van eigen stamcellen? Chemotherapie sneller op elkaar in de juiste dosis Toevoeging van immuuntherapie? target therapie: pak alleen de lymfoomcel aan en laat de gezonde cellen met rust?

36 MabThera : A Mouse/Human Chimeric MoAb Murine variable regions bind specifically to CD20 on B cells Human kappa constant regions Human IgG 1 Fc domain works in synergy with human effector mechanisms Chimeric IgG 1 Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.

37 Rituximab mechanisms of action Complement dependent cytotoxicity Rituximab CD20 Antibody dependent cellular cytotoxicity apoptosis B cell blocking growth differentiation

38 1.0 LNH-98.5: median follow-up of 3 Event-free survival years 1.0 Survival R-CHOP 0.6 R-CHOP CHOP CHOP Years Years Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)

39 (Nieuwe) ontwikkelingen bij DLBCL Bij relaps (jonge patient): tweedelijns chemotherapie (DHAP), stamcelcollectie G-CSF Plerixafor (mozobil) En transplantatie (BEAM) Opsplitsen in germinatief versus ABC Lenalidomide (revlimid) Ibrutinib Velcade (proteasoomremmer) In combinatie met chemotherapie

40 Diagnosis and outcome of DLBCL subtypes by GEP. (A) Heat map showing differential expression of genes in GCB, ABC, and PMBL DLBCL subtypes. Wilson W H Hematology 2013;2013:

41 Role of Bruton's tyrosine kinase (BTK) in the B cell signaling. Ponader S, and Burger J A JCO 2014;32:

42 Antitumor response in all evaluable patients. Advani R H et al. JCO 2013;31:88-94

43 Blockade of BCR signaling in ABC DLBCL with ibrutinib, an irreversible inhibitor of BTK. Shown is the pilot analysis of ABC DLBCL gene mutations and response to ibrutinib. Wilson W H Hematology 2013;2013:

44 Role of Bruton's tyrosine kinase (BTK) in the B cell signaling. Ponader S, and Burger J A JCO 2014;32:

45 Proteasome inhibitors: mechanism of action of bortezomib (1) 1 The 26S proteasome is a large protein complex that degrades tagged proteins N N O N H O H N OH B OH 2 Bortezomib is a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome 45 3 Inhibition of the 26S proteasome prevents proteolysis of tagged proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell

46 Inhibition of NF-κB may promote ABC DLBCL cell death. Wilson W H Hematology 2013;2013:

47 Immunomodulatory drugs -ImiDs - O N O H N O O O N O H N O Thalidomide O N O H N O NH 2 NH 2 O Revlimid (CC-5013) Actimid (CC- 4047)

48

49

50

51 Survival Hodgkin s s Lymphoma

52

53 Behandelingsstrategie bij Hodgkin lymfoom Minder therapie bij geselecteerde patiënten target therapie immuunmodulatie

54 EORTC-GELA H10 H10 F R 2 ABVD 2 ABVD PET P E T ABVD + IN-RT 30 2 ABVD 2 BEACOPPesc + IN-RT 30 H10 U R 2 ABVD 2 ABVD PET P E T ABVD + IN-RT 30 4 ABVD 2 BEACOPPesc + IN-RT 30

55 Mechanism of action of novel agents in HL. Batlevi C L, and Younes A Hematology 2013;2013:

56 Brentuximab vedotin (Adcetris )

57 Mechanism of action of brentuximab vedotin. Deng C et al. Clin Cancer Res 2013;19:22-27

58 Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma characteristics No. of patients % Primary refractory disease Prior transplantation Time from auto-sct to relaps (months) median 6.7 (0-131) Time from initial diagnosis to first dose of study (months) median 40 range Younes et al, Journal of Clinical Oncology, 30: , 2012

59 Maximum percent reduction in the sum of the product of diameters in individual patients (n = 98) per Cheson et al.12 Tumor size reductions were observed in 96 (94%) of 102 patients. Younes A et al. JCO 2012;30: by American Society of Clinical Oncology

60 Key response results Parameter No. of pts. (n=102) % Objective response CR PR Stable disease Duration of objective respons (months) 6.7 Duration of response in pts with CR 20.5 Progression free survival 5.6 Overall survival 22.4 Younes A et al. JCO 2012;30:

61 Secondary end points of overall survival (A) and progression-free survival (B). Younes A et al. JCO 2012;30:

62 Progression-free survival (PFS) achieved with brentuximab vedotin compared with PFS achieved with the last prior therapy. Younes A et al. JCO 2012;30:

63 Adcetris Hodgkin lymfoom Relaps na PSCT Relaps/refractory na minstens 2 lijnen chemotherapie CD30-positief anaplastisch T-lymfoom Relaps/refractory na één lijn chemotherapie

64 Mechanism of action of novel agents in HL. Batlevi C L, and Younes A Hematology 2013;2013:

65 Blockade of PD-1 or CTLA-4 Signaling in Tumor Immunotherapy. Ribas A. N Engl J Med 2012;366:

66 Clinical Activity in Nivolumab-Treated Patients. Ansell SM et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

67 Response rate of select therapies in HL. Batlevi C L, and Younes A Hematology 2013;2013:

68 Follicular B-cell lymphoma: 25% of NHL Cases Other subtypes (9%) T and NK cell (12%) Burkitt (2.5%) Diffuse large B cell (30%) Mantle cell (6%) Lichtman. Williams Hematology, 7th edition. 2006;1408 Follicular (25%) Small lymphocytic (7%) MALT type marginal zone B cell (7.5%) Nodal type marginal zone B cell (< 2%) Lymphoplasmacytic (< 2%) 68

69 Courtesy C. De Wolf-Peeters

70 Waar hangt de keuze van behandeling vanaf? Type van lymfoom is het belangrijkst Rood: wel behandeling Geel: geen behandeling Patients (% ) Year watch and wait

71 Follicular lymphoma New drugs Mabthera Bendamustine idelalisib

72 Responses to MabThera before after

73 Outcome of the 358 patients in the FL2000 study with a 5-year median follow-up. Salles G et al. Blood 2008;112:

74 Study design. *Up to 8 cycles at investigator discretion; B, bendamustine; C, cyclophosphamide; D, doxorubicin; P, prednisone; R, rituximab; V, vincristine. Flinn I W et al. Blood 2014;123:

75 Response by histologic subtypes Histologic subtype (%) CR and PR (%) Bendamustine-R R-CHOP/R-CVP Follicular lymphoma >99 94 MCL Flinn I W et al. Blood 2014;123:

76 Mechanism of Action of Idelalisib and Ibrutinib. Fruman DA, Cantley LC. N Engl J Med 2014;370:

77 Baseline Characteristics of the Patients, Prior Therapy, and Treatment Disposition. Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:

78 Best Overall Response. Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:

79 Kaplan Meier Curves for Secondary End Points. Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:

80 Forest Plot of Overall Response Rate. Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:

81 Adverse Events during Treatment. Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:

82 mantelcellymfoom Slechte prognose Genezing (meestal) niet mogelijk Jonge mensen: inductie en hoge dosis chemotherapie met stamcelrescue Oudere mensen (meerderheid):? Maar plaats voor: Bendamustine Ibrutinib lenalidomide

83 Antigen-dependent B-cell receptor (BCR) signaling and its targeting by small-molecule inhibitors. Wiestner A JCO 2013;31: by American Society of Clinical Oncology

84 Demographic and Baseline Clinical Characteristics. Wang ML et al. N Engl J Med 2013;369:

85 Best Response to Therapy. Wang ML et al. N Engl J Med 2013;369:

86 Adverse Events. Wang ML et al. N Engl J Med 2013;369:

87 Duration of Response, Progression-free Survival, and Overall Survival. Wang ML et al. N Engl J Med 2013;369:

88 Hanahan, Cell, 100:57, 2002