Inleiding. Non-Hodgkin Lymfomen: Diagnose en Standaard Behandeling. Dr Jan Lemmens LVV Gent 25/10/2014. Lymfomen, wat zijn dat?

Transcriptie

1 Inleiding Non-Hodgkin Lymfomen: Diagnose en Standaard Behandeling. Dr Jan Lemmens LVV Gent 25/10/2014 Hematologische kankers ± 6% van totaal (n 7) Lymfeklierkankers ± 2,5 % van alle Ca, +/ nieuwe /j ( en Ca doden) in West- Europa, waarvan 1/3 agressieve lymfomen In België ongeveer 3500 agressieve lymfomen/jaar Voorkomen van lymfomen stijgt met leeftijd 0,3/ (35-39j) 26,6/ (80-84j) Man > Vrouw Voorkomen hoogst in USA en W-E, lager in Azië en Oost- Europa. Stijgende incidentie 3-5%/jaar, reden is? Lymfomen, wat zijn dat? NHL: toenemende incidentie 1

2 Lymfomen: oorzaken Immuunziekten (aangeboren, auto-immuun, na orgaantransplantatie, immuunsuppressiva, chron inflammatie, HIV) Zwaarlijvigheid Virussen: Hep B, C, EBV, HHV-8, HTLV-1, HIV Bacteriën Borrelia Burgdorferi: huidlymfoom Chlamidia Psittaci: traanklier/orbitalymfoom Helicobacter pylori: maaglymfoom Campylobacter jejuni: intestinaal lymfoom Pesticiden, benzeen, tabak? Irradiatie Lymfomen: symptomen Soms asymptomatisch (toevallige vondst klier) Hinderlijke klier(en) Pijn Verminderde eetlust Vermagering (-10%/6m = B-symptoom) Koorts (= B-symptoom) Zweten, s nachts (= B-symptoom) Lymfomen: ziektetekens Lymfomen: diagnose Lichamelijk onderzoek: gewicht, klieren, hepatosplenomegalie, orgaanaantasting Labo: routine, LDH Verse klierbiopsie (microscopie, immunohistochemie flow-cytometrie, soms chromosomenonderzoek, soms DNA) Beenmergpunctie en botbiopsie PET/CT-scan CT thorax, CT abdomen, (CT hals) (EKG/Echocardio) Immunofenotypering B-lymfocyt ontwikkeling Stadium Morfologie Opp.-eiwit Pre-B Blasten CD mIg Imm B-cel Lymfocyt CD19-20+mIg Mature B Lymfocyt CD a+mIg Geactiv B Lymfocyt idem + cig Ig-produc. Im.-plasmoc CD19-20+cIg 2

3 Diffuus grootcellig B-cel NHL Chromosoom/moleculair onderzoek Link tussen gen-afwijking en tumorale groei: Translocatie Gemodifiëerd gen Mechanisme t(14;18) bcl-2 anti-apoptose t(2;8) c-myc cel cyclus++ en cel diff.-- t(11;14) cyclin D1 suppr.cel cycl.--- 3q27 bcl-6 transcriptie++ NHL: chromosoomafwijkingen NHL: stadiëring met PET/CT en BM/BB Non Hodgkin lymfoom: stadiëring 3

4 Lymfomen: prognose Non-Hodgkin lymfomen Leeftijd Algemene conditie van de patiënt Uitbreiding ziekte (stadium) Agressiviteit van ziekte Peripheral T cell (6%) Other subtypes (9%) Mantle cell (6%) Indolent (35%) Composite lymphomas (13%) Diffuus grootcellig (DLBCL) (31%) Armitage J, et al. J Clin Oncol 1998; 16: Diffuus grootcellig B-NHL (DLBCL) Belangrijkste subtype lymfeklierkanker Heel wisselende presentatie Meestal snel groeiende klieren, meestal ptn ziek Levensbedreigend (m) zo onbehandeld Prognostische score! Geneesbaar met chemoimmunotherapie +/-RT? Prognose bij diffuus grootcellig NHL Internationale NHL Prognostic Index Risico factor Ongunstig Leeftijd >60 Stadium III of IV Aantal extranodale loc. 2+ Performance status ECOG 2+ LDH abnormaal Categorie Aantal risicofactoren Low 0,1 Low-intermed. 2 High-intermed. 3 High 4,5 Prognose bij diffuus grootcellig NHL aainternational Prognostic Index, ptn 60j Risk group distr. pts CR 5jOS Low 22% 92% 83% Low interm. 32% 78% 69% High interm. 32% 57% 46% High 14% 46% 32% n= 1274, risk factors: LDH, PS, EN sites, st III-IV Standaard Therapie: diffuus grootcellig B- cel NHL Meer dan 2O jaar was CHOP /3 weken de standaard Cyclofosfamide 750mg/m2 via ader-infuus d1 Adriamycine 50 mg/m2 via ader-infuus d1 Vincristine 1,4 mg/m2 via ader-infuus d1(max 2mg) Prednisone 100 mg/d via de mond d1-5 De neveneffecten zijn belangrijk. Meer agressieve combinaties niet méér doeltreffend Upfront hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie soms beter voor prognostisch ongunstige subgroepen heeft de prognose compleet veranderd! mg/m2 via ader-infuus d1 R-CHOP/2 à 3 weken is de nieuwe standaard therapie 4

5 Monoclonaal antilichaam (Mabthera) Therapie: oudere ptn (GELA-LNH 98.5) NB Update 7J FU: curves blijven divergeren Targeted therapie bindt aan CD20 op lymfoom-celoppervlak en triggert immuunafweer, werkt direct cytotoxisch en verhoogt efficiëntie van chemotherapie Bij eerste infusie kan allergische reactie optreden of griepaal syndroom Bijna altijd daling van de lymfocyten, soms ook van neutrofielen Reumatische ziekten verminderen tijdelijk Uiterst zelden hersen-complicatie Standaard behandeling DLBCL Standaard behandeling DLBCL (en FL gr 3) Behandeling van de oudere ptn (Ned pop.-based registratie, 2000): Leeftijd CR(%) 5j OS(%) (vgl nle levensexpect) < (20j) (17j) (13j) (10j) > (8j) Risico factor voor hematologische toxiciteit: vrouw, prer/ hemato, PS, LDH (Ziepert et al, JCO 2008) Stadium I-II beperkte ziekte: (3-)6x CHOP + rituximab/21d en bestraling? (zie verder) Stadium II, III, IV: - Meestal bij iedereen 6-8x CHOP + rituximab/21d - Soms bij IPI intermediate-high en high, en 65j: 6-8x CHOP + rituximab/14 d of variant (+ groeifactoren) Bij hartpatiënten: 3x CHOP/rituximab + bestraling als alternatief voor full chemotherapieprogramma Onderhoud rituximab niet nuttig bij DLBCL Zo nog restant na CHOP-R: eventueel bestralen? Bij localisaties in testis, orbita en sinussen: preventie tegen hersenlocalisatie Bij herval/refractaire ziekte: DHAP+ rituximab of ICE + rituximab, stamceltransplantatie (zie verder) R-CHOP 21 of R-CHOP 14 of iets beters? Therapie jonge ptn: high risk? R-Mega-CHOEP: fase II Toch nog 5O% herval met R-CHOP 21 schema: nood aan verbetering! Meerdere faze II trials suggereerden de haalbaarheid van R-CHOP 14 RICOVER-60 trial (1222 ptn) rapporteert beste 3j EFS (66%) en 3j OS (78%)met R-CHOP-like/14d UK Cunningham et al (ASCO 2011) 14=21! R-ACVBP>R-CHOP (GELA 03.6B), DA-EPOCH-R vs R-CHOP (USA CALGB ongoing) M-CHOEP 1 CYC 1500 ADR 70 ETO 600 VCR 2 PDN 500 PBPC M-CHOEP 2 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500 PBPC M-CHOEP 3 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500 PBPC M-CHOEP 4 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500 d1 d2 d14 d23 d35 d44 d56 d65 d77 d98 Glass B, et al. Submitted for publication. 5

6 R-CHOP 21, R-CHOP 14 of iets beter? Rol van PET: status na 2 cycli 1.00 PET neg (n = 49) 2-yr EFS = 80% Proportion PET pos (n = 32) 2-yr EFS = 46% p = Years Event-free Survival among 647 Patients Assigned to Chemotherapy Alone with the ACVBP Regimen or to CHOP plus Involved-Field Radiotherapy. Rol voor radiotherapie op oorspronkelijke klier of evt restmassa? Rol voor radiotherapie? Ballonoff et al: Outcomes and effect of RT in pts with stage I or II DLBCL: a SEER analysis Int J Rad Oncol Biol Phys 2008, 72,5: Reyes F et al. N Engl J Med 2005;352: (A) Overall and (B) progression-free survival of patients achieving complete remission after treatment with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone, with and without radiotherapy (RT). Hersenherval-preventie: wanneer en hoe? Herval in hersenen of -vliezen= zeer slechte prognose (2-5 maanden) Bij hoog risico patiënten: Testis (tot 15%), sinus, orbita, epidurale ruimte Borst, nier? LDH abnl en >1 extranodale localisatie: 8-17%/1j en 25%/5j LDH, >1 extranodale localisatie en B-symptomen: 34%! De beste manier van preventie is niet gekend Phan J et al. JCO 2010;28: by American Society of Clinical Oncology 6

7 Veralgemeend hervallen NHL: Hoge dosis chemo+ autologe stamceltx is standaard zo NHL nog chemo-gevoelig is Folliculair NHL Event-free survival (%) Transplantation Conventional treatment Overall survival (%) Transplantation Conventional treatment p = DFS:Months after randomisation p = OS:Months after randomisation Philip T, et al. NEJM 1995; 333: Folliculair NHL: inleiding Tweede meest voorkomend NHL. Incidentie neemt toe (x 2 in 30 jaar tijd) Meestal weinig agressief Agressiviteit wordt microscopisch gegradeerd (graad 1,2,3a,3b) in functie van aanwezigheid grote lymfocytaire cellen (centroblasten) FL graad 3 moet worden behandeld als DLBCL Stadiëring volgens gemodifiëerd Ann Arbor systeem in I, II, III, IV A/B Meeste ptn hebben uitgebreid stadium, slechts 10-15% stadium I en II Mediane overleving 8-10 jaar Prognostische index: FLIPI score Prognose bij folliculaire lymfomen: FLIPI score Risico factoren: Leeftijd > 60 jaar Stadium III-IV LDH abnormaal Hb < 12 g/dl >4 klierstations aangetast Prognostische score: Goed prognose (0-1 factor): 10j overleving: 70,7% Intermediare (2 factoren): 10j overleving: 50,9% Slechte prognosis (>2 factoren): 10 j overleving:35,5% Folliculair NHL: wanneer en hoe behandelen? Stadium I en beperkte II (slechts bij 10% der ptn): behandeling kan genezing brengen, daarom geen uitstel Sommige behandelingen geven 10j overlevingen van 80% Type therapie verschilt enorm (USA, % van pt) Heelkunde + verder afwachten (17%) Postoperatieve radiotherapie (27%) Immuuntherapie (12%) Chemoimmunotherapie (28%) Chemoimmunotherapie + bestraling (13%) NB Spontane (partiële) remissie zonder R/bij +/-20% Radiotherapie doet de overleving toenemen Folliculair NHL: therapie Resultaten van bestraling in stadium I-II Ref n ptn observ. tijd relapse free Pendlebury MacManus Stuschke (I)/44(II) Murtha Wilder (I)/26(II) Ott Guadagnolo Overlevingen zijn rond 80% na 10 jaar, 63% na 20j Bestralingen verlopen in zitdagen. 7

8 Folliculair NHL stadium II-III-IV: wanneer behandelen? Compressie van normale organen Locale symptomen door toenemende klierzwelling Compressie van normale organen B-symptomen: Koorts Transpiratie ( s nachts) Vermagering -10%/6maanden Symptomatische presentaties buiten de klieren (vb longvliesuitstorting, darmlocalisaties) Tekort aan bloedcelaanmaak door beenmerginvasie Bloedcelafbraak ea Folliculair NHL: initiële therapie onderhoudsbehandeling Stadium II-III-IV: Wait and see (gemiddeld 2,5j tot start behandeling) Chlorambucil (leukeran) tabletten CVP -, CHOP -, CVP-R: tijd tot progressie +/-3j, 90% in leven na 3j CHOP-R: tijd tot progressie +/-6,8j, 90% in leven na 3j Beide schema s steeds met onderhoudstherapie (1x/2 maanden ged 2j), 88% in leven na 6j Bendamustine- in de VS eerste keuze omwille van beperkte neveneffecten (overleving idem) only (dan is onderhoud minder nuttig) Folliculair NHL: therapie bij herval Afhankelijk van het interval tot vorige behandeling zijn meerdere opties mogelijk (cfr eerste lijn therapie) Radiotherapie in 2 sessies als symptomatische behandeling Meestal chemo met rituximab (en rituximab onderhoud 1x/3maanden/2j) Intensieve therapie en autologe Tx (jonge ptn) Overleving verbetert, maar de behandeling is zwaar! Intensieve therapie met donor Tx (??) Therapie verwekte sterfte 30% (infectie en afstoting), herval 19% Reduced-intensity therapie en donor Tx (??) 52 ptn, 5j overleving 60% Gezien de efficiëntie van nieuwere medicaties is donortransplantatie uit de mode. 8