Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom 2008 (herziening)

Transcriptie

1 voor de praktijk Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom 2008 (herziening) H.Struikmans, J.W.R.Nortier, E.J.Th.Rutgers, H.M.Zonderland, M.Bontenbal, P.H.M.Elkhuizen, G.van Tienhoven, V.C.G.Tjan-Heijnen, T.van Vegchel, M.K.Tuut en J.Benraadt* Zie ook de artikelen op bl. 2495, 2501 en De evidence-based richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom is gereviseerd en samen gevoegd met de richtlijn Screening en diagnostiek van het mammacarcinoom. De richtlijn is te vinden op www. oncoline.nl en op Het internetprogramma Adjuvant! ( is geschikt om voor elke patiënt zowel de prognose als het effect van adjuvante systemische therapie te voorspellen. Het indicatiegebied van adjuvante chemotherapie en endocriene therapie is verruimd. Beoogd wordt de absolute kans op overlijden binnen 10 jaar met tenminste 4-5% te reduceren. Het doel van neoadjuvante chemotherapie bij operabele borstkanker is de sparende behandeling voor grote tumoren in relatief kleine borsten mogelijk te maken. Men kan overwegen de verantwoordelijkheid van de follow-up na 5 jaar over te dragen van het ziekenhuis aan de screeningsorganisatie na borstamputatie, aan de huisarts na borstsparende behandeling en aan een polikliniek voor erfelijke tumoren bij genmutatiedragers. Verder valt te overwegen de follow-up te staken na het 75e levensjaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: De evidence-based richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom is herzien. Het initiatief hiervoor kwam van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) en de herziening vond plaats met ondersteuning van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en de Ver eniging van Integrale Kankercentra (VIKC). In dit artikel bespreken wij de belangrijkste onderwerpen. * Namens de werkgroep die de richtlijn voorbereidde. Medisch Centrum Haaglanden, afd. Radiotherapie, C1-103, Lijnbaan 432, 2512 VA Den Haag. Hr.prof.dr.H.Struikmans, radiotherapeut-oncoloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Oncologie, Leiden. Hr.prof.dr.J.W.R.Nortier, internist-oncoloog. Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. Afd. Chirurgie: hr.prof.dr.e.j.th.rutgers, chirurg. Mw.dr.P.H.M.Elkhuizen, radiotherapeut-oncoloog. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam. Afd. Radiologie: mw.dr.h.m.zonderland, radioloog. Afd. Radiotherapie: hr.dr.g.van Tienhoven, radiotherapeut-oncoloog. Erasmus MC-Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Rotterdam. Mw.dr.M.Bontenbal, internist-oncoloog. Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, onderafd. Medische Oncologie, Maastricht. Mw.prof.dr.V.C.G.Tjan-Heijnen, internist-oncoloog. Vereniging van Integrale Kankercentra/Integraal Kankercentrum Amsterdam. Hr.drs.T.van Vegchel, medisch bioloog; mw.drs.j.benraadt, internist n.p. en medisch coördinator. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, vakkern Evidence- Based Medicine en Indicatoren, Utrecht. Mw.drs.M.K.Tuut, epidemioloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.h.struikmans (h.struikmans@mchaaglanden.nl). De herziening van de richtlijn is grotendeels gebaseerd op de bevindingen van literatuuronderzoek over 5 vastgestelde knelpunten: risicoprofilering, adjuvante chemotherapie, adjuvante endocriene therapie, neoadjuvante chemotherapie en follow-up. De geselecteerde artikelen zijn door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gerangschikt op basis van het niveau van bewijskracht. Hierover wordt in dit artikel puntsgewijs gerapporteerd. De overige onderwerpen werden herzien met behulp van de zogenaamde stofkammethode in de beschikbare literatuurgegevens. Enige belangrijke onderdelen hiervan worden ook vermeld. Vindplaats van de volledige richtlijn. De herziene richtlijn is op internet te vinden: doorklikken op Tumorspecifiek, Mamma, Mammacarcinoom (1.1) en doorklikken op Overzicht Richtlijnen, Mammacarcinoom Daar staan ook alle relevante literatuurverwijzingen en alle leden van de kerngroep Behandeling van het mammacarcinoom. risicoprofilering Er is een aantal classificatiesystemen beschikbaar waarmee de prognose van patiënten met borstkanker kan worden voorspeld. De belangrijkste zijn de Nottingham prognostic index, de Sankt Gallen-classificatie en Adjuvant! (www. adjuvantonline.com). Deze classificatiesystemen zijn gebaseerd op algemeen beschikbare prognostische factoren. Het internetprogramma Adjuvant! heeft de voorkeur. Met dit programma kan men voor individuele patiënten een betrouwbare voorspelling opstellen van zowel de prognose als 2507

2 de afname van de absolute recidief- en sterftekans door adjuvante systemische therapie. Het instrument is handzaam en gevalideerd. Ook is het mogelijk om de prognose van de patiënt te voorspellen op basis van genexpressieprofielen van de primaire tumor. Grote studies, waarin enkele duizenden patiënten zullen worden opgenomen, zijn de afgelopen jaren geïnitieerd om de bruikbaarheid van deze profielen in de klinische besluitvorming te toetsen. Daarom adviseren wij deze genexpressieprofielen te gebruiken in het kader van studies. adjuvante chemotherapie Algemeen geldt dat adjuvante systemische therapie, dat wil zeggen chemotherapie, endocriene therapie en antilichaamtherapie, wordt geadviseerd indien het absolute risico op terugkeer van de ziekte in 10 jaar 25% of meer bedraagt dan wel het absolute risico op overlijden in 10 jaar 15% of meer. Met de beschikbare adjuvante systemische therapieën wordt de absolute kans op terugkeer van de ziekte na 10 jaar tenminste 10% kleiner. De absolute kans op overlijden na 10 jaar wordt, voor de meeste categorieën patiënten, met minimaal 5% gereduceerd. Na 15 jaar bedraagt de absolute afname in sterfte, voor de diverse categorieën patiënten, minimaal 7% en maximaal 24%. Alle studies waarin men de waarde van behandeling met het monoklonale antilichaam trastuzumab naast adjuvante chemotherapie heeft onderzocht voor tumoren met overexpressie van de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) tonen een significante afname van het risico op recidief en overlijden. In het programma Adjuvant! worden de diverse chemotherapieschema s ingedeeld in een eerste-, een tweede- en een derdegeneratieschema. De effectiviteit en ook de toxiciteit nemen bij hogere generaties toe. Eerstegeneratieschema s omvatten 6 kuren met cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil (CMF) of 4 kuren met doxorubicine en cyclofosfamide (AC). Tweedegeneratieschema s omvatten 6 kuren met fluorouracil, epirubicine of doxorubicine en cyclofosfamide (FEC of FAC). Derdegeneratieschema s omvatten combinaties van antracyclinen en taxanen. De keus voor een eerste-, tweede- of derdegeneratieschema is afhankelijk van de tumorkenmerken, kenmerken van de patiënt, namelijk leeftijd en comorbiditeit, en van de mate van HER2-expressie. Patiënten met een tumor met HER2- overexpressie krijgen, indien geïndiceerd, chemotherapie gecombineerd met trastuzumab, hetzij gelijktijdig, hetzij sequentieel. Gezien de mogelijke cardiotoxiciteit van antracyclinen en trastuzumab, die toeneemt met de leeftijd, dient vóór de start van de chemotherapie en vóór de start van trastuzumab en vervolgens ook elke 3 maanden tot het einde van de trastuzumabtherapie de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) gecontroleerd te worden. adjuvante endocriene therapie Adjuvant toegediende tamoxifen reduceert de relatieve kans op overlijden aan borstkanker met gemiddeld 26%. Tot een langere ziektevrije overleving dan bij monotherapie met tamoxifen leidt monotherapie met aromataseremmers gedurende 5 jaar; dit geldt ook voor sequentieel toegediende tamoxifen gedurende 2-3 jaar, gevolgd door aromataseremmers gedurende 3-2 jaar. Echter, aromataseremmers werken niet bij een intacte ovariële functie en ze zijn daardoor gecontraïndiceerd bij premenopauzale vrouwen. De keus voor het type adjuvante endocriene therapie, bij een tumor met een positieve uitslag van hormoonreceptoren, is daarom mede afhankelijk van de menopauzale status. Bij postmenopauzale vrouwen kan óf tamoxifen (gedurende 2-3 jaar), gevolgd door een aromataseremmer (gedurende 3-2 jaar) óf een aromataseremmer (gedurende 5 jaar) worden overwogen. Bij premenopauzale vrouwen kan men tamoxifen gedurende 5 jaar overwegen, of de combinatie van 5 jaar tamoxifen met uitschakeling van de eierstokfunctie door bijvoorbeeld een agonist van luteïniserendhormoon- releasing -hormoon (LHRH). Voortgezette behandeling met een aromataseremmer na 5 jaar tamoxifen wordt, bij postmenopauzale vrouwen, geadviseerd bij borstkanker met prognostisch ongunstige tumorkenmerken. Endocriene effecten van adjuvante behandeling bij patiënten met borstkanker vergroten de kans op botverlies door toegenomen depletie van oestrogenen. Risicogroepen voor het ontstaan van osteoporose zijn patiënten die door de chemotherapie vroegtijdig, dat wil zeggen op een leeftijd 45 jaar, in de menopauze zijn gekomen, premenopauzale patiënten die langdurig tamoxifen gebruiken en postmenopauzale vrouwen die behandeld worden met een aromataseremmer. Bij deze patiëntengroepen dient men met enige regelmaat een botdichtheidsmeting met dual energy X-ray - absorptiometrie (DEXA) uit te voeren. neoadjuvante chemotherapie Bij patiënten met een primair operabel of lokaal uitgebreide borstkanker resulteert het neoadjuvant behandelen met chemotherapie niet in een betere ziektevrije en totale overleving dan postoperatieve chemotherapie. Deze aanpak leidt echter wel tot 16-30% meer borstsparende behandelingen. Het doel van neoadjuvante chemotherapie bij operabele borstkanker is dan ook om, in specifieke situaties, een sparende behandeling mogelijk te maken. De indicatie voor de neoadjuvante behandeling is het beste als volgt te omschrijven: een relatief grote primaire 2508

3 tumor (meestal > 3 cm diameter) in een relatief kleine borst terwijl patiënte graag een sparende behandeling wil ondergaan. De richtlijnen voor de indicatiestelling en de toepassing van neoadjuvante chemotherapie zijn weergegeven in tabel 1. Neoadjuvante toepassing van zowel trastuzumab als endocriene therapie is nog slechts beperkt onderzocht en dient bij voorkeur in studieverband uitgevoerd te worden wegens het ontbreken van aangetoonde effectiviteit. Indicatie voor radiotherapie. Na neoadjuvante chemotherapie en chirurgische operatie gelden in beginsel dezelfde indicaties voor radiotherapie als bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan. Medebepalend voor de indicatiestelling zijn de aanwezigheid van specifieke kenmerken van de primaire tumor, zoals een grootte > 3 cm en graad III volgens Bloom en Richardson (dit betreft een histologische gradering op grond van buisvorming, kernpolymorfie en mitotische activiteit) en lymfangio-invasieve groei. Ook een jonge leeftijd van de patiënt, dat wil zeggen < 40 jaar, en de aanwezigheid van okselkliermetastasen vóór en na de chemotherapie versterken de indicatie. follow-up Patiënten met een gemetastaseerde, hormoonreceptorpositieve borstkanker komen primair in aanmerking voor hormonale therapie, op voorwaarde dat er geen snelgroeiende viscerale tumorlokalisaties zijn. In die laatste situatie heeft chemotherapie de voorkeur, al dan niet gecombineerd met gerichte therapie met trastuzumab of bevacizumab. Als eerstelijns hormonale therapie wordt bij premenopauzale patiënten inductie van een postmenopauzale status nagestreefd: met een LHRH-analogon of met ovariëctomie gecombineerd met tamoxifen. Bij postmenopauzale patiënten zijn aromataseremmers in de eerste lijn geïndiceerd, behalve wanneer de metastasen optreden tijdens adjuvante therapie met een aromataseremmer of kort na het staken daarvan, dat wil zeggen binnen 1 jaar. Eerstelijnschemotherapie bij gemetastaseerde borstkantabel 1. Richtlijnen voor de indicatiestelling en de toepassing van neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met borstkanker de patiënte wordt gezien door de chirurg, de internist en de radiotherapeut bespreek de keuze van het behandelplan, met voor- en nadelen en prognose, met de patiënte besluit wanneer de schildwachtklierprocedure wordt verricht: vóór (dit heeft de voorkeur) of na de chemotherapie stel vooraf schriftelijk het tumorstadium (ctnm) en het behandelplan vast in het multidisciplinair overleg leg de initiële tumoruitbreiding vast door middel van MRI markeer de plaats van de primaire tumor met clips van niet-mag - netisch materiaal vóór de start van de chemotherapie responsevaluatie met MRI vindt niet eerder plaats dan na 3 à 4 kuren, tenzij sprake is van evidente progressie, dat wil zeggen een unidimensionele toename van de grootste diameter van > 20% continueer bij stabiele ziekte de chemotherapie, omdat er alsnog een respons kan optreden overweeg bij progressieve ziekte bij een patiënte die met antracyclinentaxanen wordt behandeld, om op taxanen over te gaan bij progressie tijdens behandeling met primair taxaan bevattende chemotherapie volgt overleg omdat onduidelijk is welk beleid daarna de voorkeur heeft Het primaire doel van de follow-up na behandeling wegens borstkanker is het geven van voorlichting en het in een zo vroeg mogelijk stadium opsporen van een locoregionaal recidief of van een tweede primaire tumor. Begeleiding van de patiënte en het evalueren van het effect van de behandeling zijn belangrijke secundaire doelen. Het moet de patiënte en haar huisarts duidelijk zijn wie de follow-up coördineert. De volgende overwegingen zijn van belang voor het optimaliseren van de follow-up: (a) tijdens en ook enige tijd na de adjuvante behandeling met trastuzumab blijft de patiënte onder controle bij de internist-oncoloog; (b) bij premenopauzale vrouwen met oestrogeenderving of langdurige behandeling met tamoxifen, en bij postmenopauzale patiën ten die met aromataseremmers worden behandeld, moet men de botdichtheid controleren en bij osteopenie en osteoporose moet men specifieke maatregelen nemen; het valt daarom te overwegen om de controles tijdens de followup bij deze groep patiënten ook bij de internist-oncoloog te laten plaatsvinden; (c) bij een BRCA1/BRCA2-mutatie geldt het controleschema van de polikliniek voor erfelijke tumoren. Het voorgestelde follow-upbeleid staat aangegeven in tabel 2 en 3 en hangt af van de duur van de follow-up. radiotherapie Postoperatieve radiotherapie na borstamputatie lijkt niet alleen zinvol bij patiënten met een kans op het ontstaan van een locoregionaal recidief 30% na 5 jaar, ook bij een kleinere kans van 15% na 5 jaar lijkt radiotherapie te leiden tot een betere locoregionale controle, dat wil zeggen met een (vermenigvuldigings)factor 3 en een betere totale overleving: absoluut 7% na 15 jaar. Voor deze groep patiënten dient men daarom postoperatieve radiotherapie te overwegen. De volgende factoren spelen een rol in de besluitvorming inzake radiotherapie: leeftijd van de patiënte < 40 jaar; grootte van de primaire tumor 3 cm; vaso-invasieve groei; graad III volgens Bloom en Richardson; de aanwezigheid van beperkte okselafwijkingen, dat wil zeggen: 1-3 okselkliermetastasen. gemetastaseerde ziekte 2509

4 tabel 2. Follow-up in de eerste 5 jaar na primaire behandeling wegens mammacarcinoom, vanaf het eind van de radio-/chemotherapie geen BRCA1/BRCA2-mutatie ziekenhuis wel BRCA1/BRCA2-mutatie ziekenhuis/polikliniek voor erfelijke tumoren klinisch onderzoek mammografie klinisch onderzoek mammografie MRI 1e jaar per 3 maanden jaarlijks per 3 maanden jaarlijks jaarlijks 2e jaar per 6 maanden jaarlijks per 6 maanden jaarlijks jaarlijks 3e-5e jaar jaarlijks jaarlijks jaarlijks jaarlijks jaarlijks tabel 3. Follow-up langer dan 5 jaar na primaire behandeling wegens mammacarcinoom, vanaf het eind van de radio-/chemotherapie geen BRCA1/BRCA2-mutatie wel BRCA1/BRCA2-mutatie na borstamputatie na mammasparende na borstamputatie of mammasparende behandeling behandeling < 60 jaar plaats ziekenhuis ziekenhuis ziekenhuis/polikliniek voor erfelijke tumoren klinisch onderzoek jaarlijks jaarlijks mammografie jaarlijks jaarlijks jaarlijks MRI jaarlijks jaar plaats bevolkingsonderzoek huisarts polikliniek voor erfelijke tumoren op borstkanker klinisch onderzoek jaarlijks jaarlijks mammografie 2-jaarlijks 2-jaarlijks 6-10 jaar: jaarlijks > 10 jaar: 2-jaarlijks > 75 jaar overwegen om de follow-up te staken ker bestaat veelal uit een antracycline bevattend schema, taxanen of wekelijks paclitaxel met toevoeging van bevacizumab bij patiënten zonder overexpressie van HER2. Bij overexpressie van HER2 heeft trastuzumab met een taxaan de voorkeur. Radiotherapie moet men overwegen bij klachten veroorzaakt door metastasen in bijvoorbeeld de hersenen, het skelet, de lymfeklieren of de huid. zwangerschap en fertiliteit Borstkanker tijdens de zwangerschap. Zwangerschap lijkt de prognose van borstkanker niet te beïnvloeden. Diagnostiek en behandeling van borstkanker die tijdens zwangerschap is gediagnosticeerd, zijn multidisciplinair. De behandeling is afhankelijk van het ziektestadium, de duur van de zwangerschap en de wens van de patiënte; wil zij borstsparende behandeling of kiest zij voor borstamputatie? Ten behoeve van de okselstadiëring is het verantwoord de schildwachtklierprocedure uit te voeren. Indien uitstel onverantwoord is of indien patiënte kiest voor een sparende behandeling kan radiotherapie op verantwoorde wijze worden toegediend, mits gebaseerd op berekeningen en fantoommetingen van de foetale dosis en het inschatten van de foetale risico s. Adjuvante chemotherapie met AC of FAC tijdens het 3e en 2e trimester kan eveneens verantwoord worden toegediend. Geadviseerd wordt de chemotherapie te onderbreken 3 weken vóór de uitgerekende datum. Kinderwens. Met jonge, niet-zwangere vrouwen die adjuvante chemotherapie zullen ondergaan, moet men spreken over een eventuele kinderwens. Indien een kinderwens bestaat, moet men tijdig met de patiënte spreken over de kans op blijvende amenorroe en de mogelijkheden om de kans op vervulling van de kinderwens te vergroten. Zo nodig moet men de patiënte verwijzen naar een centrum met expertise op dit gebied. 2510

5 implementatie van de herziene richtlijn De richtlijn wordt gekoppeld aan de reeds bestaande richtlijn Screening en diagnostiek van het mammacarcinoom en verspreid onder alle ziekenhuizen, wetenschappelijke verenigingen, beroepsverenigingen en integrale kankercentra. Ter bevordering van het gebruik van de richtlijn beveelt de werkgroep zowel de integrale kankercentra als de wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen aan om de richtlijn bij herhaling onder de aandacht te brengen van de leden. Zo kan men ook eventuele knelpunten bij het gebruik van de richtlijnen bespreken en, waar nodig, deze melden aan de landelijke richtlijnwerkgroep voor jaarlijkse actualisering in het kader van het project Levende richtlijnen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 20 oktober 2008 Abstract Guideline Treatment of breast cancer 2008 (revision) The Dutch evidence-based guideline Treatment of breast cancer has been revised, and integrated with the guideline Screening for and diagnosis of breast cancer. The guideline can be found on www. oncoline.nl and on The Internet programme Adjuvant! ( can be used to predict both the prognosis and the efficacy of systemic adjuvant therapy for each patient. The indications for adjuvant chemotherapy and endocrine therapy have been widened. The aim is to reduce the absolute probability of death by at least 4-5% within 10 years. The goal of neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer is to enable breast-conserving therapy for large tumours in relatively small breasts. One could consider transferring responsibility for follow-up after 5 years from the hospital to the screening organisation following mastectomy, to the family doctor following breast-conserving therapy, and to an outpatient clinic for hereditary tumours in carriers of gene mutation. Cessation of follow-up above the age of 75 could also be considered. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: