Nieuwe ontwikkelingen in de oncologie. Liesbeth de Vries Medische Oncologie UMCG

Transcriptie

1 Nieuwe ontwikkelingen in de oncologie Liesbeth de Vries Medische Oncologie UMCG

2 Oncologie > 100 tumortypen Incidentie neemt toe Curatie neemt toe Meestal multidisciplinaire behandeling

3 Het aantal nieuwe kankergevallen Incidentie Aantal nieuwe tumoren per jaar Signaleringsrapport KWF-Kankerbestrijding

4 Sterfte aan kanker Na hart- en vaatziekten tweede doodsoorzaak (27% de totale sterfte)

5 Het voorkomen van kanker Prevalentie Aantal mensen met kanker

6 Kankerbehandelingen Chirurgie Radiotherapie Systemische behandeling hormonen chemotherapie nieuwe modaliteiten (new drugs) immunotherapie

7 Volgorde wordt bepaald door resultaten van studies

8 Therapie Steeds preciezer Steeds sparender Meer gebaseerd op tumoreigenschappen Meer curatie Langer leven Betere kwaliteit van leven Maar behandelingduur vaak langer!

9 Systeemtherapie Chemotherapie Curatie Belangrijkste onderdeel therapie Hormonale therapie Targeted therapie Immunotherapie

10 Mustard gas BARI, ITALY

11 E. coli bacterien werden langer when an electric current with platinum electrodes was applied

12

13 Tumorcellen verwerven een aantal eigenschappen Tumorcellen verwerven een aantal eigenschappen die potentieel benut kunnen worden voor targeted therapy Hanahan, Weinberg, Cell 2000

14 Achilles hiel? Normale cellen hebben meerdere pathways nodig. Tumorcellen zijn afhankelijk van 1 of 2 pathways. Dit dus Achilles hiel voor therapeutisch targeten van pathways die geactiveerd zijn door oncogenen. Weinstein Science 297;64-64:2002 Downward Nature 439, :2006

15 IL-5 IL-3 GM-CSF IGF-II IGF-ll/M6P R βc IL-5R α βc α IL-3R βc α GM-CSFR Haemopoietins MGDF JAK2 STAT5 GTP ras KAL2 GRB2 SOS d mpi KAL2 STAT5 STAT5 SHC SHC Epo Insulin Insulin R dimer Growth Factor/Cytokine Receptor Systems SHC SHC Epo-R IRS1 Vav Fps Raf MAPK IL-8 TGFa AR, NDF, Cripto, HB-EGFBetacellulin d HER3 HER4 TNF Pl 3K Gα Gbg Gα IL-8R 1 Lymphotoxins TNF IRS1 II p60 TGFβ neu PICβ 2 STAT1 P Y JAK d STAT1 (P91) Y P13 EGF P P PI 3K Y Y P134 P SHC STAT1 STAT1 JAK1 CNTFR Tyk2 α Growth Factor/Tyrosine Kinase Systems CNTF III SIFA gp130 PLCγ OSM GRB2 SOS ras ras ras GDP NF1 GTP CDC Smg 25 GTP GDS rasgap p p Stathmin JAK2 STAT3 STAT3 STAT1 STAT3 LIFR IL-6R αα hck IL-6 Activator STAT1α 48 STAT2 STAT1 113 p p 84 STAT1β Tyk2 IL-11R α IL-11 MAPK SIFC SIFB MAPK STAT1 LIF α LIF hck + STAT1 JAK1 Tyk2? SHB Inhibitor 48 Cytokines STAT5 JAK SIFA SIFB SIFC STAT1 STAT1 48 JAK2 α INF αp PDGF STAT1 JAK1 d?+ 48 β α β IFNγ R R C C JAK2 PKA STAT1 IL-9 AC camp JAK1 IL-9R d src 6- p0 STAT1 STAT5 JAK1 STAT1 STAT3 STAT5 hck fyn α IL-2R src β IL-2 γ STAT5 STAT3 CSF-1 I IL-15 IL-4 IL-7 TRK II IL-1α Neurotrophins NGF NGF TRKB TRKC P75 IGF IR IGF-1 NT-4 NT-4 BDNF BDNF NT-3 NT-3 NGF NGF NT-3 NT-3 BDNF BDNF NT-4 NT-4 High Affinity Low Affinity

16

17 IJsberg

18 Geregistreerde targeted drugs, de nieuwe imatinib (Glivec) sunitinib (Sutent) sorafenib bevazuzimab = VEGF antilichaam erlotinib = EGFR1 tyrosine kinaseremmer cetuximab = EGFR1 antilichaam trastuzumab (Herceptin) = HER2-neu antilichaam

19 Nibs & Mabs Imatinib Sunitinib Sorafenib Erlotinib Bevacizumab Cetuximab Trastuzumab

20

21

22

23

24

25

26 Meest voorkomende tumorsoorten borstkanker 16% darmkanker 13% longkanker 13% prostaatkanker 10%

27 Mammacarcinoom: chirurgie Locale therapie borstsparend of borstamputatie Nu meer sparende behandelingen Schildwachtklierprocedure: één lymfklier verwijderd Bij een lymfeklieruitzaaiing erna alle oksellymfeklieren verwijderen

28 Radicale mastectomie: Verwijderen: borstklier, musculus pectoralis major en minor met de okselklieren

29 Gemodificeerde borstamputatie: Verwijderen van borstklier en okselkieren

30 Borstsparende ingreep: (Neoadjuvante chemotherapie) Lokale excisie & okselklierdissectie Radiotherapie

31 Herstel van de borstcontour door de plastisch chirurg Directe reconstructie Latissimus dorsilap

32 Mammacarcinoom: radiotherapie Bij borstsparende behandeling wordt de borst 5.5 week bestraald Doel: kans op LOKAAL RECIDIEF te verminderen Acute bijwerkingen: roodheid van de huid, oedeem, moeheid Late bijwerkingen: fibrose

33

34 Mammacarcinoom: chemotherapie Bij ongunstige tumoreigenschappen of lymfeklieruitzaaiingen krijgt een patiënt chemotherapie Bij een positieve hormoon receptorbepaling volgt 5-10 jaar hormonale therapie Als HER-2 neu receptor overexpressie volgt antilichaam behandeling

35 Prognostische factoren in het mammacarcinoom Aantal okselklieren dat tumor bevat Tumorgrootte Lymfeklier of vaatinvasie Histologisch tumortype Histologische gradering Oestrogeen/progesteron receptoren HER2/neu overexpressie

36 Mammacarcinoom: : adjuvantea therapie na operatie behandeling van micrometastasen uit voorzorg, = dus s preventief en curatief soorten adjuvante therapie Hormonale therapie/ ovariectomie als hormoonreceptor positief (ER, PR) Chemotherapie Als HER2 neu met antilichaam trastuzumab combinaties

37 Keus adjuvante therapie bepaald door eigenschappen tumor en patient Leeftijd Comorbiditeit Tumor: Tumor grootte Gradering Hormoonreceptoren HER2-neu Aantal positieve okselklieren

38 Hormonale regulatie van de borst Voor de menopauze LH/FSH Ovarium Oestrogenen Progesteron Hypofyse Voor & na de menopauze ACTH Bijnierschors Androgenen Progesteron Oestrogenen Omzetting door aromatase

39 Hormonale interventies bij mammacarcinoom LHRH- agonist Ovarium Ovariële ablatie Anti-oestrogeen Hypofyse Bijnierschors Aromatase remmer Enzym aromatase

40 Pre-menopauzaal: wegnemen van de eierstokkenfunctie & vorming van oestrogeen Direct chirurgisch: laparoscopisch verwijderen (gynecoloog) chemotherapie chemische castratie Indirect LH-RH analoog (goserelin s.c. 1x per maand)

41

42 Postmenopauzaal Wegnemen oestrogeen productie met Aromatase Remmers anastrozol letrozol exemestane

43 Postmenopauzaal Blokkeren oestrogeen receptor (ER) SERM (Selectieve Oestrogeen Receptor Modulators) tamoxifen faslodex raloxifen

44 Survival CMF Adjuvant Study Bonadonna,, et al. NEJM 1995; 332:901-6 Median Follow-up P = 0.04 CMF Control Years

45 Polychemotherapy versus none <50 years.

46 Recidief na anthracycline-gebaseerde regiems vs CMF, < 50 jaar EBCTCG Lancet 2005

47 The EGFR/HER Family TGFα EGF Ligand binding domain Epi β-cel HB-EGF Amp HRG (NRG1) Epi HB-GF NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 Transmembrane Tyrosine kinase domain erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4

48 Trastuzumab (Herceptin): gehumaniseerd Anti-HER2 antilichaam

49 Adjuvant chemotherapie +/- trastuzumab: Ziektevrije overleving AC TH % AC T 87% 75% 85% 67% N Events AC T AC TH Jaren sinds randomisatie

50

51

52 Hoe belastbaar Weinig evidence based 1 jaar na therapie fitheid vaak weer vrijwel normaal Persisterende moeheid ~10% van de vrouwen Acuut in menopauze Standaardbeleid veranderd steeds

53 Mammacarcinoom: Neoadjuvante therapie Doel: - Tumor medicamenteus kleiner maken - Kans op afstandsmetastasen verminderen

54 Overleving vrouwen met uitgezaaide borstkanker versus vrouwen zonder borstkanker

55 Gemetastaseerde borstkanker Veel therapeutische mogelijkheden 10% 10 jaarsoverleving met therapie Therapie afhankelijk van tumoreigenschappen Doel: beste minst belastende behandeling Soorten Hormonale therapie Chemotherapie Her2 antilichaam Bij locale problemen zn radiotherapie of operatie

56 Coloncarcinoom: chirurgie Radicale verwijdering van tumor met een marge van normaal gezond darmweefsel Verwijdering van de regionale lymfeklieren Via open of laparoscopische procedure

57 Coloncarcinoom: adjuvante chemotherapie Dukes C coloncarcinoom (T1-4, N+, M0) (hoog risico Dukes B coloncarcinoom)

58 Adjuvante chemotherapie als positieve locale lymfeklieren Doel: verminderen kans op tumorrecidief door vernietigen micrometastasen Het verbeteren 5 jaars overleving van 50% Nu benefit al >16%

59 Nu adjuvante therapie: Folfox regiem 1x per 2 weken, totaal 12 kuren - oxaliplatin dag 1-5-FU bolus dag 1 en 2-5-FU iv in 22 uur dag 1 en 2 - leucovorin dag 1 en 2

60 Coloncarcinoom: toekomst adjuvante therapie Waarschijnlijk deels orale cytostatica Mogelijk ook + antilichaamtherapie

61 Gemetastaseerd coloncarcinoom: Palliatieve chirurgie Klachten bestrijding palliatieve resectie entero-enterostomie: overloopje stoma Overweeg alternatieven radiotherapie stent

62 Gemetastaseerd coloncarcinoom: Palliatieve systemische therapie Metastasen chirurgisch te verwijderen dan 5 jaars overleving ~30% curatiekans Mediane overleving ~ 6-9 maanden

63 Als gemetastaseerd, scala aan medicamenteuze mogelijkheden tumorresponse 5-FU ~20% Oxaliplatin/5-FU ~ 40-50% Irinotecan ~ 40-50% + Bevacizumab + ~ 10% + Cetuximab + ~ 10%?

64 Bevacizumab (Avastin) Monoclonaal antilichaam gericht tegen VEGF

65 Cetuximab Gericht tegen het extracellulaire domein van EGFR-receptor 60-80% van coloncarcinomen EGFR expressie geassocieerd met slechtere overleving Bijwerking cetuximab: acne

66 Cetuximab (werking)

67 Gemetastaseerd coloncarcinoom: regels tav beslissing welke therapie Conditie van patient Wensen van patient Specifieke problemen DM Trombose Nierfunctie Chirurgie mogelijk?

68 Lokaal Rectumcarcinoom Afhankelijk van uitgebreidheid tumor Opereren Radiotherapie en opereren Radio/chemotherapie en opereren

69 Typerend voor de oncologie Extreem goede informatie via het web Zeer actieve patientenverenigingen NFK borstkankervereniging

70

71

72

73

74 Survivor kiemceltumor testis & - hersenmetastase verwijderd - chemotherapie

75 Survivorship issues Orgaanschade Voortplanting Werk Psychische effecten

76 Lange termijn Niet een recept Nauwlijks evidence based Niet standaard te voorspellen wat lange termijn effecten Korte interventie (KOP) psycholoog Herstel en balans

77

78