Behandeling van het non-hodgkinlymfoom met antistoffen: nieuwe targets, nieuwe concepten

Transcriptie

1 7 Behandeling van het non-hodgkinlymfoom met antistoffen: nieuwe targets, nieuwe concepten Treatment of non-hodgkin s lymphoma with antibodies: new targets, new concepts dr. M. Jak en prof. dr. M.J. Kersten Samenvatting De afgelopen 10 jaar zijn er veel nieuwe middelen ontwikkeld voor de behandeling van het non-hodgkinlymfoom (NHL). De komende jaren zullen er ook veel nieuwe antistoffen op de markt komen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de tot nu toe behaalde resultaten met nieuwe antilichamen bij NHL-patiënten. Achtereenvolgens zullen worden besproken de antibody drug conjugates (ADC s), de immune checkpoint - remmende antilichamen en tot slot de zogenoemde bispecifieke T-cel- engagers (BiTEs). (Ned Tijdschr Hematol 2015;12:245-52) Summary In the last decade new drugs have been developed for the treatment of non-hodgkin s lymphoma (NHL). There have been great developments in the use of monoclonal antibodies and in the coming years many new antibodies will be introduced in clinical practice. This article reviews results achieved so far with new antibodies in NHL patients. The following modalities will be discussed: antibody drug conjugates (ADCs), immune checkpoint inhibiting antibodies and finally the so called bispecific T cell engagers (BiTEs). Inleiding Het diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is het meest voorkomende non-hodgkinlymfoom (NHL). Eerstelijnsbehandeling met R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison) resulteert, afhankelijk van verschillende prognostische parameters, in ziektevrije langetermijnoverleving van 33 tot 96%. Uiteindelijk krijgt 30-40% van alle patiënten een recidief, van wie slechts 25% met een tweedelijnsbehandeling (chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie) alsnog geneest. Er is geen standaardbehandeling voor patiënten die refractair zijn op tweede- en derdelijnsbehandeling. Responspercentages in deze groep liggen laag. Er is dan ook een grote behoefte aan nieuwe strategieën in de behandeling van het DLBCL. In 1997 was het chimere anti-cd20-antilichaam rituximab het eerste monoklonale antilichaam dat werd goed- gekeurd voor de behandeling van recidief of refractair folliculair NHL. Sinds die tijd is het een zeer belangrijk onderdeel geworden van de behandeling van allerlei typen B-cel-NHL, zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie. 1 Inmiddels zijn er verschillende nieuwe anti-cd20-antilichamen ontwikkeld, waarvan er twee ook zijn geregistreerd (ofatumumab en obinutuzumab). Voor dit artikel zullen deze naakte anti-cd20-antilichamen verder buiten beschouwing worden gelaten. Het succes van antistoftherapie heeft geleid tot een grote interesse naar het gebruik van het immuunsysteem van de patiënt, dat zich selectief tegen bepaalde antigenen kan richten en zo tumorcellen kan doden. Tumorspecifieke oppervlakte-eiwitten zijn ideale targets, omdat ze effectieve antitumortherapie toelaten zonder daarbij gezonde cellen en weefsels schade toe te brengen. Hematologen, afdeling Hematologie, Academisch Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. prof. dr. M.J. Kersten, afdeling Hematologie, F4-224, Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel.: , adres: m.j.kersten@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: antibody drug conjugates, BiTE, immune checkpoint -antilichamen, NHL Keywords: antibody drug conjugates, BiTE, immune checkpoint antibodies, NHL 245

2 Monoklonale antilichamen (mab s) vormen de hoeksteen van de zogenoemde passieve immuuntherapie, waarbij antilichamen worden ge-engineered om een bepaald antigeen zo efficiënt mogelijk te targeten. CD20 is hierbij de meest gebruikte target, maar ook targets als CD19, CD40 en CCR4 lijken veelbelovend. 2 Methoden om de mab s nog effectiever te maken zijn onder andere conjugatie van een mab met een potent toxine, cytostaticum of radioisotoop ( antibody-drug conjugates ; ADC s). Een andere vorm van passieve immuuntherapie zijn de BiTEs of bispecifieke T-cel- engagers. Deze constructen brengen autologe T-cellen direct in contact met targetcellen. Het meest onderzochte bispecifieke antilichaam op dit moment is blinatumomab, een CD3/ CD19-bispecifiek antilichaam. Actieve immuuntherapie maakt het mogelijk dat het immuunsysteem van de patiënt geredirigeerd wordt naar kwaadaardige cellen die in eerste instantie aan het immuunsysteem zijn ontsnapt. Het klassieke voorbeeld van actieve immuuntherapie is tumorvaccinatie. Recentelijk is er een oude strategie herontdekt, namelijk die van het doorbreken van de zogenoemde immune checkpoints. Blokkerende antilichamen tegen CTLA-4 en PD-1 of PD1-L1, belangrijke receptoren die de immuunrespons onder fysiologische omstandigheden remmen, laten veelbelovende resultaten zien in klinische studies. 3,4 In dit artikel worden de belangrijkste nieuwe antilichamen in de behandeling van het NHL besproken. Hierbij ligt de focus op de ADC s en in het bijzonder brentuximab vedotin en polatuzumab vedotin, de bispecifieke antilichamen (zogenoemde BiTEs) zoals blinatumomab en de immune checkpoint -blokkerende antilichamen als pidilizumab en nivolumab (PD-1-blokkade) en ipilimumab (CTLA-4-blokkade). De ook zeer interessante ontwikkelingen in immuuntherapie met behulp van de zogenoemde chimeric antigen receptor T cells (CAR T-cells) worden buiten beschouwing gelaten (dit zijn immers geen antistoffen). Antibody-drug conjugates Brentuximab vedotin (BV), gericht tegen CD30, is het eerste voorbeeld van een antibody drug conjugate geregistreerd voor behandeling van lymfoom. CD30 (TNF-receptorsuperfamilie) is een activatiemarker op T- en B-immunoblasten in de normale kiemcentra en werd als een van de eerste oppervlaktemarkers geïdentificeerd op Reed-Sternberg-cellen en hodgkincellen in het klassieke hodgkinlymfoom. 5 CD30 komt ook tot expressie op een subgroep van T- en B-cel-non-hodgkinlymfomen, zoals bijvoorbeeld anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) en primair mediastinaal B-cellymfoom. Een recente studie toonde CD30-expressie aan bij 14% van 903 de novo DLBCL-patiënten. Expressie van CD30 leek geassocieerd met een relatief gunstige prognose in zowel GCB- als ABC-type lymfomen. CD30-positieve DLBCL-patiënten lieten een veranderd genexpressiepatroon zien met onder andere opregulatie van genen die coderen voor negatieve regulatoren van NF-κB-signalering. 6 De beperkte expressie van CD30 op alleen bepaalde subsets van T- en B-cellen maakt het tot een aantrekkelijk target voor therapie. BV bindt aan CD30 op het celoppervlak waarna het ADC wordt geïnternaliseerd. Proteolytische activiteit in de cel leidt tot het vrijkomen van het voor microtubuli toxische middel monomethylauristatine E (MMAE) dat apoptose induceert. 7 De rol van BV in de behandeling van recidief hodgkinlymfoom en ALCL is al redelijk uitgekristalliseerd met tot 75% respons en 34% complete respons (CR) bij relapsed hodgkinlymfoom en tot 86% respons en 57% CR bij patiënten met ALCL Momenteel wordt onderzocht of en hoe dit middel ook in de eerste lijn kan worden ingezet. Mogelijk is er ook een rol voor BV bij B-cel-NHL. Recentelijk werden resultaten gepubliceerd van een open-label fase 2-studie bij patiënten met recidief/refractair CD30-positief NHL (49 DLBCL en 19 andere B-cel-NHL). 11 CD30-positiviteit werd gedefinieerd als 1% expressie op lymfoomcellen in een immuunhistochemische kleuring. Objectieve responspercentages (ORR gedefinieerd als het percentage patiënten met een CR of PR) waren 44% voor DLBCL, waarvan 17% CR met een mediane duur van 16,6 maanden en 27% partiële remissie (PR). De resultaten bij de refractaire groep waren vergelijkbaar. Bij een mediane follow-up van 4,6 maanden was de progressievrije overleving (PFS) bij DLBCL-patiënten 4 maanden. Ook bij de andere B-cellymfomen waren er responsen: 1 CR en 2 PR bij de 6 gray zone -lymfomen, 1 CR bij de 6 primair mediastinale B-cellymfomen en 1 CR bij de 3 post-transplantatielymfomen (PTLD). Opvallend genoeg bleek er geen correlatie tussen respons en de hoogte van CD30-expressie. De activiteit van BV bij patiënten met lage CD30-expressie is nog onbegrepen en wordt momenteel onderzocht door dezelfde groep. Off target - effecten van BV of een effect op het micromilieu zouden een rol kunnen spelen. De meest voorkomende bijwerkingen van BV zijn neutropenie en perifere neuropathie, daarnaast komen infecties voor en zijn in andere studies enkele gevallen gemeld van ernstige pancreatitis. De resultaten van BV-monotherapie bij CD30-positieve DLBCL zijn ver- 246

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 7 gelijkbaar met andere middelen bestudeerd bij recidief/refractair DLBCL, zoals lenalidomide of ibrutinib. Belangrijk hierbij te vermelden is het verschil in respons op lenalidomide en ibrutinib in activated B cell -subtype (ABC) versus germinal center B cell (GCB)-subtypen, waarbij ABC-subtypen duidelijk hogere responspercentages laten zien. Hoewel er geen duidelijk verschil lijkt te zijn tussen CD30-expressie in ABC- of GCB-subtypen, is het interessant om het effect van BV vedotin op deze 2 subtypen nader te analyseren. Dit zal wellicht inzicht geven in de pathofysiologie van deze lymfomen. De hoop is uiteraard dat beide groepen responderen op BV. In HOVON-verband is een studie gepland bij patiënten met recidief CD30-positief DLBCL naar de combinatie BV en DHAP als reïnductiebehandeling voor autologe stamceltransplantatie. Ook andere ADC s laten veelbelovende resultaten zien bij NHL. Pinatuzumab vedotin is een anti-cd22-adc en polatuzumab vedotin een anti-cd79b-adc, die beide gelinkt zijn aan MMAE. Zowel CD79 als CD22 komen breed tot expressie op B-cellymfomen. Een recente studie toonde duidelijke effecten aan van pinatuzumab vedotin en polatuzumab in zowel ABCals GCB-DLBCL-cellijnen en muizenmodellen (ook bij muizen met CD79b-mutaties). 12,13 In een fase 1-studie bij recidief en refractaire NHL-patiënten met beide subtypen waren er responsen op beide ADC s (CR of PR bij 12 van de 28 (43%) patiënten). Net als bij BV werd ook hier geen correlatie gezien tussen CD22- en CD79bexpressie en respons op respectievelijk pinatuzumab en polatuzumab en bestaat de belangrijkste toxiciteit uit perifere neuropathie en neutropenie. Polatuzumab wordt ook in combinatie met rituximab goed verdragen. 12 Momenteel worden verschillende studies uitgevoerd waarin polatuzumab vedotin wordt gecombineerd met immuunchemotherapie. De Romulus-studie is een lopende fase 2-studie waarin het effect wordt bekeken van pinatuzumab of polatuzumab in combinatie met rituximab op recidief/refractaire NHL. Er wordt tot 60% respons gezien met een acceptabele toxiciteit bij beide combinaties (Morschhauser et al, abstract ASH annual meeting 2014). Inotuzumab ozogamycine (INO) is een anti-cd22-adc (geconjugeerd met het cytotoxische calicheamicine). In een fase 1/2-studie liet de combinatie rituximab-ino (R-INO) bij 118 patiënten met recidief FL, recidief DLBCL en refractair NHL responspercentages zien van respectievelijk 87%, 74% en 20%. 14 De tweejaars-pfs was 68% voor FL en 42% (mediaan 17,1 maanden) voor recidief DLBCL. De combinatie werd goed verdragen. Voor de meest voorkomende bijwerkingen en een opsomming van de huidige ADC s, zie Tabel 1, pagina 248. Immune checkpoint -blokkerende antilichamen PD1-PD-L1 pathway PD-1 ( Programmed Death-1 ) is een lid van de B7-immuunglobulinereceptorfamilie en een negatieve costimulatoire receptor, verantwoordelijk voor de suppressie van T-celactivatie, vooral in de effectorfase van de immuunrespons. PD-1 komt tot expressie op T- en B-lymfocyten, NK-cellen, monocyten en dendritische cellen. 15 De expressie van PD-1 op T-cellen neemt toe na chronische antigene stimulatie, bijvoorbeeld in het kader van infecties of bij tumoren. 16 Er zijn 2 PD-1-liganden: PD-1-ligand 1 (PD-L1) en PD-1-ligand 2 (PD-L2). De PD-1 immune checkpoint pathway dient om de inflammatoire respons in te dammen, maar lymfomen gebruiken dit pad om antitumorimmuniteit te voorkomen. PD-L1-expressie is aangetoond op verschillende B- en T-cellymfomen en remt de activiteit van tumorgeassocieerde T-cellen. 17,18 Infiltratie van anerge PD-1-positieve T-cellen is aangetoond in folliculaire lymfomen. 19 Met behulp van PD- 1-PD-L1 pathway -blokkerende antistoffen kan herstel optreden van antitumorimmuniteit in het micromilieu (zie Figuur 1, pagina 249). Het is daarom een aantrekkelijke strategie binnen de immuuntherapie en al bewezen effectief bij verschillende solide tumoren zoals melanoom. 20 Interessant is het feit dat ook late responsen worden gezien, die suggereren dat er inderdaad antitumorimmuniteit wordt opgewekt. Pidilizumab is een anti-pd1 gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam. In een fase 1-studie bij patiënten met gevorderde hematologische maligniteiten liet pidilizumab een gunstig veiligheidsprofiel zien en al een vroeg bewijs voor klinische activiteit. 21 Een internationale fase 2-studie met pidilizumab bij patiënten met DLBCL en primair mediastinaal B-cellymfoom na autologe stamceltransplantatie liet voor het eerst ook klinische activiteit zien van PD-1-blokkade bij DLBCL. 4 Alleen patiënten met chemotherapiegevoelige ziekte (gedefinieerd als minimaal een PR op de CT-scan na salvage - therapie) werden geïncludeerd (totaal 66 patiënten). Zij kregen 30 tot 90 dagen na de autologe stamceltransplantatie pidilizumab 1,5 mg/kg intraveneus elke 6 weken gedurende 3 cycli. Het primaire eindpunt was de PFS na 16 maanden, die 72% bedroeg (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,60-0,82); de OS was 85% na 16 maanden (90%-BI 0,74-0,92). Patiënten met restlaesies op de PET-CT na autologe stamceltransplantatie (SCT) 247

4 Tabel 1. Immune checkpoint inhibitors en bispecifieke antilichamen. mab Target Structuur Eigenschappen Getest bij Fase studie Meest voorkomende bijwerkingen Antibody drug conjugates (ADC s) Brentuximab CD30 anti-cd30 monoklonale antistof-drug (MMAE) conjugaat (ADC) MMAE induceert apoptose in target cel Hodgkin, NHL (o.a. DLBCL) fase 2/3 neutropenie, perifere neuropathie Pinatuzumab CD22 anti-cd22 monoklonale antistof-drug (MMAE) conjugaat (ADC) MMAE induceert apoptose in targetcel DLBCL, Burkitt, MCL, FL fase 1/2 neutropenie, perifere neuropathie Polatuzumab CD79b anti-cd79b monoklonale antistof-drug (MMAE) conjugaat (ADC) MMAE induceert apoptose in targetcel DLBCL, Burkitt, MCL, FL, CLL fase 1/2 neutropenie, perifere neuropathie Inotuzumab ozogamicine (INO) CD22 anti-cd22 monoklonale antistof-drug (calicheamicine) conjugaat (ADC) internalisatie van calicheamicine induceert apoptose in targetcel FL, DLBCL fase 1/2 trombopenie, neutropenie, hyperbilirubinaemie, ASATstijging Immune checkpoint inhibitors Pidilizumab (CT-011) PD-1 recombinant gehumaniseerd IgG1-kappa Immune checkpoint -antilichaam vermindert T-celanergie NHL/DLBCL/FL fase 1/2 trombopenie, neutropenie Nivolumab PD-1 humaan IgG4 Immune checkpoint -antilichaam vermindert T-celanergie Hodgkin fase 3 rash, trombopenie, gastro-intestinale klachten Ipilimumab CTLA-4 CTLA-4 Blokkeert inhibitoir signaal op T-cellen toename T-celactivatie met name melanoom, prostaat- en ovariumcarcinoom NHL (DLBCL/FL/MCL) fase 1 t/m 3 diarree, buikpijn, trombopenie, vermoeidheid Bispecifieke T-cel- engagers Blinatumomab BiTE (CD3/ CD19) single-chain bispecifiek antilichaam met variable delen van 2 antilichamen bispecifieke T-celactivator DLBCL/ALL fase 2/3 pyrexia, stijfheid, vermoeidheid, perifere B- en T-celdepletie, trombopenie, hyperglykemie, leverenzymstoornissen, neurologische verschijnselen, cytokine- release -syndroom hadden een ORR van 51% en 34% CR. Er werd geen verschil gevonden in PFS of OS tussen patiënten met of zonder restlaesies na autologe SCT of salvage -therapie, stadium van de ziekte of tijd tot eerste recidief. In een eerder cohort van 105 patiënten met DLBCL met restlaesies op de PET-CT na salvage -therapie was de PFS 18 maanden na autologe SCT 52% (90%-BI 0,39-0,63). Het middel gaf relatief weinig toxiciteit. De meest voor- 248

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 7 Figuur 1. Immune checkpoint inhibitors. PD-L1 op de tumorcel bindt aan PD-1 op de T-cel en induceert anergie. Anti-PD-1-antilichamen (zoals nivolumab of pidilizumab) of anti-pd-l1-antilichamen blokkeren deze interactie met T-celactivatie tot gevolg. Anti-CTLA-4-antistoffen (ipilimumab) blokkeren de interactie tussen B7-moleculen op de tumorcel en CTLA-4 op de T-cel en doorbreken daarmee immuuntolerantie. Aangepast van komende graad 3 tot 4 adverse events waren trombopenie (8%) en neutropenie (19%). Er werden geen belangrijke auto-immuuntoxiciteit, infusiereacties of behandelinggeïnduceerde mortaliteit gezien. In een tweede fase 2-studie werd pidilizumab gegeven aan 32 zwaar voorbehandelde patiënten met rituximabgevoelig folliculair lymfoom. 22 De dosering in deze studie was 3 mg/kg i.v. elke 4 weken gedurende 4-12 cycli (afhankelijk van respons of stabiele ziekte). Daarnaast kregen patiënten wekelijks rituximab 375 mg/m 2 i.v. gedurende 4 weken. 19 patiënten (66%) bereikten een objectieve respons, van wie 15 (52%) een CR. Deze responspercentages zijn hoger dan bereikt bij historische controles die met monotherapie rituximab werden behandeld. Ook in deze studie werden geen ernstige auto-immuunproblemen of toxiciteit gezien. De gegevens uit beide studies suggereren dat pidilizumab een belangrijke bijdrage zou kunnen leveren in de behandeling van hoogrisico-dlbcl-patiënten en in de recidiefsetting van het folliculair lymfoom. De toepassing van pidilizumab na autologe SCT is in het bijzonder aantrekkelijk, gezien het feit dat dit een stadium is van remodeling van het immuunsysteem bij zo min mogelijk residuale ziekte. PD-1-blokkade vroeg na autologe SCT kan PD-1-gedreven uitputting van antitumorlymfocyten voorkomen en leiden tot negatieve MRD en verbetering van de progressievrije overleving. Gerandomiseerde studies zullen dit echter moeten bewijzen. Momenteel worden ook verschillende fase 1/2-studies uitgevoerd met andere PD1-blokkerende antilichamen als nivolumab en pembrolizumab en met PD-L1-blokkerende antilichamen BMS , MPDL3280A, MEDI4736, MSB C en RG

6 Figuur 2. Structuur van blinatumomab. De bispecifieke T-cel- engager is een eiwit van 55 kda dat de scfv-fragmenten van anti-cd19- en anti-cd3-antilichamen met elkaar verbindt. Aangepast van Nagorsen et al, Pharmacology and Therapeutics CTLA-4 pathway Het regulatoire eiwit CTLA-4 op T-cellen van de gastheer draagt bij aan tumortolerantie en kan worden geblokkeerd met anti-ctla-4-antilichamen zoals ipilimumab (zie Figuur 1). Ipilimumab laat klinische activiteit zien in melanomen en prostaat- en ovariumcarcinoom. In een kleine fase 1-studie bij 18 patiënten met recidief en refractair NHL (14 FL, 3 DLBCL, 1 MCL) liet ipilimumab klinische respons zien bij een klein deel van de patiënten, waarvan 1 langdurige CR bij een patiënt met DLBCL. 23 Het middel werd goed verdragen en de meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale klachten, neutropenie en trombopenie. Een toename van memory-t-celactivatie op zogenoemde recall -antigenen (antigenen die een patiënt al eerder is tegengekomen en waartegen al pre-existente memory-t-lymfocyten bestaan) na ipilimumab-behandeling suggereert dat er een plek is voor ipilimumab in combinatie met bijvoorbeeld anti-cd20-antilichamen in de behandeling van het NHL. Andere interessante combinaties zijn CTLA- 4-blokkerende antilichamen in combinatie met PD-1/ PD-L1-blokkerende antilichamen of bispecifieke antilichamen. Zie Tabel 1 voor een opsomming van de huidige immune checkpoint inhibitors en bispecifieke antilichamen: CD19/CD3 Bispecific T-cell engagers (BiTEs ) Blinatumomab Bispecifieke antilichamen zoals BiTE-antilichamen bevatten de antigeenbindende domeinen van twee verschillende antilichamen, verbonden via een linker (zie Figuur 2) en brengen zo twee verschillende typen cellen met elkaar in nauwe verbinding. 24 Blinatumomab, een muizen monoklonaal CD19/CD3 BiTE-antilichaam is op dit moment het meest vergevorderd in klinische studies. Blinatumomab bevat een CD19-bindend deel en een deel dat de CD3ε-subunit van de TCR bindt en brengt zo polyklonale effector-t-cellen direct in contact met CD19-positieve cellen. CD19 is een aantrekkelijk target aangezien dit tot expressie komt op de meeste B-celmaligniteiten, maar niet op hematopoëtische stamcellen en plasmacellen. Bovendien is CD19 betrokken bij PI3-kinasesignalering. Dit signaleringspad is belangrijk voor overleving en resistentie voor chemotherapie en derhalve lijkt het minder waarschijnlijk dat CD19- expressie omlaag of zelfs verloren gaat als gevolg van therapie. 25 Blinatumomab induceert T-celproliferatie en productie van pro-inflammatoire cytokines in aanwezigheid van CD19-positieve targetcellen in vitro. 26 Momenteel vindt het meeste onderzoek met blinatumomab plaats bij de behandeling van (B)ALL, waarbij blinatumomab als single agent effectief lijkt. 27 De eerste klinische studies met blinatumomab zijn echter inmiddels ook al gedaan bij patiënten met recidief/refractair NHL. 28 In de eerste 3 fase 1-studies bij NHL- en CLLpatiënten werd blinatumomab toegediend als losse intraveneuze giften. 28 Bargou et al. lieten als eerste CR s zien met blinatumomab-monotherapie bij NHL-patiënten. 29 Gezien de korte halfwaardetijd (2 uur) en het werkingsmechanisme van continue search-and-destroy door BiTE-antibody-gebonden T-cellen wordt continue 250

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 7 Aanwijzingen voor de praktijk Op dit moment zijn er verschillende mogelijkheden om patiënten met recidief of refractair NHL of HL in studieverband te behandelen met nieuwe antistoffen of antibody drug conjugates. Voor informatie over deze studies kunt u terecht op de website van de LLPC ( i.v.-infusie via een pomp over een periode van 4 tot 8 weken aanbevolen, hetgeen wel als praktisch bezwaar wordt gezien. De meest voorkomende bijwerkingen van blinatumomab zijn koorts, stijfheid en vermoeidheid en daarnaast perifere B- en T-celdepletie, trombopenie, hyperglykemie en leverenzymstoornissen. Ernstigere bijwerkingen als neurologische verschijnselen (afasie, ataxie, desoriëntatie en insulten) en cytokine- release - syndroom zijn echter ook niet zeldzaam. Glucocorticoïden voor de start van blinatumomab-toediening verminderen de kans op deze bijwerkingen, evenals een geleidelijke verhoging van de dosering ( ramp-up ). 28 Het mechanisme achter de blinatumomab-geïnduceerde neurologische verschijnselen is nog niet geheel opgehelderd. Een hypothese is dat geactiveerde T-cellen de bloed-hersenbarrière passeren en in het centraal zenuwstelsel aldaar aanwezige CD19-positieve B-cellen activeren. Dit leidt tot een inflammatoire respons met lokale cytokineafgifte in het hersenparenchym, dat bij sommige patiënten mogelijk tot neurologische verschijnselen leidt. Neurologische bijwerkingen bleken overigens altijd reversibel. De meest voorkomende bijwerkingen van blinatumomab zijn vermeld in Tabel 1. Een fase 1-studie bij 76 patiënten met recidief/refractair NHL (voornamelijk folliculair lymfoom (FL), mantelcellymfoom (MCL) en DLBCL) met continue infusie van 60 mg/m 2 blinatumomab (MT ) toonde responspercentages van 83% voor FL en 71% voor MCL. In een extensiecohort van deze fase 1-studie werden 13 patiënten met DLBCL behandeld met een targetdosis blinatumomab van 60 mg/m 2 (Viardot et al, 2011 ASH annual meeting abstracts 118:1637). Uiteindelijk lieten 6 van de 11 (55%) evalueerbare patiënten een duurzame respons zien (4 CR en 2 SD). De mediane responsduur is nog niet bereikt bij een mediane follow-upduur van 216 dagen (range ). Met een ORR van 55% en 2/3 van de responders met een CR in deze zwaar voorbehandelde groep is er een sterke rationale voor verdere ontwikkeling van blinatumomab in de behandeling van DLBCL. Een fase 2-studie (MT ) met blinatumomab bij recidief/refractair DLBCL is dan ook gaande en de definitieve analyse hiervan wordt verwacht rond mei Tot nu toe werd bij 7 evalueerbare patiënten een ORR gezien van 57%. 24 Opvallend is dat blinatumomab ook effect lijkt te hebben bij patiënten met bulky disease en ook targetcellen bereikt in andere secundair lymfoïde organen als beenmerg en milt. 29 Conclusie Ondanks het feit dat de prognose van patiënten met NHL de afgelopen 10 jaar duidelijk is verbeterd, overlijdt nog steeds 30-50% van de patiënten met agressief lymfoom en is tot op heden de behandeling van het folliculair lymfoom niet curatief gebleken. De laatste jaren zijn er verschillende nieuwe middelen ontwikkeld voor de behandeling van NHL, zoals remmers van de B-celreceptorsignalering als ibrutinib (Btk-remmer) en idelalisib (PI3-kinaseremmer). Daarnaast blijken ook immuunmodulerende middelen als lenalidomide effectief bij NHL (reviewed in referentie 30). Veel van deze middelen zijn vooral werkzaam bij ABC-type DLBCL. Op het gebied van monoklonale antistoffen zijn er nieuwe CD20-antistoffen zoals obinutuzumab en ofatumumab, immune checkpoint inhibitors, verschillende ADC s en bispecifieke antistoffen. Naast BV komen nu ook andere ADC s op de markt zoals polatuzumab vedotin (anti-cd79a) en pinatuzumab vedotin (anti-cd22). Ook nieuwe strategieën in de immuuntherapie met de immune checkpoint -antilichamen, chimeric antigen receptor (CAR) T-cellen en BiTEs lijken voor deze patiëntengroepen veelbelovend. Welke patiëntengroepen en welk typen NHL het meeste baat zullen hebben bij deze vormen van immuuntherapie is nog onduidelijk. Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen dat er verschillen zijn in respons tussen GCB- en ABC-type DLBCL. In hoeverre selectie van patiënten op basis van predictieve biomarkers (zoals PD1-L-expressie voor de start van behandeling met immune checkpoint inhibitors ) mogelijk/nodig is, zal nog moeten blijken. Dit zou de behandeling met deze nieuwe middelen wel meer kosteneffectief kunnen maken. Momenteel wordt ook het effect van combinatie van de nieuwe antistoffen met chemo- 251

8 therapie uitgezocht. Bij een behandeling waarbij immuunactivatie de hoeksteen is, zou het uitschakelen van essentiële immunologische effectorcellen (T-, B- en NK-cellen) met cytotoxische middelen echter wel eens zeer onwenselijk kunnen zijn. In Nederland wordt in LLPC-verband (Lunenburg Lymphoma Phase I consortium) deelgenomen aan verschillende studies met deze nieuwe middelen. Voor een up-to-date overzicht van deze studies kunt u terecht op Referenties 1. Cheson BD, Leonard JP. Monoclonal antibody therapy for B-cell non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2008;359(6): Suresh T, Lee LX, Joshi J, Barta SK. New antibody approaches to lymphoma therapy. J Hematol Oncol 2014;7: Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2015;372(4): Armand P, Nagler A, Weller EA, et al. Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2013;31(33): Durkop H, Latza U, Hummel M, et al. Molecular cloning and expression of a new member of the nerve growth factor receptor family that is characteristic for Hodgkin s disease. Cell 1992;68(3): Hu S, Xu-Monette ZY, Balasubramanyam A, et al. CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 2013;121(14): Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cac10-vcmmae, an anti-cd30- monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood 2003;102(4): Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30(18): Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 2010;363(19): Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30(18): Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood 2015;125(9): Palanca-Wessels MC, Czuczman M, Salles G, et al. Safety and activity of the anti-cd79b antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol 2015;16(6): Pfeifer M, Zheng B, Erdmann T, et al. Anti-CD22 and anti-cd79b antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia. 2015;29(7): Fayad L, Offner F, Smith MR, et al. Safety and clinical activity of a combination therapy comprising two antibody-based targeting agents for the treatment of non-hodgkin lymphoma: results of a phase I/II study evaluating the immunoconjugate inotuzumab ozogamicin with rituximab. J Clin Oncol 2013;31(5): Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Ann Rev Immunol 2008;26: Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol 1996;8(5): Andorsky DJ, Yamada RE, Said J, et al. Programmed death ligand 1 is expressed by non-hodgkin lymphomas and inhibits the activity of tumor-associated T cells. Clin Cancer Res 2011;17(13): Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res 2013;19(13): Myklebust JH, Irish JM, Brody J, et al. High PD-1 expression and suppressed cytokine signaling distinguish T cells infiltrating follicular lymphoma tumors from peripheral T cells. Blood 2013;121(8): Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-pd-l1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366(26): Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008;14(10): Westin JR, Chu F, Zhang M, et al. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15(1): Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti-ctla-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non-hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res 2009;15(20): Zimmerman Z, Maniar T, Nagorsen D. Unleashing the clinical power of T cells: CD19/CD3 bi-specific T cell engager (BiTE(R)) antibody construct blinatumomab as a potential therapy. Int Immunol 2015;27(1): Barrett D, Brown VI, Grupp SA, et al. Targeting the PI3K/AKT/mTOR signaling axis in children with hematologic malignancies. Paediat Drugs 2012;14(5): Brandl C, Haas C, d Argouges S, et al. The effect of dexamethasone on polyclonal T cell activation and redirected target cell lysis as induced by a CD19/ CD3-bispecific single-chain antibody construct. Cancer Immunol Immunother CII 2007;56(10): Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16(1): Nagorsen D, Kufer P, Baeuerle PA, et al. Blinatumomab: a historical perspective. Pharmacol Therapeut 2012;136(3): Bargou R, Leo E, Zugmaier G, Klinger, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science 2008; 321(5891): Witzig TE, Nowakowski GS, Habermann TM, et al. A comprehensive review of lenalidomide therapy for B-cell non-hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2015; 26(8): Ontvangen 20 juni 2015, geaccepteerd 22 september