MEDISCH PROTOCOL MINIMALE VARIANT

MEDISCH PROTOCOL MINIMALE VARIANT Onderwerp: Mammacarcinoom Omschrijving: Adjuvante en palliatieve systeemtherapie bij het mammacarcinoom Bevoegdheid: Voorbehouden handeling Doelgroep: Internist-oncologen en artsen in opleiding voor het aandachtsgebied Medische Oncologie Doel: Standaardiseren van het beleid t.a.v. systeemtherapie bij het mammacarcinoom Domein: Zorg Divisie: Cancer center Afdeling: Medische Oncologie Datum en tijd publicatie: 7-7-2016 Datum en tijd autorisatie7-7-2016 Revisiedatum: 7-7-2018 of eerder bij wijzigingen van het standaardbeleid Document status: definitief Naam en functie van de Auteur: A. de Graeff, internist-oncoloog Medebeoordelaars: R.M. Bijlsma en E. van der Wall, internist-oncoloog Eindverantwoordelijke: P.O. Witteveen, internist-oncoloog Beheerder: A. de Graeff, internist-oncoloog Trefwoorden: Mammacarcinoom, oncologieboekje Documentverwijzingen

1. TNM CLASSIFICATIE MAMMACARCINOOM Primaire tumor Tis Carcinoom in situ T1 < 2 cm (T1a 0,1-0,5 cm, T1b 0,6-1,0 cm, T1c 1,1-2 cm) T2 2,1 5 cm T3 > 5 cm T4 Uitbreiding benige thoraxwand en/of huid A Benige thoraxwand (niet alleen m. pectoralis) B Oedeem, ulceratie huid, huidsatellieten C A en B D Mastitis carcinomatosa Regionale lymfklieren (klinisch) cn0 Geen regionale kliermetastasen cn1 Mobiele ipsilaterale okselklieren cn2 Gefixeerde ipsilaterale okselklieren (2a) of ipsilaterale parasternale klieren zonder okselkliermetastasen (2b) cn3 Ipsilaterale subclaviculaire klieren (3a), ipsilaterale parasternale klieren samen met okselklieren (3b) of supraclaviculaire kliermetastasering (3c). Regionale lymfklieren (pathologisch) pn0 Geen okselkliermetastasen pn0(i) Geisoleerde tumorcellen of cluster kleiner dan 0.2 mm zonder invasie bloed- of lymfvat pn1mi Micrometastasen (0.2 2 mm) pn1 1 t/m 3 ipsilaterale okselklieren (pn1a) (inclusief micrometastasen, maar met ten minste 1 macrometastase) of metastase in klinisch onverdachte parasternale klier uitgenomen naar aanleiding van SWK onderzoek (pn1b) pn2 4 t/m 9 okselkliermetastasen (inclusief micrometastasen, maar met ten minste 1 macrometastase) (pn2a) of metastase in klinisch verdachte parasternale klier zonder okselmetastasen (pn2b) pn3 10 of meer homolaterale okselkliermetastasen of metastase subclaviculair (pn3a), metastase in klinisch verdachte parasternale klier samen met okselmetastasen of tenminste 3 okselklieren samen met parasternale metastasen in klinisch onverdachte klieren, uitgenomen naar aanleiding van SWK onderzoek (pn3b), metastasen supraclaviculair (pn3c) Metastasering op afstand M0 Geen metastasen op afstand M1 Metastasen op afstand Stadiumindeling I T1N0M0 T0-1NmiM0 IIA T0-1N1M0 T2N0M0 IIB T2N1M0

T3N0M0 IIIA T0-2N2M0 T3N1-2M0 IIIB T4N0-2M0 IIIC T0-4N3M0 (iedere N3) IV T0-4N0-3M1 (iedere M1) 2. ADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE Er wordt gekozen voor adjuvante systemische therapie indien het absolute risico op tienjaarsmortaliteit 15% of meer bedraagt. Voor de meeste categorieën patiënten wordt de kans op absolute 10-jaars sterfte met minimaal 4-5% gereduceerd. Voor kans op recidief geldt minimaal een absolute reductie van 10%. Met de huidige adjuvante behandelingen wordt dit vrijwel steeds bereikt bij een kans op recidief van 25% of hoger. Indicaties: N+: Alle patiënten, tenzij 70 jaar of ouder met ER/PR negatieve tumor N0, Her2neu negatief: < 35 jaar, behalve B&R graad 1 en tumor 1 cm 35 jaar met tumor 1.1 2 cm en B&R graad 2 35 jaar met tumor > 2 cm ongeacht B&R N0, Her2neu positief: minimaal T1b (tumor > 0,5 cm) ongeacht andere tumorkenmerken Bij micrometastase (pnmi ) of isolated tumor cells (pn0(i)) in schildwachtklier (naar aanleiding van de MIRROR studie) In de volgende gevallen wordt de indicatie voor adjuvante chemotherapie gesteld op basis van Mammaprint: Leeftijd >35 jaar, en ductaal adeno carcinoom, en B&R graad 1 of 2, en ER en/of PR positief, en Her2Neu negatief, en T1c(graad 2)-2N0 of T1N1 Bij een laag-risico uitslag van de Mammaprint wordt volstaan met adjuvante antihormonale therapie. NB1 Mammaprint wordt niet gebruikt bij de indicatiestelling voor neoadjuvante chemotherapie. NB2 Bij een vrouw van 60-70 jaar met een tumor van 1,1-2,0 cm (T1c) en een sterk hormoonreceptorpositief (ER- en PR-receptor >50% positief) N0 Her2Neunegatief mammacarcinoom wordt (zonder Mammaprint) volstaan met adjuvante antihormonale therapie. 3. ADJUVANTE ENDOCRIENE THERAPIE Indicatie: N+, ongunstige N0, pn1mi, ER+ en/of PR+ (>10% van cellen positief bij immunohistochemie), geen maximum leeftijd. Adjuvante antihormonale therapie wordt gestart 4-6 weken na afronding van de chemotherapie of (als er geen chemotherapie wordt gegeven) na de definitieve

chirurgie. Antihormonale therapie kan worden gecombineerd met radiotherapie en met trastuzumab. Als er bij de start van de adjuvante systeemtherapie twijfel is over de menopausale status, wordt een bepaling ingezet van oestradiol, FSH en AMH (Anti Mullerian Hormone). Een FSH van <20 IU/L, oestradiol >110 pmol/l en een AMH >0,05 ng/ml wijzen op een premenopausale status; een FSH van >20 IU/L, oestradiol <110 pmol/l en een AMH <0,05 ng/ml wijzen op een postmenopausale status Man 5 jaar tamoxifen. Vrouw, premenopausaal (status bepaald voor aanvang adjuvante systeemtherapie) Voor alle patiënten: tamoxifen 1dd 20 mg p.o. gedurende 10 jaar indien N+ en/of bij T3/T4-tumoren, anders 5 jaar. Cave interactie met SSRI s. Tamoxifen wordt ook 5-10 jaar gegeven als vrouwen postmenopausaal zijn geworden na adjuvante chemotherapie. Voor patiënten <40 jaar: 4x per jaar controle oestradiol, FSH en AMH. Uitgangswaarde oestradiol, FSH en AMH bepalen bij laatste adjuvante chemotherapie kuur. Indien biochemisch tekenen van ovariële activiteit dan ovariële ablatie middels chirurgie, radiotherapie of GnRH-agonist (gosereline) gedurende 5-10 jaar. Voor patiënten >40 jaar wordt volstaan met 5-10 jaar tamoxifen, ook als er na behandeling nog tekenen zijn van ovariële activiteit. Vrouw, postmenopauzaal (status bepaald voor aanvang adjuvante systeemtherapie) 2-3 jaar tamoxifen 1 dd 20 mg, gevolgd door 3-2 jaar aromataseremmer (anastrozol 1 dd 1 mg, alternatieven letrozol 1 dd 2,5 mg of exemestaan 1 dd 25 mg). Bij contra-indicaties of bijwerkingen van tamoxifen laagdrempelig starten met resp. switchen naar aromataseremmer. Opmerkingen De postmenopause wordt gedefinieerd als > 1 jaar geen menstruaties. Bij twijfel wordt endocrien onderzoek (zie boven) aanbevolen. Ten aanzien van osteoporose preventie: Inname van calcium (1000 mg/dag= 4 eenheden zuivel) en vitamine D (400-800 IE/dag) moet geoptimaliseerd worden naast voldoende lichaamsbeweging. Bij gebrek aan inname via voeding suppletie van calcium en vitamine D starten. Vroege (<45 jaar) menopauze, premenopausaal gebruik van tamoxifen en postmenopausaal gebruik van aromatase-remmer zijn risicofactoren voor osteoporose. Een botdichtheidsmeting (dexascan) is geïndiceerd: 1 jaar na vroegtijdige ovariële uitval (<45 jaar), 1 jaar na start tamoxifen (premenopausaal) of bij start aromatase-remmer. Bij een T-score van -1 tot -2,5 is er sprake van osteopenie, bij

een T-score < - 2,5 van osteoporose. Bij een T-score van -1 tot -2,5 is een dexascan om de 1-2 jaar geïndiceerd, bij gebruik van bisfosfonaten om de 2-3 jaar. Bij alle patiënten na 5 en eventueel na 10 jaar adjuvante antihormonale therapie de botdichtheidsmeting herhalen. Het advies is om bij vervroegde menopauze en bij osteopenie en osteoporose standaard calcium en vitamine D suppletie voor te schrijven als de inname van calcium onvoldoende is: In dien geen intake van zuivel: Calci-chew D3 1 dd 2,5G=1000 mg/800 IE. Indien een sachet de voorkeur heeft boven een kauwtablet dan CAD 1 dd 1000 mg/880 IE) Indien intake van 2 eenheden zuivel: Calci-Chew D3 1 dd 1,25G=500 mg/400 IE Indien een sachet de voorkeur heeft boven een kauwtablet dan CAD 1 dd 500 mg/440 IE) Start bisfosfonaat (alendronaat of risedronaat; alternatieven clodronaat of ibandronaat p.o. of zoledronaat i.v.) bij: T-score <-2,5 T-score van -2 tot -2,5 en fracturen, premature menopause, gebruik van tamoxifen in de premenopauze en/of gebruik van aromataseremmers in de postmenopause Leeftijd >50 jaar en niet-traumatische wervelfracturen, ongeacht T-score Langdurig (>3 maanden) gebruik van corticosteroïden (>7.5 mg prednison dd), ongeacht T-score Het bisfosfanaat dient zo lang als de antihormonale therapie gegeven wordt voortgezet te worden. Het is te adviseren om bij alle patiënten >50 jaar en osteopenie of osteoporose eenmalig een 25(OH)-vitamine D spiegel te bepalen voor aanvang van de antihormonale therapie. Bij een spiegel van <35 nmol/l moet onderzoek worden gedaan naar een hyperparathyreoidie. Indien spiegel < 35 nmol/l: opladen met vitamine D (oplaaddosis: aantal IE = 40 x (75 serum 25-OH-vitamine D spiegel) x lichaamsgewicht; deze wordt in doseringen van 50.000 IE/ week gegeven tot oplaaddosis is bereikt); daarna onderhoud met 800 IE per dag (met calcium (zie boven) of zonder calcium: colecalciferoldrank (50.000 IE/ml, 1x/2 maanden 1 ml). Bij deze lage spiegel altijd eerst opladen alvorens te starten met bisfosfonaat i.v.m. risico op hypocalciemie. Tussen 35-50 nmol/l: geen oplaaddosis nodig, direct starten met 800 IE/dag. Ten aanzien van overgangsverschijnselen is het advies af te zien van gebruik van substitutie van oestrogenen en progestagenen voor behandeling van deze verschijnselen. Er bestaat geen eensluidende mening over het gebruik van de anticonceptiepil. Over het algemeen wordt de koperhoudende spiraal of gebruik van condooms geadviseerd. Het gebruik van phyto-oestrogenen wordt afgeraden bij vrouwen met een hormoongevoelig mammacarcinoom mammacarcinoom..de opvliegers kunnen ook bestreden worden met medicatie. Beleid: 1. clonidine (start 2 dd 25 microgram tot max. 2 dd 75 microgram) 2. venlafaxine (1 dd 37,5-75 mg )

3. provera (1 dd 10 mg) 4. ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE Indicatie: N+, ongunstig N0, pn0(i) of pn1mi; leeftijd <70 jaar; ongeacht hormoonreceptorstatus. Indien Her2Neu positief (3+ of FISH positief of MPLA positief): chemotherapie in combinatie met trastuzumab. Opmerkingen: Adjuvante chemotherapie is identiek voor man of vrouw. Indien Mammaprint wordt ingezet (zie eerder voor indicaties) wordt bij een laagrisico uitslag volstaan met adjuvante antihormonale therapie. Bij postmenopausale vrouwen met sterk hormoonreceptorpositief (ER- en PRreceptor >50% positief) N0 Her2Neu-negatief mammacarcinoom met tumorgrootte 1,1-2 cm en B&R graad 2 wordt (zonder Mammaprint) volstaan met alleen endocriene adjuvante therapie (dus geen chemotherapie). Bij oudere patiënten kan de meerwaarde van chemotherapie naast endocriene therapie beperkt zijn. Geadviseerd wordt de berekende winst met behulp van Adjuvant-online hierbij te betrekken. In alle andere gevallen bij hormoonreceptorpositief mammacarcinoom altijd combinatie van adjuvante chemotherapie en adjuvante endocriene therapie. Volgorde radiotherapie en adjuvante chemotherapie 0-3 klieren (N0/N1): eerst radiotherapie, dan chemotherapie >4 klieren (N2/N3): eerst chemotherapie, dan (altijd locoregionale) radiotherapie Ten aanzien van trastuzumab: controleer LVEF voor start chemotherapie én voor start trastuzumab en vervolgens elke 3 maanden tot einde trastuzumab therapie. Bij aanvang trastuzumab LVEF 55%. Tijdens behandeling LVEF 50% en niet meer dan 10 EF punten gedaald vanaf beginwaarde. Ten aanzien van de combinatie RT/trastuzumab in het kader van de adjuvante behandeling van N2 Her2 positieve tumoren: Indien T2-4 en/of N1-3: eerst 4 x AC gevolgd door 12 x wekelijks paclitaxel + trastuzumab i.v. Indien T1b-cN0: alleen 12 x wekelijks paclitaxel + trastuzumab i.v. Daarna RT en trastuzumab s.c. monotherapie (14 x 3-wekelijks). In principe worden RT en trastuzumab gelijktijdig gegeven, ongeacht de zijdigheid van het mammacarcinoom.. Her2, ER+ en/of PR+ tumor N+. ongunstig N0, pn0(i) of pn1mi Her2, ER- en PR- tumor N+. ongunstig N0, pn0(i) of pn1mi Her2 tumor N+ of ongunstig N0, pn0(i) of pn1mi en contra-indicatie voor Derde generatie schema: 3x FE 100 C gevolgd door 3x docetaxel 4x AC, gevolgd door 12x wekelijks paclitaxel 4-6x DC

anthracyclines Her2 + tumor pt1b-cn0 12x q1wk paclitaxel + trastuzumab i.v. trastuzumab s.c. q3wk tot 1 jaar (14x) pt2-4 en/of N1-3 4x q3wk AC 12x q1wk paclitaxel + trastuzumab i.v. trastuzumab s.c. q3wk tot 1 jaar (14x) FECDOC FEC 3x 5-FU 500 mg/m 2 i.v. Epirubicine 100 mg/m 2 Cyclofosfamide 500 mg/m 2 i.v. Herhaal dag 22 Docetaxel 3x Docetaxel 100 mg/m 2 Herhaal dag 22 ACPAC AC 4x Adriamycine 60 mg/ m 2 Cyclofosfamide 600 mg/m 2 Herhaal schema dag 22 Paclitaxel 12x Paclitaxel 80 mg/ m 2 Herhaal schema dag 8 DC Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. Cyclofosfamide 600 mg/m2 i.v. Herhaal dag 22 ACTH AC 4x Adriamycine 60 mg/m 2 i.v. Cyclofosfamide 600 mg/m 2 i.v. Herhaal dag 22 Paclitaxel 12x Paclitaxel 80 mg/m 2 i.v. week 1 t/m 12 Trastuzumab: week 1 4 mg/kg ; week 2-12 2 mg/kg i.v. Trastuzumab s.c. Trastuzumab 600 mg s.c. (fixed dose, ongeacht lichaamsgewicht) Herhaal dag 22

5. ADJUVANTE BEHANDELING MET BISFOSFONATEN Indicatie: alle postmenopauzale (bij aanvang van de systeemtherapie!) vrouwen met een mammacarcinoom (ongeacht hormoon- of Her2neu-receptor) met een indicatie voor adjuvante systeemtherapie (onafhankelijk van het soort systeemtherapie). Doel is verbetering van de overleving. Aard: clodroninezuur (Bonefos, niet Ostac!) 1dd 1600 mg gedurende 3 jaar. In principe wordt gestart na afronden van adjvuante chemotherapie en/of bij start van adjuvante antihormonale therapie. Start binnen 6 maanden na staken van adjvuante chemotherapie en/of binnen 6 maanden na starten van adjuvante antihormonale therapie. Alternatief bij slechte tolerantie of bezwaar tegen orale toediening: zoledroninezuur 4 mg i.v. q 6 maanden gedurende 3 jaar (dus in totaal 7 behandelingen). Bisfosfonaten altijd combineren met 8000 IE vitamine D3. Calciumsuppletie afhankelijk van gebruik van zuivelproducten: - 4 of meer zuivelproducten per dag: geen suppletie; - 2-3 zuivelproducten per dag: suppletie van 1,25 g calcium (=500 mg vrij calcium) per dag; - <2 zuivelproducten per dag: suppletie van 2,5 g calcium (=1000 mg vrij calcium) per dag. 6. NEO-ADJUVANTE SYSTEEMTHERAPIE Indicaties voor neoadjuvante systeemtherapie: bij ingroei in de m. pectoralis iedere T4 tumor bij wens tot borstsparende behandeling bij cytologisch/histologisch bewezen N+, indien de patiënt in aanmerking komt voor chemotherapie NB Bij de subgroep van de ER- en/of PR-positieve én Her2Neu-negatieve tumoren zal eind 2015 beoordeeld worden hoe vaak alsnog een okselklierdissectie verricht wordt; zo nodig wordt het beleid bij deze subgroep aangepast. Argumenten voor neoadjuvante systeemtherapie duidelijk documenteren bij de mammabespreking Her2neu-status moet bekend zijn Keuze voor systeemtherapie indien <70 jaar, ER+ en/of PR+ en Her2Neu negatief: 3x FEC/3x docetaxel; bij klinische progressie na 1-2 FEC-kuren: vroegtijdig switchen naar docetaxel; niet meer dan 6 kuren in totaal; MRI bij start behandeling en na 5 kuren Indien <70 jaar, ER- en PR- en Her2Neu negatief: 4x AC, gevolgd door 12x wekelijks paclitaxel; MRI bij start en na 8 weken behandeling met paclitaxel Indien <70 jaar en Her2neu-positief: 4x AC, gevolgd door 12 x wekelijks paclitaxel + trastuzumab i.v..; MRI bij start behandeling en na 8 weken behandeling met paclitaxel indien 70 jaar of ouder en ER-positief: antihormonale therapie met aromataseremmer ged. 6 maanden; hierbij wel MRI na 3 maanden Altijd markeren van de primaire tumor en zo nodig van de okselklier Schildwachtklierbiopsie en zo nodig verwijdering gemarkeerde okselklier na neoadjuvante systeemtherapie Altijd resectie van primaire tumorgebied na neoadjuvante systeemtherapie, ook bij klinisch complete remissie

Postoperatief indien geindiceerd: adjuvante antihormonale therapie en/of adjuvante therapie met trastuzumab s.c. monotherapie (14x 3-wekelijks) 7. LOCAAL RECIDIEF De behandelkeuze van een locoregionaal recidief zonder synchrone afstandsmetastasen hangt af van een groot aantal factoren, zoals primaire behandeling (MST, GRM, chemotherapie en hormoontherapie), interval tussen primaire behandeling en recidief, grootte en resectabiliteit. Altijd disseminatie onderzoek. Indien geen aanwijzingen voor metastasen op afstand, dan waar mogelijk chirurgie. Indicaties voor adjuvante systeemtherapie na locregionale behandeling van recidief: Altijd adjuvante endocriene therapie indien ER + en/of PR + Adjuvante chemotherapie indien leeftijd <70 jaar en radicale resectie: De keuze van antihormonale therapie en/of chemotherapie is afhankelijk van receptorstatus (ER, PR, Her2neu) en eventuele eerdere adjuvante systeemtherapie. 8. GEMETASTASEERD MAMMACARCINOOM Behandeling is palliatief. Histologische (evt. cytologische) bevestiging van de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom is wenselijk, vooral bij een primair solitaire laesie, ter uitsluiting van een benigne afwijking of van een andere primaire tumor en ter herbepaling van hormoon- en Her2Neu-receptoren. Na het stellen van de diagnose metastase van het mammacarcinoom is volledig disseminatieonderzoek aangewezen. Lab. onderzoek, skeletscintigrafie, X-thorax en echografie van de lever zijn onderzoeken van eerste keuze om de uitbreiding van de ziekte vast te leggen. Aanvullend onderzoek wordt verricht op indicatie. Bij het vervolgen van levermetastasen heeft een CT-scan de voorkeur. Tumormarkers: CA 15.3 of CEA zijn bij het ontbreken van meetbare/evalueerbare ziekte geschikt om het effect van de behandeling te evalueren. Bij positieve hormoonreceptorstatus, met name bij bot-, huid- of lymfekliermetastasen kan primair antihormonale therapie worden gestart. Bij premenopauzale vrouwen bestaat dit uit tamoxifen gecombineerd met het creëren van ovariele uitval (LHRH analoog of ovariectomie). Geen aromataseremmer bij premenopauzale vrouwen. Bij postmenopauzale vrouwen zijn aromataseremmers eerste keus. Antihormonale therapie, premenopausaal 1. Ovariële uitval (LHRH agonist of ovariëctomie) in combinatie met tamoxifen 2. Non-steroïdale aromatase remmer (anastrozol of letrozol, alleen na ovariëctomie) 3. Progestativa (Megace) 4. Fulvestrant (Faslodex) (alleen na ovariëctomie) 5. Non-steroïdale aromatase remmer (exemestaan, alleen na ovariëctomie) Antihormonale therapie, postmenopausaal 1. Non-steroïdale aromatase remmer (anastrozol of letrozol);

Indien geen eerdere adjuvante behandeling met aromataseremmer of indien eerdere adjuvante behandeling met aromataseremmer >12 maanden geleden afgesloten: anastrozol in combinatie met fulvestrant Bij Her2Neu positief mammacarcinoom: letrozol in combinatie met lapatinib 2. Indien afwezige of kortdurende (<6 maanden) respons op anastrozol of letrozol en Her2Neu negatief: steroidale aromataseremmer (exemestaan) in combinatie met everolimus 1dd 10 mg Indien langdurige response op anastrozol of letrozol: Tamoxifen, gevolgd door exemstaan + everolimus 3. Progestativa (Megace) 4. Fulvestrant (Faslodex) anti-oestrogeen aromataseremming progestativa chemische castratie everolimus lapatinib Tamoxifen 1dd 20 mg p.o. Fulvestrant 2x 250 mg i.m dag 1, 15, 29 en daarna om de 4 weken Anastrozol 1dd 1 mg p.o. Letrozol 1dd 2,5 mg p.o. Exemestaan 1dd 25 mg p.o. Megace 1dd 160 mg p.o. Gosereline 10.8 mg 1x/12 weken s.c. 1dd 10 mg p.o. 1dd 1500 mg p.o. Bij botmetastasen wordt ter vermindering van de morbiditeit naast systemische anti-tumor therapie clodronaat (Bonefos) 1600 mg a.n. voorgeschreven. Alternatief is APD 90 mg i.v. q 3 weken. Chemotherapie is de behandeling van keuze indien: - negatieve hormoon receptor status - antihormonale therapie niet meer werkt - uitgebreide en snel groeiende viscerale metastasen (lever, long, lymphangitis carcinomatosa) - snelle respons nodig is - cytopenie door massale beenmerg metastasen Indien remissie na chemotherapie en positieve hormoonreceptorstatus, dan in 3 laatstgenoemde situaties antihormonale therapie starten na staken chemotherapie. 1e-lijns palliatieve chemotherapie, Her2Neu-negatief mammacarcinoom Anthracycline bevattende schema s verdienen de voorkeur (bijvoorbeeld AC: adriamycine 60 mg / m 2 iv dag 1 en cyclofosfamide 600 mg/m 2 iv dag 1). Er dient hierbij rekening te worden gehouden met eventueel adjuvante behandeling met een anthracycline (cumulatieve dosering met betrekking tot het risico op cardiale toxiciteit (epirubicine 900 mg/m 2 en doxorubicine 550 mg/m 2 ). Indien al eerder (adjuvant) anthracyclines toegediend zijn is een taxaan-bevattend schema eerste keus. Hierbij verdient behandeling met wekelijks paclitaxel de voorkeur (PACLI 90 palliatief: paclitaxel 90 mg/m 2 iv dag 1, 8,15 q 4 weken). Indien paclitaxel in de eerste lijn wordt gegeven, wordt dit gecombineerd met bevacizumab 10 mg/kg iv dag 1, dag 15, q 4 weken (PABE). Bij respons na

staken chemotherapie bevacizumab continueren tot aan progressie, zolang toxiciteit dit toelaat. Bevacizumab monotherapie wordt driewekelijks gegeven. Bij een ernstige allergische reactie op paclitaxel kan driewekelijks docetaxel, 100 mg/m 2 worden gegeven (DOC100). 1e-lijns palliatieve chemotherapie, Her2Neu-positief mammacarcinoom 1 e keus is docetaxel in combinatie met pertuzumab en trastuzumab i.v. in een 3 wekelijks schema (docetaxel 75 mg/m 2 iv dag 1 (kan bij volgende kuur evt. opgehoogd worden naar 100 mg/m 2 ), pertuzumab i.v., bij de eerste kuur 840 mg i.v., daarna 420 mg i.v. en trastuzumab i.v. bij de eerste kuur 8 mg/kg, daarna 6 mg/kg op dag 1), q 3 weken. Na staken van de docetaxel worden de pertuzumab en de trastuzumab doorgezet tot progressie, tenzij er sprake is van ernstige toxiciteit. Bij progressie onder of binnen zes maanden na behandeling met trastuzumab (al dan niet in combinatie met pertuzumab) wordt trastuzumab emtanserine (T- DM1) als monotherapie) in een dosering van 3,6 mg/kg i.v. q 3 weken gegeven; patienten moeten voorbehandeld zijn met een taxaan. 2e- en 3e-lijns palliatieve chemotherapie (en daarna) Na progressie onder AC en/of wekelijks paclitaxel is geen optimale keuze voor de volgende lijnen chemotherapie aan te geven. De keus tussen een combinatie van cytostatica, dan wel sequentiële toediening dient te worden gemaakt op grond van toxiciteit, kwaliteit van leven en kans op remissie. In de praktijk wordt vaak gekozen voor monotherapie capecitabine en/of vinorelbine. Kuurschema's 2e- en 3elijns palliatieve chemotherapie - Capecitabine 2dd 1250 mg /m 2 p.o. dag 1 t/m 14, q 3 weken. NB: Bij > 70 jaar 2dd 1000 mg/m 2, dag 1 t/m 14, q 3 weken. - Vino:Vinorelbine 25 mg/m 2 iv dag 1en 8, q 3 weken, cytost. - CMF: Cyclofosfamide 100 mg/m 2 po dag 1-14, methotrexaat 40 mg/m 2 iv dag 1en 8 en 5-FU 600 mg/m 2 iv dag 1en 8, q 4 weken,. - LIPDOXO: Liposomaal doxorubicine 50 mg/m 2 iv dag 1, q 4 weken, - Mitoxantrone 12 mg/m 2 iv dag 1, q 3 weken - ADRIA 20: Low dose adriamycine 20 mg iv, q 1 week bij beenmerginfiltratie en oudere patiënt 9. REFERENTIES Richtlijn mammacarcinoom, versie 2.0. Swain et al. Lancet Oncol 2013; 14: 461-471. Mehta et al. NEJM 2012; 367: 435-444 Aebi et al. Lancet Oncol 2014; 15: 156-163. Sparano JA et al. JCO 2015; 33: 2353-2360