Rol van radiotherapie bij Hodgkin lymfoom

Transcriptie

1 Rol van radiotherapie bij Hodgkin lymfoom Berthe M.P. Aleman Radiotherapeut Scholingsdag 2015

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Lid EORTC lymphoma group

3 Inhoud Veranderingen radiotherapie voor HL aan hand van casus Bestraling voor klassiek HL Stadium I-II Stadium III-IV Veranderingen in de toekomst

4 Casus, man 22 jaar oud Voorgeschiedenis: Appendicitis, botbreuken Sinds 3-4 mnd zwelling hals rechts. Sinds 1 jaar wat hoesten en vermoeidheid. Laatste maand ook kortademigheid. Minder eetlust. Afname gewicht van 65 naar 60 kg in 3 mnd. Geen medicatie: Roken: 4 sigaretten per dag. Alcohol: 1-2 E/dag

5 Casus, man 22 jaar oud Lichamelijk onderzoek: Redelijk goede algemene conditie. Supraclaviculaire zwelling diameter ongeveer 4 cm in diameter. Geen andere afwijkingen Lab: BSE120 mm/uur, Hb 6.8 mmol/l, leuco 9.9x10 9 /l, lymfo 1.2x10 9 /l, LDH 302 U/l, albumine 40 g/l Pathologie klierbiopt hals rechts: Klassiek Hodgkin lymfoom gemengd cellig

6 Casus, man 22 jaar oud indien toen circa 1965 Stagering middels X-thorax, lymfangiografie, miltextirpatie Behandeling: indien stadium II alleen RT Mantelveld circa 1965 PAO circa 1965

7 Casus, man 22 jaar oud indien toen circa 1995 Stagering: X-thorax, CT-hals+thorax+ abdomen Behandeling: CT (MOPP/ABV) + RT (STNI of IFRT) Subtotal nodal irradiation Involved field irradiation

8 Casus, man 22 jaar oud Anno 2014 CT-thorax voor chemotherapie

9 Casus, man 22 jaar oud

10 Casus, man 22 jaar oud Conclusie: stadium IIA unfavorable HL Behandeling: 4xABVD Evaluatie: PET CT scan genormaliseerd Vervolg behandeling: bestraling gebieden waar oorspronkelijk pathologische klieren aanwezig waren (zogenaamde involved node bestraling)

11 Casus, man 22 jaar oud

12 Ontwikkeling behandeling HL met focus op bestraling

13 Overleving na Hodgkin lymfoom From H.S. Kaplan, 1981

14 Veranderingen behandelingen HL sinds 1965 Chemotherapie Radiotherapie Trend: dosis alkylerende middelen Trend: RT velden, RT dosis < MOPP(like) & single agents MOPP/ABVD; MOPPABV < Klassieke velden Klassieke velden; IFRT >1995 ABVD; MOPP-ABV; EBVP; BEACOPP >1995 IFRT >2012 Brentuximab-vedotin >2006 INRT; ISRT bevattende schema s MOPP: ABVD: ABV: Mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednison Doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine Doxorubicin, bleomycin, vinblastine BEACOPP: Bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednison Classical fields: subtotal nodal field, total nodal field, mantle field, inverted Y field

15 Risicofactoren stadium I en II HL EORTC GHSG A. mediastinale bulk A. mediastinale bulk B. leeftijd 50 jaar B. extranodale ziekte C. BSE 50 zonder B- symptomen of BSE 30 met B-symptomen C. BSE 50 zonder B- symptomen of BSE 30 met B- symptomen D. 4 aangedane klierregio's D. 3 aangedane klierregio's EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer GHSG: German Hodgkin Study Group

16 Behandelgroepen EORTC Behandelgroep Vroeg stadium favorable Vroeg stadium unfavorable Gevorderd stadium Risicofactoren St I-II zonder risicofactoren St I-II met risicofactoren St III-IV

17 Stadium I en II HL

18 EORTC H7-F ( ) Alleen bestraling of combinatie chemotherapie met bestraling? Event free survival Overall survival Noordijk E M et al. JCO 2006;24: by American Society of Clinical Oncology

19 EORTC-GELA H8F ( ) Alleen bestraling of combinatie chemotherapie met bestraling? Event free survival Overall survival Fermé et al, NEJM 2007

20 EORTC-GELA H8U ( ) CT met beperkte bestraling i.v.m. CT met uitgebreidere bestraling Fermé et al, NEJM 2007

21 HD10: early favourable stages CS I/II, no RF 4 x ABVD 4 x ABVD 2 x ABVD 2 x ABVD 30 Gy IF 20 Gy IF 30 Gy IF 20 Gy IF Non-inferiority was tested with a 7% non-inferiority bound to be excluded in the 95% confidence intervals for 5-year arm differences RF: a: large mediastinal mass, b: extranodal involvement, c: elevated ESR, d: 3 nodal areas Engert, NEJM 2010

22 H10 RT analysis set: PFS Median observation time = 79 months HD10, RT-comparison Progression Free Survival Arm difference in 5y-PFS = -0,6% 95% CI [-3,6%; 2,5%] p= 0,93 30 Gy RT 20 Gy RT Pts. at Risk Time [months] 30 Gy RT Gy RT Engert, NEJM 2010

23 HD10 OS all 4 arms HD10, all ev aluable patients Overall Survival Conclusie: Bij vroeg stadium HL zonder risicofactoren is ABVD+20 Gy IFRT even effectief als en minder toxisch 0.5 dan ABVD+30 Gy IFRT A B C D Pts. at Risk Time [months] A B C D Engert, NEJM 2010

24 HD11: early unfavourable stages CS I, IIA with risk factors a-d, CS IIB with risk factors c, d (a: large mediastinal mass, b: extranodal involvement, c: elevated ESR, d: 3 nodal areas ) Randomization 4xABVD 4xABVD 4xBEACOPP 4xBEACOPP 30 Gy IFRT 20 Gy IFRT 30 Gy IFRT 20 Gy IFRT Arm A Arm B Arm C Arm D Eich, JCO 2010

25 HD11 OS all 4 arms Overall Survival year values [95%-CI] A: 94% [91% to 96%] B: 94% [91% to 96%] C: 95% [92% to 97%] D: 95% [92% to 97%] p = N=1395, median observation time 91 months A B C D Pts. at Risk Time [months] A B C D Eich, JCO 2010

26 HD11 FFTF all 4 arms 1.0 Freedom from Treatment Failure gecombineerd 0.2 p = worden met 30 Gy IFRT Arm B (4*ABVD+20 Gy) inferior to other arms Conclusie: 0.4 Bij een vroeg stadium HL met risicofactoren moet 4 ABVD A B C D Pts. at Risk Time [months] A B C D N=1395, median observation time 81 months Eich, JCO 2010

27 EORTC-GELA H9F trial ( ) 0 vs 20 vs 36 Gy in pts in CR after 6 EBVP Arm zonder RT vroegtijdig gestopt Submitted

28 Is het mogelijk patiënten te selecteren die geen RT nodig hebben? Op basis van PETCT H10 (EORTC/LYSA/FIL) RAPID (UK) HD 16 (GHSG)

29 Raemaekers et al, JCO 2014

30 Raemaekers et al, JCO 2014

31 Raemaekers et al, JCO 2014

32 H10-resultaten interim analyse bij patiënten met negatieve PET na 2 kuren Groep Aantal pat Aantal events HR Adjusted CI* Favorable Standard jaars PFS P** % Adjusted CI* Experimental Unfavorable Standard Experimental HR, hazard ratio; PET, positron emission tomography; PFS, progression-free survival. *Confidence level adjusted to significance level used in interim test: 79.6% CI for favorable group and 80.4% CI for unfavorable group. **One-sided Wald-test P value of superiority test. Raemaekers et al, JCO 2014

33 Interimanalyse H10: Op basis van deze analyse resulteerde gecombineerde CT+RT in minder vroege progressies bij volwassenen met klinisch stadium I/II HL, hoewel de vroege resultaten uitstekend zijn in beide armen. De definitieve analyse zal laten zien of dit resultaat wordt bevestigd na langere follow up. Raemaekers et al, JCO 2014

34 UK RAPID trial PFS HL st IA-IIA, geen bulk, PET negatief na 3 ABVD Intention to treat Per-protocol analysis RT No RT RT No RT Radford et al, NEJM 2015

35 RT-volume reductie van IFRT maar INRT Waarom RT-volume reductie? Wat is involved node radiotherapy? Wat is involved site radiotherapy?

36 HD Staging Regions (1971): not an involved-field chart

37 Extended RT-fields (HL) Mantelveld PAO+milt Iliacaal + liezen

38 Rationale RT volume reductie Betere beeldvorming Verbetering systemische behandeling Recidief patroon

39 Plaats recidief HL na chemotherapie allleen voor stadium I of II HL Recidief alleen plaatsen die oorspronkelijk waren aangedaan in 83% van de patienten; bij 45% was dit de enige plaats van recidief ziekte Shahidi et al, Rad Oncol 2006

40 Involved Node RadioTherapy INRT= bestraling van het gebied waar de oorspronkelijk aangedane klieren zich bevonden Voor bepalen doelgebied INRT: Pre-chemo beeldvorming bij voorkeur ook PET/CT in behandelpositie Pre-chemo planningsct scan Fusie pre-chemo beeldvorming met post-chemo planning CT-scan Girinsky et al, Rad Oncol 2006

41 Involved Site RadioTherapy ISRT= INRTmet enige marge o.b.v. onzekerheid m.b.t. oorspronkelijke locatie van de klieren

42 RT-volume reductie van IFRT maar INRT Is dat veilig?

43 Is INRT in vroeg stadium HL veilig? 3 recidieven: 2 in bestralingsgebied 1 in oorspronkelijk niet aangedaan gebied Maraldo, IJROBP 2013

44 Behandeling st I-II HL CT alleen: Goedeziektevrijeen overall overleving; Cave hoger risico op recidief CT+RT: Uitstekende ziektevrije en overall overleving; Cave bijwerkingenop lange termijn

45 Stadium III en IV HL

46 H3-4 trial CR MOPP / ABV x 4 PR Failure MOPP / ABV x 2 MOPP / ABV x 2 CR MOPP / ABV x 2 Pts in CR: randomization PR Failure Failure No treatment IF irradiation Irradiation all involved areas Off study

47 EFS and OS in patients in CR after CT for stage III and IV HL randomized to no RT or IF-RT (H ) Proportion Event-Free no RT (n=161) IF-RT (n=172) Log rank test: p = Proportion Surviving no RT (n=161) IF-RT (n=172) Log rank test: p = Time since chemotherapy start, months Time since chemotherapy start, months Pts at risk Pts at risk no RT no RT IF-RT IF-RT Aleman, Raemaekers et al, NEJM 2003

48 Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for stage III and IV HL Aleman et al, IJROBP 2007

49 RT bij gevorderd HL RT heeft een rol bij PR na CT, maar Hoe bepalen we welke patiënten nog vitale resttumor hebben? Welk gebied moet worden bestraald? Wat is de rol van FDG-PET scans?

50 GHSG: HD15 trial ( ) CS III, IV, selected CS IIB (CS IIB + large mediastinal mass / extranodal involvement) Arm A Arm B Arm C 8 x BEACOPP esc EPO / Placebo 6 x BEACOPP esc EPO / Placebo 8 x BEACOPP 14 EPO / Placebo Restaging: Residual tumor mass ε 2.5 cm? yes PET, central diagnostic panel no positive RT residual mass (30 Gy) negative Follow up

51 Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided RT in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): PFS for PET study objective FFTF OS Engert et al, The Lancet 2012

52 Samenvatting rol RT bij st III-IV HL CR na adequate CT: RT niet geindiceerd Residual FDG PET positieve ziekte na CT: RT op residuele massas waarin zich de PET positieve afwijkingen bevinden RT dosis: Gy/15-18 fracties Moderne RT technieken

53 Veranderingen in RT technieken

54 Verandering afscherming Standaard blocks Individuele blokken Multileaf collimator Original in Page et al 1970

55 Verandering bestralingstechnieken

56 Verbetering bestralingstechnieken Oud (2 bundels) Nieuw (>> 2 bundels) Doelvolume + marge Hartsparing Gebied at 95% van voorgeschreven dosis krijgt

57 Optimale techniek? Is afhankelijk van doelgebied Factoren van belang: - Leeftijd - Geslacht - Comorbiditeit - Risicofactoren andere ziektes

58 Toekomst?

59 Mediastinale lymfomen Doorademen vs diepe inademing tijdens RT Petersen et al. Acta Oncologica 2015

60 Hartsparing m.b.v. moderne RT technieken intensity-modulated radiation therapy proton therapie Hoppe B et al, IJROBP, 2012

61 Radiotherapie bij HL Stadium I en II: Afwegen CT+RT en CT CT+RT: uitstekende ziektevrije en overall overleving; cave bijwerkingen op lange termijn CT alleen: goede ziektevrije en overall overleving; cave hoger risico op recidief Randvoorwaarde INRT: beeldvorming in bestralingshouding voor start chemo! Stadium III en IV: Radiotherapie op PET-positieve restafwijkingen na chemotherapie Chemorefractair HL of recidief: vergeet RT NIET

62 Onesizenever fits all Zorg op maat

63 Vragen?

64

65 RESERVE

66 GHSG Risk Allocation for HL patients Stage (Ann Arbor) Risk factors IA, IB, IIA IIB IIIA, IIIB IVA, IVB None 3 LN areas Elevated ESR Large med mass Extranodal disease Early favorable Early unfavora ble Advanced Dank aan Andreas Engert GHSG 2000

67 Kaplan-Meier estimates of EFS and OS among unfavorable patients (H7-U). Noordijk E M et al. JCO 2006;24: by American Society of Clinical Oncology

68 UK rapid trial Radford, Blood ASH 2012

69 UK RAPID trial PFS Intention to treat Per-protocol analysis RT No RT RT No RT Radford et al, NEJM 2015

70 UK RAPID trial OS Radford et al, NEJM 2015

71 Verbetering RT techniek bij (jonge) vrouwen Dabaja et al, IJROBP, 2011

72 Verbetering bestralingstechniek (vrouwen) Borsten bewegen naar beneden bij ligging op zogenaamde wigplank Links met wigplank, rechts zonder wigplank Dabaja et al, IJROBP, 2011

73 Casus, man 22 jaar oud indien toen circa 1985 Stagering middels X-thorax, lymfangiografie, wellicht CT-thorax+ abdomen Behandeling: CT (MOPP of ABVD) + RT

74 Casus,man22jaaroud

75 Casus, man 22 jaar oud