Hematologie. Dr. E.V. Planken Diaconessenhuis Leiden

Transcriptie

1 Hematologie Dr. E.V. Planken Diaconessenhuis Leiden

2 Programma NHL Folliculair Diffuus grootcellig B Casus uit de praktijk CLL Hodgkinlymfoom Nieuwe ontwikkelingen

3 Treatment of non-hodgkin lymphoma general principles It is (still) not possible to select a specific treatment for each type of NHL Therefore NHL are divided into major subgroups: Indolent types (follicular lymphoma) Aggressive types (diffuse large B cell lymphoma) Very aggressive types (Burkitt)

4 Lymphomas 2% 6% 6% 6% 7% 14% Large B-cell 30% Follicular Marginal zone PTCL Mantle cell SLL/CLL Mediastinal Anaplastic L cell 8% 22% Hodgkin s cases of follicular lymphoma (2002 SEER database. O Connor)

5 Warnke et al Follicular Lymphoma Grading Grade I 0-5 centroblasts/hpf Grade II 6-15 centroblasts/hpf Grade III >15 centroblasts/hpf Centrocytes Mixed Centroblasts Small cleaved follicle cells large blastic follicle cells

6 International Prognostic Index Age greater than 60 years Stage III or IV disease Elevated serum LDH ECOG performance status of 2, 3, or 4 More than 1 extranodal site

7 Grade Determines Outcomes Non-Hodgkin's Lymphoma Low Grade "indolent" Intermediate Grade "aggressive" High Grade "highly aggressive" Follicular Lymphoma (grade I,II) MALT, SLL, Marginal Zone Follicular Lymphoma (grade III) DLBCL, Burkitt's Stage I,II 22-33% Stage III,IV 67-78% Untreated Survival: Years Months Weeks

8 Treatment of non-hodgkin lymphoma considerations as to choice of therapy Type of lymphoma (WHO classification) Ann Arbor stage (I to IV) localizations Risk profile/prognostic score of the patient Which treatment is possible?

9 non-hodgkin Lymphomas Clinical Staging History/ Physical examination CT scan thorax CT scan abdomen 18 FDG-PET scan: aggressive lymphomas Bone marrow biopsy

10 CT scans in lymphoma

11 18 FDG-PET scan in lymphoma

12 non-hodgkin Lymphoma Ann Arbor Staging

13 Treatment of non-hodgkin lymphoma approach till 2004 Indolent (stage II-IV)* Wait and see (mild) chemotherapy Aggressive (stage II- IV) ** CHOP chemotherapy 1x / 3 weeks,8x (low dose) radiotherapy * Stage I(II): high dose radiotherpy ** Stage I: 3x CHOP + radiotherapy

14 Survival of NHL patients (till 2004) 100% indolent 50% aggressive very aggressive Years since diagnosis

15 The results of the treatment of patients with NHL have been improved impressively by the use of antibodies directed against the lymphoma cells

16 Rituximab (mabthera ) : a mouse/ human chimeric anti- CD20 monoclonal antibody Murine variable regions bind specifically to CD20 on normal/ malignant B-cells Human K constant regions Human IgG1 Fc domain interacts with human effector mechanisms (ADCC, CDC) low immunogenicity

17 CD20 Expression in B-Cell Development Bone marrow Blood, lymph Pluripotent stem cell Lymphoid stem cell Pre-B cell B cell Activated B cell Plasma cell CD 20 Press. Semin Oncol 1999;26(5 suppl 14):58

18 Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera ) mechanism of action CD20 Malignant B-cell Killer Leukocyte Complement CD20 Direct induction of apoptosis Adapted from Male D, et al., Advanced Immunology 1996:

19 Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera ) side effects Mild and transient, mainly during first infusion Fever, chills ( prevention) Temporary drop in blood pressure, dyspnea Rare: antibodies against rituximab

20 Probability of event-free survival CHOP ± Rituximab in DLCL in the elderly (60-80 yr) p= % CHOP + rituximab 29% CHOP Years Coiffier et al.

21 Probability of overall survival DLCL in the elderly : Rituximab improves overall survival % Rituximab + CHOP % CHOP p= Years Coiffier et al.

22 PFS (%) Rituximab maintenance prolongs progression-free survival in relapsed Follicular lymphoma R-maintenance median: 44 mo 20 Observation p < median: 16 mo Time (years) van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

23 Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Mouse anti-cd20 S NH C NH 90

24 Zevalin as consolidation in FL: PFS in All Patients* Proportion remaining progression free (%) Control: median 13.5 mo n = PFS time from randomization (months) Log rank P < HR Zevalin: median 37 mo n = 208 *Median observation 3.5 years. Hagenbeek et al. ASH 2007, abstr 643

25 non-hodgkin s Lymphomas Treatment Surgery: NEVER!! Wait and see (indolente lymfomen) Radiotherapy: stage I indolent stage I aggressive (+CT!) (poly) chemotherapy Immunotherapy: monoclonal antibodies Immuno-chemotherapy

26 non-hodgkin Lymphomas Treatment Results Malignancy Grade Stage Cure Rate (%) Indolent I / II * III / IV !! Aggressive I/ II III / IV * 15 / 10%

27 non-hodgkin s Lymphomas Summary Indolent Aggressive Stage I < 15% ~ 30% Survival untreated years months Response to mono-ct Response to poly-ct Response to anti-cd Cure rare frequent

28 New developments in the treatment of lymphoma New monoclonal antibodies (HumaxCD20, CD22) Radio-immunotherapy New agents (bortezomib, lenalidomide, bendamustine, apoptosis-inducers, small molecules) New combinations

29 CVP ± Rituximab in first line stage III/ IV follicular NHL Marcus et al Blood 2004

30 EORTC phase III trial: R-CHOP versus CHOP in relapsed follicular NHL R A N D O M I S E D CHOP every 21 days maximum six cycles Rituximab + CHOP every 21 days maximum six cycles R A N D O M I S E D Observation Rituximab maintenance* *375mg/m 2 every 3 months for 2 years or until relapse Van Oers et al ASH 200

31 Patients (%) Rituximab maintenance significantly improves overall survival from 2nd rand p = HR: Years Rituximab maintenance: 3 years 85.1% Observation: 3 years 77.1% van Oers M, et al. Blood 2006; 108:

32 Therapy of aggressive NHL polychemotherapy golden standard till 2004 : CHOP Drug Dose Route Day Cyclophosphamide 750 mg/m 2 i.v. 1 Doxorubicin (hydroxydaunorubicine) 50 mg/ m 2 i.v. 1 Vincristine (oncovin) 1.4 mg/ m 2 * i.v. 1 Predniso(lo)ne 100 mg p.o. 1-5 * max. dose per cycle: 2 mg

33 Antibodies have a different mechanism of action non-hodgkin s lymphoma Why treatment with antibodies? With present chemotherapy no or insufficient cure Treatment of minimal residual disease after chemotherapy might improve prognosis Antibodies are more specific than cytostatic drugs Antibodies are less toxic

34 Conclusions Monoclonal antibodies have become an important component of treatment of malignant lymphomas Combination of Rituximab and chemotherapy : new standard for untreated and relapsed indolent and aggressive lymphoma After induction (in relapsed FL): Rituximab maintenance Radio-immunotherapy has yielded promising results

35 EBV-lymphoma of the elderly Vrouw 1934 VG: CABG

36 Anamnese 6 kg gewichtsverlies nachtzweten kortademig LO: bleek, pols 100, geen lymfadenopathie, milt palpabel

37 Lab Hb 5,0 MCV 89 Reti 164 Tot bili 39 gec 18 LDH 540 Coombs + anti-complement

38

39 Conclusie Auto-immuun hemolytische anemie Splenomegalie Vergrote klieren leverhilus Sterke verdenking NHL

40 Beleid Verkrijgen PA d.m.v. splenectomie PA milt (1490 g): EBV-geassocieerd diffuus grootcellig B-NHL Beenmergbiopsie lokalisatie NHL Stadium IVB Slechte prognose

41 EBV + DLBCL of the elderly Zeer agressief Mediane overleving 2 jaar Slechte respons op R-CHOP

42 Therapie 6x R-CHOP 21 Na 3x R-CHOP complete remissie

43 Beloop 1 jaar na R-CHOP: Hb 3.5, Coombs + Subcutane zwellingen rechter mamma, bil, buik, arm

44

45

46 Beleid 4x R-PECC Complete remissie Hoge kans op recidief Indicatie voor consolidatiebehandeling

47 Zevalin (conform Hovon 85) Ibritumomab tiuxetan Y 90 Tot op heden complete remissie Nog korte follow-up

48 Bijwerkingen Recidiverende luchtweginfecties Kortademigheid CMV-retinitis

49 CLL

50

51

52 Chronisch Lymfatische Leukemie Meest voorkomende leukemie bij volwassenen Indolente vorm van bloedkanker Wordt gekarakteriseerd door ophoping van qua uiterlijk volwassen-lijkende, maar immunologisch dysfunctionele B-cellen in het bloed, beenmerg en lymfeklieren In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld PHNL/IBR/1014/ geraadpleegd op 05-sep-2014 Van den Broek EC et al. Eur J Cancer. 2012;48:889-95

53 CLL prevalentie en patiëntkarakteristieken PHNL/IBR/1014/ Siegel R, et al. Cancer Treatment and Survivorship Statistics, CA Cancer J Clin. 2012;62: Eichhorst B, Dreyling M, RobakT. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2011;22:vi50 vi54

54 Gore JM. Chronic myeloid leukemia and chronic lymphocytic leukemia. JAAPA. 2014;27(2). American Cancer Society. Detailed guide: CLL diagnosis. Available from: Accessed July 03, CLL - symptomen PHNL/IBR/1014/0003

55 Lymfocyten Typisch ziekteverloop CLL 1 e lijns behandeling 2 e lijns behandeling Refractair Recidief Remissie Tijd PHNL/IBR/1014/0003 EichhorstB, Dreyling M, RobakT. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2011;22:vi50 vi54 55

56 Huidige behandeling CLL PHNL/IBR/1014/0003 HOVON CLL richtlijn via: Geraadpleegd op 23OKT

57 Rai Staging of Chronic Lymphocytic Leukemia Stage Criteria 0 I II III IV Lymphocytosis (>15,000/mm 3 ) Lymphadenopathy Splenomegaly Hepatomegaly Anemia (hemoglobin <11 g/dl) Thrombocytopenia (<100,000/mm 3 ) + +/-

58 CLL Characteristics B-cell lineage 95% Immunophenotype CD5 + CD19 + CD20 + CD23 + CD52 + Cytogenetic abnormalities Deletions at 13q14 Trisomy 12

59 Therapeutic Options for CLL Chemotherapy Single-agent: chlorambucil, fludarabine Combination: FC, CVP MoAbs MabThera Campath-1H SCT Allogeneic Mini-allogeneic Autologous Radiation (localized)

60 MabThera + fludarabine for previously untreated CLL: comparison with fludarabine only Similar patient eligibility criteria CALGB 9712 Fludarabine/ MabThera (%) (n=104)* CALGB 9011 Fludarabine only (%) (n=179) p value ORR CR year PFS (CI) 67 (58 76) 45 (37 52) < year OS (CI) 93 (88 98) 81 (75 87) * Combined sequential/concurrent arms Byrd JC, et al. Blood 2003;102:73a (Abstract 245)

61 MabThera + Fludarabine/Cyclophosphamide (FCR) for Previously Untreated CLL: Response (n=135) % of Patients ORR 95 CR 63 PR 17 Nodular PR 15 No response 4 Early death 1 Wierda et al. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):3. Abstract 008.

62 MabThera + Fludarabine/Cyclophosphamide (FCR) for Previously Untreated CLL: Response % of Patients MabThera + FC Fludarabine* FC* (n=135) (n=82) (n=53) ORR CR PR * Historical controls Wierda et al. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):3. Abstract 008.

63 MabThera + Fludarabine/Cyclophosphamide (FCR) for Previously Untreated CLL: Tolerability Hematologic (grade 3/4) Neutropenia 60 Thrombocytopenia 7 % of Cycles (n=721) Non-hematologic (all grades) Nausea 20 Vomiting 6 Infections 14 Tumor lysis 1 Infections AIDS-like Wierda et al. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):3. Abstract 008.

64 Hodgkin lymfoom Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC

65 Hodgkin lymfoom lymfkliervergroting (meestal aaneengesloten LKstations); voorkeur: mediastinum en hals in 30% B-symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies) uitbreiding naar milt, beenmerg en lever leeftijdspiek jr

66 Hodgkin lymfoompathologie Hodgkin /Reed-Sternberg cellen ontstekingsachtergrond met lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen Meestal: Sclerose

67 Reed-Sternberg cellen CD30

68 Reed-Sternberg cellen 1) Neoplastisch of niet?? 2) Reed-Sternberg cellen?? Dendritische cellen/histiocyten T cellen B cellen Epitheelcellen CD3 0 Laser dissectie microscopie en RT-PCR: B-cellen! clonaal!

69 B cel ontwikkeling B-ALL/LBL Mantelcel l. Folliculaire l. Burkitt l. DLBCL Multipel Myeloom stam cel pro-b pre-b imm. B mature B centroblast centrocy te Marginale Z.l. DLBCL CLL Hodgkin memory B plasma cel beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg

70 Reed-Sternberg cellen De RS cel orchestreert zijn eigen microenvironment Aldinucci et al. J. Pathology 221: , 2010

71 Reed-Sternberg cellen De RS cel orchestreert zijn eigen microenvironment

72 Hodgkin lymfoompathogenese Reed-Sternberg/Hodgkin cellen zijn crippled B cellen somatische mutaties in Ig lichte en zware keten genen, dus B cellen die in het kiemcentrum zijn geweest! echter: geen normaal B cel fenotype (ontbreken BCR, CD19, CD20 ect.) Ontbreken van expressie van B cel specifieke transcriptie factoren (Oct2, PBF, Bob1). NF-{kappa}B signaling pathway defecten

73 Hodgkin lymfoom-who classificatie Klassiek nodulaire sclerosis 75% gemengd cellig 20% lymfocytenrijk klassiek 5% lymfocyt gedepleteerd 1% Nodulair lymfocytenrijk NLPHL 10%

74

75 Hodgkin lymfoom-prognose Relatief gunstig, >80% 5 jaars overleving Ongunstige prognostische factoren: gevorderde leeftijd B symptomen hoog stadium

76 Hodgkin lymfoomsamenvatting Aaneengesloten lymfklier stations (mediastinum, hals) evt. lever, milt, beenmerg B symptomen Piek incidence op jong volwassen leeftijd Maligniteit van B lymfocyten Hodgkin/Reed-Sternberg cellen in achtergrond van ontsteking en fibrose NF-kappaB pathway activatie (door mutaties en/of EBV) Relatief gunstige prognose

77 Hodgkinlymfoom 1 hoge curatiekans reductie lange termijn effecten behandeling rookverbod kleinere bestralingsvelden (involved node) minder secundaire infertiliteit minder mammacarcinoom minder longcarcinoom minder AML/ MDS minder hart- en vaatziekten

78 Hodgkinlymfoom 2 Rol PET-scan Intensiveren chemotherapie na 1 of 2 cycli ABVD bij positieve interim PET (escalated BEACOPP) Reductie aantal cycli chemotherapie bij negatieve PET na 1 cyclus?

79 Nieuwe ontwikkelingen CLL TKI s in CLL Ibrutinib Idelalisib GDC 199 (bcl2-inhibitor) Ofatumumab onderhoud 2 jaar na 2 e of 3 e lijn Lenalidomide onderhoud na Fludarabine schema s

80 De B-cel & B-cel receptor

81 CD79A CD79B B-cel receptor op B-cellen Signalen door dit signaalpad stimuleren groei en overleving van de B-cel Elke B-cel heeft een unieke B-cel receptor op zijn celoppervlak waaraan een antigeen kan binden PHNL/IBR/1014/0003 Kraus M, et al. Cell. 2004;117: Niiro H and Clark E. Nat Rev Immunol. 2002;2:

82 B-cel receptor signaalpad naar de celkern BTK: Bruton s Tyrosine Kinase belangrijk onderdeel van dit signaalpad Groei en overleving van de cel PHNL/IBR/1014/0003 Buggy J and Elias L. Int Rev Immunol. 2012;31: de Gorter D, et al. Immunity. 2007;26:

83 Ibrutinib werkingsmechanisme

84 Werkingsmechanisme CXCR4 CXCR5 CCR7 CLL LN PB Maligne B-Cel Lymfeklier Perifere bloed BCR ibrutinib ibrutinib BTK integrin ibrutinib adhesion + migration survival + proliferation apoptosis 1. Door remming van BTK, remt ibrutinib het hechten in de lymfeklier, het teruggaan naar de lymfeklier, de groei en overleving van de maligne B-cel 2. De B-cel gaat het perifere bloed in en gaat uiteindelijk in apoptose (celdood) PHBNL/IBR/0914/0001 PHNL/IBR/1014/0003 de Rooij et al, Blood 119:

85 Ter illustratie: PET-CT Scan van een MCL patiënt behandeld met ibrutinib PHNL/IBR/1014/0003 Wang et al. NEJM. 2013;369: Suppl appendix 85

86 Indicaties Geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van: de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL) de behandeling van volwassen patiënten met CLL die minstens één eerdere behandeling hebben gehad de behandeling van volwassen patiënten met CLL als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is PHNL/IBR/1014/0003 SmPC Imbruvica

87 Hoe neem ik ibrutinib in? Drie of vier Capsules (420 of 560 mg) PHNL/IBR/1014/0003 SmPC Imbruvica 87

88 Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen ( 20%): Diarree Skelet/spierpijn Bovenste luchtweginfectie Blauwe plek Huiduitslag Misselijkheid Koorts Neutropenie Constipatie De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen ( 5%): Anemie Neutropenie Pneumonie Trombocytopenie PHNL/IBR/1014/0003 SmPC Imbruvica

89 Speciale voorzorgen bij gebruik Bloedingsgerelateerde voorvallen Er zijn meldingen geweest van bloedingen, zowel met als zonder trombocytopenie. Kleine voorvallen zoals blauwe plekken, epistaxis en petechiae Grote voorvallen zoals gastro-intestinale bloeding, intracraniële hemorragie en hematurie. Vitamine K-antagonisten (fenprocoumon, acenocoumarol) dienen niet gelijktijdig met ibrutinib te worden toegediend. Ibrutinib dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken, afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico. PHNL/IBR/1014/0003 SmPC Imbruvica

90 Samenvatting Ibrutinib is de eerste remmer van BTK in de B-cel Gemakkelijke eenmaal daagse orale dosering Non-chemotherapie Monotherapie met milde toxiciteit PHNL/IBR/1014/0003 SmPC Imbruvica

91 Klinische studies met ibrutinib MCL Fase II 111 patiënten met mediaan 3 eerdere behandelingen Totale respons 68% Complete respons 21% Gedeeltelijke respons 47% Mediane duur respons 17.5 maanden Mediane PFS 13.9 maanden Mediane OS Geschatte overlevingspercentage na 18 maanden Niet bereikt 58% PHNL/IBR/1014/0003 Wang et al. NEJM. 2013;369:

92 Klinische studies met ibrutinib CLL Fase III Ibrutinib vs ofatumumab 391 patiënten Totale respons Ibrutinib 63% Ofatumumab 4% Mediane PFS Ibrutinib Ofatumumab OS ratio op 12 maanden Ibrutinib 90% Ofatumumab 81% 78% reductie in het risico op ziekteprogressie Niet bereikt of overlijden bij behandeling met ibrutinib 8,1 ten opzichte maandvan behandeling met ofatumumab 57% reductie in het risico op overlijden bij behandeling met ibrutinib ten opzichte van behandeling met ofatumumab PHNL/IBR/1014/0003 Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2014;371:

93 Conclusies TKI s Ibrutinib 90% ORR in zwaar voorbehandelde CLL patienten Idelalisib + Rituximab ORR 81% Lange PFS ibrutinib 75 % na 2 jaar Relatief veilig en goed te verdragen

94 Opmerkingen TKI s Niet curatief Lange termijn toxiciteit/ effectiviteit? TP53 slechtere uitkomst Behandeling tot progressie? Wat te doen na progressie? (Richterse transformatie bij recidief?) euro/j

95 Diffuus grootcellig B cel NHL Cell of origin concept Germinal center cell Activated B cell c-myc translocatie en verhoogde c-myc eiwitexpressie Double and triple hits (c-myc, bcl2,bcl6) Consequenties voor therapie? Trials met toevoegen ibrutinib

96 Gevolgen van betere diagnostiek Personalized medicine Targeted therapy Verandering make-up tumor bij recidief, bijvoorbeeld ontstaan 17p deletie bij CLL Minimal residual disease, hoe dieper de respons des te langere (ziektevrije) overleving? Financiële toxiciteit

97 Organisatie hematologische zorg 1 Regionale hematologie netwerken Zorg zo dicht mogelijk bij de patiënt en verwijzen indien nodig MDO op 3 niveaus Meer studieparticipatie Uitkomstregistratie

98 Organisatie hematologische zorg 2 Patiënt centraal Casemanager Lastmeter 7 x 24 uur bereikbaarheid Psychosociale ondersteuning in diagnostische fase, tijdens de behandeling en tijdens de followup Revalidatie Palliatieve zorg

99 Met slides uit Hematologie AMC Prof. dr. Steven Pals (AMC) MyVMC Janssens Pharmaceutical industries