apixaban Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery.

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 712e vergadering van het 28 juli 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 3 juni 2010 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 22 november 2012 Helemaal aangepast. definitief 9 april 2013 Agendapunt 3.3.d was onterecht niet openbaar gemaakt. De opvolgende discussies van de zaak die besproken is onder agendapunt 3.3.d waren reeds openbaar gemaakt in de andere Collegeverslagen. definitief, rev Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 2.a Beslissingen op bezwaar, inzake afleverstatus NSAID's en acetylsalicylzuur in de zelfzorg 2.b Bezwaarschriften NSAID's 2.c Woordelijke verslagen hoorzitting NSAID's 2.d Beslissing op bezwaar NSAID's Kortekaas 2.e Beslissing op bezwaar NSAID s afleverstatus AV 2.f Beslissing op bezwaar NSAID s afleverstatus UA 2.g Oxycodon bevattende producten van Sandoz en Ratiopharm 2.h Primatour 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Eliquis apixaban Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. 3.1.b Clonidine Behandeling van zeer ernstige vormen van hypertensie waarbij orale therapie onmogelijk is of ontoereikend wordt geacht. Migraine profylaxe bij volwassenen Menopausal flushing indien oestrogenen zijn gecontraïndiceerd of niet worden verdragen. -Alle vormen van hypertensie - Onderhoudsbehandeling van migraine - Menopausale flushing - Onthoudingsverschijnselen na het staken van het gebruik van opiaten 3.1.c Onglyza saxagliptine hydrochloride Add-on combination therapy Onglyza is indicated in adult patients aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control: - in combination with metformin, when metformin alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control; 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 1

2 3.1.d 3.1.e 3.1.f - in combination with a sulphonylurea, when the sulphonylurea alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of metformin is considered inappropriate. - in combination with a thiazolidinedione, when the thiazolidinedione alone with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of a thiazolidinedione is considered appropriate. Agendapunt vervallen Cordarone amiodarone Treatment of supraventricular and ventricular tachyarrhythmias. Bydureon exenatide BYDUREON is indicated for treatment of type 2 diabetes mellitus in combination with Metformin Sulphonylurea Thiazolidinedione Metformin and sulphonylurea Metformin and thiazolidinedione in adults who have not achieved adequate glycaemic control on maximally tolerated doses of these oral therapies. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Agendapunt vervallen 3.2.b Nulojix belatacept Nulojix, in combination with corticosteroids and a mycophenolic acid, is indicated for prophylaxis of graft failure and dysfunction in adults receiving a renal transplant. It is recommended to add an interleukin (IL)-2 receptor antagonist for induction therapy to this belatacept-based regimen. 3.2.c Doxorubicin SUN Doxorubicin HCl - As monotherapy for patients with metastatic breast cancer, where there is an increased cardiac risk. - For treatment of advanced ovarian cancer in women who have failed a firstline platinum-based chemotherapy regimen. - In combination with bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma in patients who have received at least one prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplant. - For treatment of AIDS-related Kaposi s sarcoma (KS) in patients with low CD4 counts (< 200 CD4 lymphocytes/mm3) and extensive mucocutaneous or visceral disease. Doxorubicin SUN may be used as first-line systemic chemotherapy, or as second line chemotherapy in AIDS-KS patients with disease that has progressed with, or in patients intolerant to, prior combination systemic chemotherapy comprising at least two of the following agents: a vinca alkaloid, bleomycin and standard doxorubicin (or other anthracycline). 3.2.d Xyrem sodium oxybate Treatment of narcolepsy with cataplexy in adult patients 3.2.e Luveniq voclosporin Treatment of patients with chronic non-infectious uveitis involving the posterior or intermediate segments of the eye. 3.2.f INOmax nitric oxide (NO) 400 ppm mol/mol. INOmax, in conjunction with ventilatory support and other appropriate agents, is indicated for the treatment of newborns > 34 weeks gestation with hypoxic respiratory failure associated with clinical or echocardiographic evidence of pulmonary hypertension, in order to improve oxygenation and to reduce the need for extracorporeal membrane oxygenation. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 2

3 3.2.g Eprex epoetin - Behandeling van anemie en vermindering van transfusiebehoefte bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor diverse tumoren en lymfonensolide. - om de opbrengst van autoloog bloed te verhogen bij patiënten in een predonatieprogramma. - - om blootstelling aan allogene bloedtransfusies te beperken bij volwassen, niet ijzerdeficiënte patiënten voorafgaand aan een majeure electieve orthopedische heelkundige ingreep. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Strepsils cool amylmetacresol en dichloorbenzylalcohol 3.3.b Oralgen Mijten mijtenextract Oraal toegediende hyposensibilisering met mijtenextract bij allergische rinopathie 3.3.c Agendapunt vervallen 3.3.d Canesten Gyno kanalisatiewijziging clotrimazol Crème: (vulvo)vaginale infecties veroorzaakt door Candida spp. Tablet: vaginale infecties veroorzaakt door Candida spp. 3.3.e Allergopharma positieve intracutaantest histamine dihydrochloride Positieve controle bij de diagnose van IgE-gemedieerde allergische aandoeningen door middel van de intracutane test bij een suspecte anamnese ondanks gebleken ongevoeligheid in de priktest. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag mei Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 BWA s 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 PIP s 7 Agenda's 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 3

4 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 712 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 708 e Collegevergadering d.d. 1 april 2010 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.b Concept verslag van 709 e Collegevergadering d.d. 15 april 2010 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.d Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Meldingen van afwezigheid De heren Schellens en Smits, mevrouw Gispen zijn verhinderd. CBG jaarverslag 2009 Het eerste exemplaar van het CBG jaarverslag 2009 is op de Collegedag uitgereikt. Collegedag 2 juni 2010 De derde Collegedag is goed ontvangen door de aanwezigen. In 2011 wordt er wederom een Collegedag georganiseerd. Toekenning tekenbevoegdheid Het College heeft aan mevrouw Jonker een mandaat toegekend om handelsvergunningen en andere stukken namens het College te ondertekenen. Agendapunt 1.4.a Data Collegevergaderingen 2011 definitief De data voor de Collegevergaderingen 2011 worden vastgesteld. Agendapunt 1.4.b Brief Raymond Meijer aan College De heer Meijer neemt (na 26 jaar in dienst te zijn geweest) afscheid van het CBG en heeft een brief aan het College geschreven, waarin onder andere te lezen is: een aanbeveling om (nieuwe) medewerkers voldoende op te leiden op medischfarmaceutisch en op regulatoir gebied een terugblik op de verdediging van de Collegebesluiten en de steeds verdergaande juridisering vanhet werk waardering over de manier waarop Collegeleden en CBG-medewerkers met elkaar omgaan, zowel professioneel als persoonlijk De heer Meijer draagt zijn verantwoordelijkheden over aan mevrouw Kruger en de heer Weijers. De voorzitter bedankt de heer Meijer namens het College voor de samenwerking. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 4

5 Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Agendapunt 2.a 2.c Beslissingen op Bezwaar, inzake afleverstatus NSAID s en acetylsalicylzuur in de zelfzorg In oktober 2009 heeft het College een indelingssystematiek voor de NSAIDs vastgesteld. De handelsvergunningen van de onderliggende producten zijn daarop aangepast. Er is bezwaar aangetekend tegen de afleverstatusindeling van de NSAIDs door de heer Kortekaas, apotheker. Juridisch gezien is het van belang of de bezwaarmaker belanghebbende is. De Landsadvocaat is van mening dat de heer Kortekaas als individuele apotheker geen belanghebbende is. Iemand kan enig belang hebben, maar als diegene zich niet onderscheidt van grote aantallen anderen die dat belang ook hebben, dan heeft diegene geen rechtstreeks belang bij dat besluit. De heer Kortekaas is één van duizenden apothekers, wat maakt dat hij geen speciale positie heeft om als belanghebbende te worden geïdentificeerd, in tegenstelling tot firma s of koepelorganisaties. Een individuele burger kan als enige juridische stap naar de ombudsman gaan. De bezwaarcommissie stelt voor om het bezwaar niet ontvankelijk te verklaren. Het College is het eens met het voorstel van de bezwaarcommissie, en vraagt aandacht voor zorgvuldig beargumenteerde beantwoording. Agendapunt 2.e Beslissing op Bezwaar NSAID s afleverstatus AV Het CBD (Centraal Bureau Drogisterijbedrijven) en de Faco (Vereniging Faco Formuledeelnemers) hebben bezwaar ingediend tegen de toekenning van de AV afleverstatus aan ibuprofen 200 mg. De argumenten zijn voornamelijk gebaseerd op het begrip verwaarloosbaar risico, wat volgens de drogisterijen niet het geval is. Het College heeft de AV afleverstatus toegekend aan ibuprofen in kleine hoeveelheden en in lage dosering, omdat het heeft geconcludeerd dat dit een verwaarloosbaar risico oplevert. Het College heeft niet naar nieuwe inzichten hoeven handelen, want het betreft een eerste indeling na de invoering van de nieuwe Geneesmiddelenwet in Een recente uitspraak van de Raad van State ondersteunt dit. De bezwaarcommissie stelt voor om de AV indeling te handhaven en het bezwaar ongegrond te verklaren. Het College is het eens met het voorstel van de bezwaarcommissie, en accordeert de argumentatie. Agendapunt 2.f Beslissing op Bezwaar NSAID s afleverstatus UA Een aantal registratiehouders heeft bezwaar gemaakt tegen de toekenning van de UA afleverstatus aan bepaalde NSAIDs. Het College heeft deze middelen UA gemaakt, omdat interactiebewaking en (ongevraagde) begeleiding door de apotheek noodzakelijk is. De bezwaarmakers beargumenteren dat de middelen al jaren zonder problemen door de drogist worden verkocht. De bezwaarcommissie is het hiermee oneens, uit de literatuur blijkt wel degelijk dat er risico s zijn maar deze worden onvoldoende gerapporteerd waardoor er sprake is van een onderrapportage van bijwerkingen. In deze literatuur worden alle betreffende stoffen genoemd. Het College heeft niet naar nieuwe inzichten hoeven handelen, want het betreft een eerste indeling na de invoering van de nieuwe Geneesmiddelenwet in Een recente uitspraak van de Raad van State ondersteunt dit. De bezwaarcommissie stelt voor om de UA indeling te handhaven en het bezwaar ongegrond te verklaren. Het College is het eens met het voorstel van de bezwaarcommissie, en accordeert de argumentatie. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 5

6 Agendapunt 2.g Oxycodon bevattende producten van Sandoz en Ratiopharm De firma Mundipharma heeft een Wob-verzoek ingediend over de generieke versies van haar innovatorproduct Oxycodon. Het College heeft echter niet alle gevraagde informatie over deze producten verstrekt, waarop de firma Mundipharma een bezwaar heeft ingediend. In het bezwaarschrift heeft de firma Mundipharma weer nieuwe informatie opgevraagd. De bezwaarcommissie stelt voor om de resterende informatie nu wel vrij te geven omdat het publieke beoordelingsrapport van de RMS inmiddels beschikbaar is. Er is een uitzondering: de commercieel vertrouwelijke informatie wordt niet vrijgegeven; dit is een van de weigeringgronden van de Wet Openbaarheid van Bestuur. De bezwaarcommissie stelt voor om het bezwaar ongegrond te verklaren. Het College is het eens met het voorstel van de bezwaarcommissie. Agendapunt 2.h Primatour De eerste generatie antihistaminica zijn na heroverweging door het College van de AV lijst gehaald vanwege de beïnvloeding van de rijvaardigheid. Dit betreft de stoffen chloorcyclizine, cinnarizine en meclozine. De handelsvergunninghouder van Primatour is gehoord naar aanleiding van het voornemen tot deze wijziging van de afleverstatus. De firma heeft haar stellingen niet onderbouwd met wetenschappelijke gegevens. De uitverkooptermijn na besluit door het College is maximaal 12 maanden, tenzij de benefit/risk een acuut probleem oplevert. De bezwaarcommissie stelt voor om het bezwaar ongegrond te verklaren en de kanalisatie definitief naar UAD te wijzigen. Het College is het eens met het voorstel van de bezwaarcommissie. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 6

7 Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Eliquis (apixaban) filmomhulde tabletten, 2,5 mg Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. Centrale Procedure RVG: ATC-code = B01AF Zaaknummer = Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Voorgesteld wordt de site in <commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten> te inspecteren, omdat de firma Quality By Design (QBD) en Real Time Release (RTR) gaat gebruiken. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch In de dierexperimenten wordt opvallend weinig toxiciteit gevonden, ook heel weinig exaggerated farmacodynamie. De Nederlandse beoordelaar vraagt de firma hoe de gegevens in relatie tot de mens kunnen worden geïnterpreteerd. Er zijn ook vragen over de GLP status van een aantal sites waar de dierexperimenten zijn uitgevoerd Bij de studie in de knieën is een hogere incidentie longembolie waargenomen waarvoor de firma geen verklaring geeft. Hierover wordt een vraag in de vorm van een major objection gesteld. De firma wordt gevraagd om aan te tonen dat het alleen een numerieke toename was. Een knieoperatie geeft sowieso een hogere kans op trombose. Mogelijk hadden de patiënten met een knieoperatie eerder enoxaparine toegediend moeten krijgen. In de VS is een hogere dosis enoxaparine gebruikelijk. Daarbij is de dosis apixaban voor deze patiënten wellicht niet de meest optimale, en kan hier het verschil in efficiëntie van het middel aan worden gewijt. Vanuit het College wordt gevraagd of het aan de voorbehandeling van de operatie kan hebben gelegen. De patiënten hebben geen heparine gekregen, maar mogelijke verschillen zouden de resultaten niet kunnen hebben beïnvloed omdat de randomisering in orde was. De Nederlandse beoordelaar kijkt na of in het RMP staat hoe de patiënten worden gevolgd als ze uit het ziekenhuis zijn ontslagen. Het College is negatief over het middel. De incidentie van longembolie bij de knieoperaties moet worden verklaard, de firma moet uitzoeken of de gebruikte dosering de meest optimale is en er zijn twijfels of in dierexperimenten wel de juiste dosering gebruikt is. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 7

8 Agendapunt 3.1.b Clonidine (clonidine) diversen Catapresan (oplossing voor injectie 0,150 mg/ml). Behandeling van zeer ernstige vormen van hypertensie waarbij orale therapie onmogelijk is of ontoereikend wordt geacht. Dixarit (tabletten 0,025 mg). Migraine profylaxe bij volwassenen; Menopausal flushing indien oestrogenen zijn gecontraïndiceerd of niet worden verdragen. Clonidine CF (tabletten 0,025, 0,150 mg). Alle vormen van hypertensie; Onderhoudsbehandeling van migraine; Menopausale flushing; Onthoudingsverschijnselen na het staken van het gebruik van opiaten. Decentrale Procedure RVG: 06757, 06055, 56717/9 ATC-code = N02CX02 Zaaknummer = Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 ronde van een art 45 paediatric Worksharing procedure voor clonidine met Nederland als Rapporteur. Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor het gebruik van clonidine in de indicatie ADHD bij kinderen, en er zijn veiligheidsproblemen bij de toepassing van clonidine bij de indicatie ADHD. Echter In het kinderformularium wordt clonidine bij ADHD genoemd en het staat ook in de klinische richtlijn voor ADHD. Ongeveer 10% van de ADHD patiënten (kinderen en adolescenten) gebruikt clonidine. Er moet een keuze worden gemaakt tussen het probleem van off-label gebruik erkennen en dit een plaats geven in de SmPC, en voorkómen dat het off-label gebruik wordt aangemoedigd door bijvoorbeeld een doseringsadvies te geven. Bij de Paediatric Worksharing procedures wordt duidelijk dat soms in het kinderformularium producten voor kinderen geindiceerd zijn terwijl er in de worksharing geen bewijs voor is. Het andere komt ook voor: sommige producten hebben een kinderindicatie terwijl er volgens het kinder formularium en paediatric worksharing geen bewijs voor is. In de Expertgroep Kinderen zal besproken worden welke (regulatoire) middelen er zijn om deze verschillen recht te trekken. Het College is negatief over de indicatie ADHD bij dit middel, en adviseert een adequate en consistente communicatie over de veiligheidsproblemen bij off-label gebruik van het middel bij deze indicatie. Dit wordt in werking gesteld zodra de Paediatric Worksharing procedure afgerond is en het publieke beoordelingsrapport gepubliceerd is op de CMDh website. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 8

9 Agendapunt 3.1.c Onglyza (saxagliptine hydrocloride) filmomhulde tabletten, 2,5 mg Add-on combination therapy Onglyza is indicated in adult patients aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control: - in combination with metformin, when metformin alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control; - in combination with a sulphonylurea, when the sulphonylurea alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of metformin is considered inappropriate. - in combination with a thiazolidinedione, when the thiazolidinedione alone with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of a thiazolidinedione is considered appropriate. Centrale Procedure RVG: ATC-code = A10BH03 Zaaknummer = Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 1 e ronde van een nieuwe sterkte (2,5 mg) (line-extension) via de centrale procedure. De 5 mg is al geregistreerd. Tegelijk wil de firma met deze lagere sterkte ook een indicatie registreren voor het gebruik in patiënten met nierfalen. Er is een studie van twaalf weken ingediend, data van een 52 weken studie worden later overlegd. Er zijn vragen gesteld over de opzet van de studie. Het is de vraag of er sprake was van protocol violations, of dat de wijze waarop de data verkregen zijn discutabel is. Een GCP inspectie van de studie wordt voorgesteld. Effectiviteit is aangetoond bij patiënten met matige nierstoornis, maar bij zeer ernstige nierziekten is er geen verschil met placebo en bij ernstige nierziekten ligt het hier tussenin. De ernstige tot zeer ernstige patiënten hadden meer bijwerkingen. Hierover zijn major objections en other concerns gesteld. Het betreft hier zeer zieke patiënten, waarbij er een grote variabiliteit in ziektebeelden is. Er is veel co-medicatie en co-problematiek, wat het moeilijk maakt om de veiligheid goed uit te zoeken. Mogelijk zijn de PK data voldoende om de veiligheid vast te stellen. Het College is negatief over de voorgestelde indicatie. Er zijn twijfels of de studie volgens GCP is uitgevoerd en de opzet van de gehouden studies is van onvoldoende kwaliteit om de effectiviteit aan te tonen in de onderzochte patiëntengroep. Het College is vanuit kwaliteitstandpunt positief over de nieuwe sterkte. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 9

10 Agendapunt 3.1.e Cordarone (amiodarone) 100 en 200 mg tabletten, 150 ml/3 ml oplossing voor injectie Treatment of supraventricular and ventricular tachyarrhythmias. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: 05443, 10937, ATC= C01BD01 Zaaknummer = Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een Paediatric worksharing procedure volgens artikel 45 van de Paediatric Regulation via de wederzijdse erkenningsprocedure. Nederland treedt op als Rapporteur. De kwaliteit van de literatuur en de analyse hiervan die de firma heeft ingediend is matig. Potentieel zitten er wel relevante gegevens in de 27 geanalyseerde studies, maar de data zijn niet op een juiste manier aangeleverd. De Nederlandse beoordelaar vraagt aanvullende gegevens: meer structuur, data voor de verschillende indicaties van amiodarone, de aard van de studies: observationeel of gerandomiseerde studies, en de doseringen. De veiligheid kan bij kinderen anders zijn dan bij volwassenen. Het College is negatief over de aangevraagde indicatie-uitbreiding naar de kinderpopulatie. Op basis van de aangeleverde literatuuranalyse kan geen benefit / risk afweging worden gemaakt. De firma wordt gevraagd aanvullende gegevens in te dienen. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 10

11 Agendapunt 3.1.f Bydureon (exenatide) powder and solvent for prolonged release suspension for injection BYDUREON is indicated for treatment of type 2 diabetes mellitus in combination with: Metformin; Sulphonylurea; Thiazolidinedione; Metformin and Sulphonylurea; Metformin and Thiazolidinedione; in adults who have not achieved adequate glycaemic control on maximally tolerated doses of these oral therapies. Centrale Procedure RVG: ATC-code = A10BX04 Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Bydureon bevat hetzelfde werkzame bestanddeel als Byetta dat reeds is aanvaard. Echter Bydureon is een extended-release formulering met een toediening eenmaal per week i.t.t. tweemaal daags bij Byetta. Module 3, chemisch farmaceutisch Het product is een flacon met werkzaam bestanddeel met een oplosmiddel erbij voor een parenterale suspensie. Er is een major objection over het ontbreken van validatie studies ten aanzien van de homogeniteit bij het bereiden. Het meest opvallend is dat de firma voor dit product gebruikmaakt van twee verschillende grondstofleveranciers waarvan er maar een bij Byetta betrokken was. Er zijn verschillen in de onzuiverheidprofielen van beide leveranciers, wat mogelijk complicaties kan hebben voor de immunogeniciteit. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er is onevenredig veel werkzaam bestanddeel nodig in deze depot formulering in verhouding met Byetta. Er is een groot aantal objections, wat ongebruikelijk is voor een reeds bekend product. Het middel heeft bij knaagdieren een consequent immunotoxisch effect, wat hoger lijkt bij de apen. Dit gaat gepaard met klinische verschijnselen bij de mens. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de nieuw voorgestelde doseringsfrequentie het middel een hogere kans geeft om door de placenta heen te komen. Er is een vraag gesteld over de reproductietoxiciteit. Vanuit het College wordt gevraagd wat er gebeurt met de 85% van het middel die niet wordt opgenomen na subcutane toediening. Hier zal de Nederlandse beoordelaar een aanvullende vraag over stellen. Er zijn weinig ouderen onderzocht, terwijl de veiligheid in deze patiëntengroep voor dit middel anders kan zijn, ook omdat de oudere huid anders reageert: mogelijk wordt het product meer doorgelaten. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de verschillen in de bijwerkingen moeten worden gespecificeerd. Het overall beeld is vergelijkbaar met Byetta. Een aantal dingen kan versterkt zijn vanwege de toedieningsvorm, waarbij de zorg vooral zit in de versterking van de antilichaamvorming met mogelijk consequent verschil. Het College is negatief over het middel. Er zijn onduidelijkheden over wat de nieuwe toedieningsvorm en het nieuwe doseringsregime voor de benefit / risk balans betekenen. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 11

12 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.b Nulojix (belatacept) Powder for concentrate for solution for infusion 25 mg/ml Nulojix, in combination with corticosteroids and a mycophenolic acid, is indicated for prophylaxis of graft failure and dysfunction in adults receiving a renal transplant. It is recommended to add an interleukin (IL)-2 receptor antagonist for induction therapy to this belatacept-based regimen. Centrale Procedure RVG: ATC-code = L04AA28 Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Litouwen Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch De Rapporteur heeft een major objection geformuleerd over de productie die niet consistent zou zijn. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee oneens en wil het downgraden naar een other concern, omdat het een principiële discussie betreft. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch In het preklinische deel is de abatacept als vergelijkingsmateriaal gekozen voor de belatacept. Het is de vraag of dit extrapoleerbaar is. Belatacept lijkt potenter te werken, en heeft toxisch meer consequenties. In de reproductietoxiciteit laat abatacept developmental immuno toxicologie zien die mogelijk ook voor de belatacept geldt. Het is onbekend of dit klinisch relevant is. De Rapporteurs stellen drie major objections: de lange termijn effecten, een mogelijke GCP-inspectie en dat de meeste werkzaamheid zichtbaar is bij een kleine populatie patiënten met een relatief gunstig ziektebeeld. Het College kan op basis van de beschikbare data niet besluiten of een GCP inspectie nodig is, en steunt de andere twee major objections. Het College is negatief over het middel. Er is onvoldoende bekend over de lange termijn effecten en de effectiviteit is vooral aangetoond in een kleine groep patiënten met een relatief gunstig ziektebeeld. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 12

13 Agendapunt 3.2.c Doxorubicin SUN (Doxorubicin HCI) 2mg/ml Concentrate for Solution for Infusion - As monotherapy for patients with metastatic breast cancer, where there is an increased cardiac risk. - For treatment of advanced ovarian cancer in women who have failed a first-line platinum-based chemotherapy regimen. - In combination with bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma in patients who have received at least one prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplant. ( ) Centrale Procedure RVG: ATC-code = L01DB01 Zaaknummer = Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het betreft een 1e generiek van Caelyx met als wettelijke basis art Caelyx is een liposoomformulering, waarin doxorubicinehydrochloride is ingekapseld in liposomen en voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). Dit proces, pegylering genaamd, beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem (MFS), waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren. Dit generieke product heeft eenzelfde formulering. Aandachtspunt in de beoordeling is of dergelijke producten met een complexe farmaceutische formulering als een gewoon generiek product of als een biosimilar beoordeeld moet worden. Een gewone bioequivalentie studie is niet voorspellend genoeg, omdat de plasmaspiegels niet indicatief zijn voor het effect op lokaal niveau. Als voor de goedkeuring van een dergelijk generiek product vergelijkende klinische studies nodig zouden zijn, dan moet men zich realiseren dat klinische studies insensitief zijn en dat de firma een studie met een paar duizend patiënten moet uitvoeren; zowel werkzaamheid moet vergeleken worden en non-inferiority moet aangetoond worden. Verder speelt dan de vraag of de firma voor iedere indicatie vergelijkend klinisch onderzoek moet overleggen. Het eigenlijk gaat om de vraag welke fysisch-chemische eigenschappen van belang zijn voor het klinisch effect. Die fysisch-chemische eigenschappen moeten dan vergeleken worden. De firma heeft dit product in in vitro onderzoeken vergeleken met het referentieproduct (Caelyx), maar heeft niet aangetoond dat de release in vitro vergelijkbaar is tussen beide producten. Uit de preklinische studies blijkt dat er belangrijke verschillen zijn in de weefseldistributie. Dit toont dus aan dat dit product niet gelijk is aan Caelyx. Het verschil in weefseldistributie is ook van belang in de discussie of het product voor alle indicaties dezelfde werkzaamheid heeft. Uit de preklinische studies kan geconcludeerd worden art 10.1 als wettelijke basis niet geaccepteerd kan worden. De Rapporteur stelt voor dat een Risk Management Plan niet nodig is, NL wil daar nog een discussie over voeren gezien de discussie m.b.t. de vergelijkbaarheid van beide producten. De tweede ronde van deze aanvraag moet ook in het College besproken worden. Het College besluit negatief over dit product. De firma moet aantonen welke fysisichchemische eigenschappen relevant zijn voor het klinisch effect, en vervolgens op al deze fysisch-chemische eigenschappen aantonen dat dit product vergelijkbaar is met Caelyx. Verder moet de firma aantonen dat het verschil in weefselverdeling niet leidt tot een verschil in klinische effectiviteit. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 13

14 Agendapunt 3.2.d Xyrem (sodium oxybate) oral solution, 500 mg/ml Treatment of narcolepsy with cataplexy in adult patients. Centrale Procedure RVG: ATC-code = N07XX04 Zaaknummer = Rapporteur = Portugal, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De firma wil de indicatie uitbreiden met Treatment of moderate to severe symptoms of fibromyalgia. Zowel de FDA als de EMA hebben wetenschappelijk advies gegeven. De CHMP heeft aangegeven dat de resultaten van studies buiten Europa niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar de Europese populatie, de Nederlandse beoordelaar is het hiermee eens. Net zoals bij de andere middelen die zijn aangeboden voor de indicatie fibromyalgie is er twijfel over de klinische relevantie van het effect en ontbreken er lange termijn gegevens. De effectiviteit van dit product is ongeveer gelijk aan die van de andere middelen waarvoor de indicatie fibromyalgie was aangevraagd maar geweigerd. Dit middel heeft wel meer bijwerkingen, met name psychiatrisch. Het is niet bekend of dit dosisgerelateerd is, hierover wordt een vraag gesteld. Daarbij werkt het product verslavend en wordt het als party drug gebruikt. Vanuit de klinische praktijk zijn signalen gekomen dat het verslavende effect ernstiger is dan bij heroïne. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de firma de studies goed heeft uitgevoerd, maar de benefit/risk balans van het middel is negatief. Het College is negatief over de indicatie uitbreiding. De firma heeft effectiviteit aangetoond, maar de veiligheidsproblemen zijn dermate groot dat de benefit / risk balans negatief is. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 14

15 Agendapunt 3.2.e Luveniq (voclosporin) capsules, soft; 10 mg Treatment of patients with chronic non-infectious uveitis involving the posterior or intermediate segments of the eye. Centrale Procedure RVG: ATC-code = L04AD03 (proposed ATC) Zaaknummer = Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het betreft een orphan drug. Module 3, chemisch farmaceutisch Het is een synthetisch product dat wordt bereid uit ciclosporine, wat een fermentatieproduct is. Er kan overdracht van onzuiverheden plaatsvinden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er een verontreiniging in het product zit. De Nederlandse beoordelaar kijkt dit na. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Het middel is vergelijkbaar met ciclosporine. De rapporteur stelt een vraag over de carcinogeniteit, maar de Nederlandse beoordelaar stelt voor te accepteren dat het middel carcinogeen is door de immuunsuppressieve werking. Ciclosporine is een van de weinige niet genotoxische carcinogenen. Ciclosporine is in Nederland niet geregistreerd voor uveïtis, maar wordt er wel offlabel voor gebruikt. De firma beweert dat het middel effectiever is dan ciclosporine met dezelfde bijwerkingen. Er is geen vergelijkende studie met ciclosporine uitgevoerd. De Nederlandse beoordelaar vindt dat de effectiviteit onvoldoende is aangetoond. Aangezien er geen vergelijkende studie met ciclosporine is uitgevoerd, kan ook niet worden aangetoond dat het middel minder bijwerkingen geeft. In de studie zijn veel patiënten vroegtijdig gestopt a.g.v. bijwerkingen of het gebrek een werkzaamheid. Mogelijk is de dosering te laag, wat een verklaring kan zijn voor het gebrek aan werkzaamheid. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het middel chronisch gebruikt moet worden en in de mens carcinogeen zou zijn. Het is een laatste lijn middel, te gebruiken in patiënten die anders blind worden. Het College is negatief over het middel. De effectiviteit en veiligheid zijn onvoldoende aangetoond. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 15

16 Agendapunt 3.2.f INOmax (nitric oxide (NO) 400 ppm mol/mol) Inhalation gas INOmax, in conjunction with ventilatory support and other appropriate agents, is indicated for: the treatment of newborns > 34 weeks gestation with hypoxic respiratory failure associated with clinical or echocardiographic evidence of pulmonary hypertension, in order to improve oxygenation and to reduce the need for extracorporeal membrane oxygenation. Centrale Procedure RVG: ATC-code = R07 AX Zaaknummer = Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = België Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De firma wil de indicatie uitbreiden met INOmax, in conjunction with ventilatory support and other appropriate agents, is indicated for: The treatment of pulmonary hypertension periand post heart surgery in children and adults in order to improve right ventricular performance and oxygenation, and to facilitate weaning from bypass, ventilatory and inotropic support. De firma heeft gegevens over off-label gebruik aangeleverd, samen met één negatieve studie en literatuur. De firma vraagt een indicatie uitbreiding aan zonder een positieve gerandomiseerde controlestudie. Indien een indicatie in 4.1 van de SmPC wordt opgenomen omdat het off-label wordt gebruikt, schept dit een precedent. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de indicatie voor en na een operatie alleen voor kinderen tot 3 jaar nuttig is. Daarna is het niet meer zinvol, want dan is het niet meer reversibel. De enige reden om het na de leeftijd van 3 jaar te gebruiken is een transpositie met een ventrikel septum defect. Mogelijk is er dan ernstige pulmonale hypertensie, waarbij een harttransplantatie noodzakelijk is. Het hartdefect wordt gerepareerd en het hart blijft dan behouden. Indien problemen na de longtransplantatie ontstaan, wordt NO gebruikt. De Co-Rapporteur vraagt studies in kinderen boven de 3 jaar, wat gezien het bovenstaande niet klinisch relevant is. Het College is negatief over de indicatie uitbreiding. Er is geen positieve gerandomiseerde gecontroleerde studie ingeleverd, alleen gegevens over off-label gebruik. De gegevens kunnen in 5.1 van de SmPC worden opgenomen. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 16

17 Agendapunt 3.2.g Eprex (epoetin) oplossing voor injectie Behandeling van anemie en vermindering van transfusiebehoefte bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor diverse tumoren en lymfonensolide. om de opbrengst van autoloog bloed te verhogen bij patiënten in een predonatieprogramma. om blootstelling aan allogene bloedtransfusies te beperken bij volwassen, niet ijzerdeficiënte patiënten voorafgaand aan een majeure electieve orthopedische heelkundige ingreep. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: diversen ATC-code = B03AX01 Zaaknummer = Reference Member State = Frankrijk, Concerned Member State = Nederland Het College wordt gevraagd een standpunt in te nemen t.a.v. de voorgenomen beëindiging van de PRIMS studie. Bij de start van de studie werden patiëntjaren voor Eprex voorgesteld. Tot nu toe heeft de firma gegevens van patiëntjaren verzameld. Een van de redenen voor dit lagere aantal is mogelijk dat het gebruik drastisch is verminderd na de waargenomen veiligheidsproblemen (o.a. tumorprogressie). Intussen zijn ook bij andere ESA s gevallen van PRCA (Pure Red Cell Aplasia) gezien. De Nederlandse beoordelaar stelt voor om akkoord te gaan met het beëindigen van de studie zoals gepland in juni 2010 en een follow-up van de patiënten tot minimaal december Dit heeft geen gevolgen voor de andere veiligheidsproblemen, omdat in de PRIMS studie specifiek op PRCA wordt gefocust. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de statistische analyse onvoldoende is, er zijn geen betrouwbaarheidsintervallen weergegeven en de power is 0,50 waar dit minimaal 0,80 zou moeten zijn. Er zijn nu alleen schattingen van incidentie en relatieve risico s. De firma wordt om een eindrapportage gevraagd, zodat kan worden bekeken of er inderdaad geen verhoogd risico op PRCA is. Het College gaat akkoord met het stoppen van de studie. De firma wordt om een eindrapportage gevraagd. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 17

18 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Strepsils Cool (amylmetacresol en dichloorbenzylalcohol) Zuigtabletten Bij beginnende keelpijn Nationale Procedure RVG: ATC-code = R02AA Zaaknummer = Het betreft een aanvraag voor een wijziging van de afleverstatus van UAD naar de AV voor Strepsils Cool zuigtabletten. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De beoordelaar geeft aan dat er de maximale hoeveelheden menthol niet worden overschreden. Er is nog weinig ervaring met een dergelijke hoeveelheid menthol in een product. De WHO beveelt een Acceptable Daily Intake (ADI) aan van 4 mg menthol per kg per dag. Mogelijk is de menthol op zich al een limiterende factor, omdat kinderen de lichamelijke reactie onprettig vinden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de ADI een waarde is die relevant is voor chronisch gebruikt. Hier betreft het incidenteel kortdurend gebruik, waar geen veiligheidsproblemen bij worden verwacht. Het College beschouwt het risico bij incidenteel kortdurend gebruik volgens voorschrift als verwaarloosbaar voor verpakkingen met maximaal 24 stuks. Het College kent de AV-afleverstatus toe voor verpakkingen met maximaal 24 stuks. Het College besluit het middel de AV-afleverstatus toe te kennen. Het College beschouwt het risico bij incidenteel kortdurend gebruik volgens voorschrift als verwaarloosbaar voor verpakkingen met maximaal 24 stuks. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 18

19 Agendapunt 3.3.b Oralgen Mijten (mijtenextract) Druppelvloeistof Oraal toegediende hyposensibilisering met mijtenextract bij allergische rinopathie Nationale Procedure RVG: ATC = V01AA03 Zaaknummer = Het betreft een aanvraag waarvoor het College in 2001 tot weigering had besloten. Het College was destijds niet overtuigd dat Oralgen Mijten een klinisch relevante werking bezit. In de afronding van de procedure in 2001 is de firma de kans geboden een nieuwe studie in te dienen. Tot op heden is deze studie niet ontvangen en het College moet nu een definitief besluit over deze aanvraag nemen. De firma had op 31 maart 2010 een nieuwe studie moeten inleveren, dit is niet gebeurd. De firma heeft opnieuw uitstel gevraagd. Het voorstel van de beoordelaar is om dit niet te honoreren. Indien de firma de studie wil indienen, moet een nieuwe aanvraag tot registratie worden gedaan. Het College is negatief over het middel, er is geen klinisch relevante effectiviteit aangetoond. Het middel wordt definitief geweigerd. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 19

20 Agendapunt 3.3.d Canesten Gyno kanalisatiewijziging (clotrimazol) Crème voor vaginaal gebruik en tablet Crème: (vulvo)vaginale infecties veroorzaakt door Candida spp. Tablet: vaginale infecties veroorzaakt door Candida spp. Nationale Procedure RVG: 07856, ATC = G01AF02 Zaaknummer = , Het betreft een aanvraag voor wijziging afleverstatus van UR naar UAD. De beoordelaar stelt voor om de UR afleverstatus te handhaven. Het grootste bezwaar tegen de UAD status is de zelfdiagnose. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat het lastig is om vaginitis veroorzaakt door candida te onderscheiden van vaginitis met bacteriële oorzaak. Er blijkt veel misdiagnose voor te komen, waarbij het risico is dat er een vertraging in de juiste behandeling optreedt. Bij bacteriële infecties kan dit hele ernstige gevolgen hebben, waaronder onvruchtbaarheid. De beoordelaar vindt daarom diagnose door een arts noodzakelijk. Daarbij zijn andere vergelijkbare vaginale crèmes ook UR. In het College zijn de meningen hierover verdeeld. Er wordt een stemming gehouden: zeven Collegeleden zijn voor handhaving van de UR status vier Collegeleden zijn tegen handhaving van de UR status een Collegelid stemt blanco De meerderheid van het College is het eens met de Nederlandse beoordelaar. Het College handhaaft de UR status. Het College is negatief over de aangevraagde kanalisatiewijziging, omdat de problemen met de zelfdiagnose een risico met zich meebrengt van uitstel van behandeling van andere ziekten. Het College handhaaft de UR-afleverstatus. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 20

21 Agendapunt 3.3.e Allergopharma positieve intracutaantest (HISTAMINE DIHYDROCHLORIDE 0,17 mg/ml = 0,1 mg/ml histamine) Oplossing voor injectie voor intracutaan gebruik 0,17 mg/ml Positieve controle bij de diagnose van IgEgemedieerde allergische aandoeningen door middel van de intracutane test bij een suspecte anamnese ondanks gebleken ongevoeligheid in de priktest. Nationale Procedure RVG: ATC = V04CG03 Zaaknummer = Op 14 april jl. is het geneesmiddel Allergopharma positieve priktest, oplossing voor huidpriktest 10 mg/ml ( RVG 16391) door het College geschorst. De houder van de handelsvergunning heeft een andere grondstoffabrikant gebruikt dan vermeld in het registratiedossier. Hierdoor kan de kwaliteit van het geneesmiddel niet worden gegarandeerd. De schorsing is van kracht totdat de fabrikant weer voldoet aan de eisen die gelden voor het kwaliteitsdossier. De firma heeft zelf telefonisch gemeld en schriftelijk bevestigd dat ze de grondstof ook gebruikt voor de intracutaan test (RVG 16390). De beoordelaar stelt voor om ook dit middel te schorsen. De firma heeft ook gemeld dat ze is gestopt met de levering van deze test, omdat ze verwacht dat het middel wordt geschorst. Het College schorst het middel vanwege het gebruik van een andere grondstoffabrikant dan vermeld in het registratiedossier. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 21

22 Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag mei 2010 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Deze bespreking blijft vertrouwelijk. Het t betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. Avastin en Sutent zouden tot osteonecrose van de kaak leiden, al dan niet in combinatie met bisfosfonaten. De CHMP heeft geadviseerd om aanvullende informatie in de SmPC op te nemen. Beide firma s zijn gevraagd om met een voorstel te komen. Volgende maand wordt dit besproken. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Drie adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. De bespreking van een advies blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Er zijn geen agenda s geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 22

23 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. C. Neef Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Farmacotherapeutische groep I Drs. R.E. Bijleveld Dr. A.J.A. Elferink Dr. J.J.M.C. de Groot Drs. A.H.P van Gompel Farmacotherapeutische groep II Mw. dr. E.G.J. Carrière Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Mw. dr. N.E. van Egmond-Schoemaker Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Farmacotherapeutische groep III Dhr. L. Bongers Dhr. D. Dezentje Mw. H. ter Hofstede Dr. H.S. Mülder Mw. drs. P.M. Prent Farmacotherapeutische groep IV Mw. C.A.M.L. Geluk Mw. drs. C.J. Jonker Dr. M.F. Peeters Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Dr. J.A.J.M. Taminiau Dr. H. van den Berg Prof. dr. P.A. de Graeff Mr. D.S. Slijkerman Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. ir. J.H. Ovelgönne Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam Mw. dr. V. Stoyanova Dr. M. van Teijlingen Dr. H.A.I.M van Leusden Dr. P.G.M. Mol Drs. A.I.M. Wesseling Mw. drs. J.A. Schaaf-Wijbenga Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. A. Spruijt Dhr. S. Teerenstra Ir. C.F. Tuinenburg Mw. dr. T.G.J. van Rossum Mw. drs. R. Sharafi Geneesmiddelenbewaking RIVM KCF 1 Dr. M.E. van der Elst Mw. drs. J.E. van Montfoort Mw. E. Kristjansdottir Mw. drs. D.A. van Riet-Nales Mw. drs. S.W.A. Scherpenisse Mw. dr. S.M.J.M. Straus RIVM BMT/FTB 2 Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Mw. dr. ir. S. de Boer Mw. I.M. Zomerdijk Dr. J.W. van der Laan Voorlichting en Communicatie RIVM BMT/BTG 3 Dhr. B. Klijn Dr. M.H.N. Hoefnagel Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 712 e Collegevergadering 3 juni pagina 23