Het gemetastaseerd mammacarcinoom

Transcriptie

1 Het gemetastaseerd mammacarcinoom Alexander de Graeff, Internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht Hospice-arts, Academisch Hospice Demeter, De Bilt Consulent palliatieteam Midden-Nederland

2 Hormoonreceptor Receptoren 70% hormoonreceptor positief (ER en/of PR % positief) 30% hormoonreceptor negatief Her2Neu-receptor 80% Her2Neu negatief 20% Her2Neu positief Van belang voor: Prognose: slechter bij negatieve hormoonreceptor en positieve Her2Neu-receptor Keuze behandeling

3 Gemetastaseerd mammacarcinoom Behandeling (bijna) altijd palliatief, gericht op: verbetering of handhaving van kwaliteit van leven verlenging van het leven Mogelijke uitzondering: oligometastatische ziekte Mediane overleving vanaf moment waarop afstandsmetastasen zijn vastgesteld: 22 maanden (grote variatie!!)

4 Chia 2007: overleving (n=2150)

5 Prognostische factoren Kortere overleving bij: Leeftijd <35 jaar of >65 jaar Graad 3 primaire tumor Negatieve estrogeenreceptor Behandeling langer geleden

6 Giordano 2003: overleving (n=834)

7 Giordano 2003 Positieve selectie: Ook patiënten met locoregionaal recidief Single instituut (verwijzingsbias!) Kortere overleving bij: Botmetastasen t.o.v. weke delen metastasen Levermetastasen t.o.v. botmetastasen Negatieve oestrogeenreceptor Behandeling langer geleden (elk volgend jaar 1% afname van kans op sterfte)

8 Dawood 2008: stadium IV (synchrone metastasering, n=15.438)

9 Dawood 2008 Kortere overleving bij: Oudere leeftijd Zwart ras Graad 3 primaire tumor Negatieve oestrogeenreceptor Geen chirurgie Behandeling langer geleden

10 Dawood 2010 (n=2.091 met bekende Her2Neu-status, single institute)

11 Kortere overleving: Dawood 2010 Her2Neu positief, behandeld met trastuzumab versus : Her2Neu positief, niet behandeld met trastuzumab Her2neu negatief (1 e 2 jaar) Graad 3 primaire tumor Negatieve oestrogeenreceptor Viscerale metastasen versus alleen botmetastasen Eerdere behandeling

12 Voordracht Oligometastatische ziekte Symptomen en ziektebeloop Rol van palliatieve systeemtherapie: Antihormonaal Chemotherapie Targeted therapy

13 Oligometastatische ziekte Wisselend gedefinieerd: 1, maximaal 2 metastatic site(s), synchroon (naast primaire tumor) of metachroon Maximaal 3-5 metastasen per site Metastasen < 5 cm Geschat: 1-3% van alle patiënten met gemetastaseerd mammarcinoom Meerdere retrospectieve cohorten met hoge mate van selectiebias Langdurige overlevingen (>10-20 jaar), soms dan nog steeds NED (gecureerd??)

14 Greenberg 1996: 1 e lijns chemotherapie (n=1.581, )

15 Kobayashi et al (n=75, oligometastatisch) Overleving per respons

16 Implicaties oligometastatische ziekte Aggressieve lokale behandeling van metastasen (en evt. primaire tumor) (stereotactische) radiotherapie met curatieve doses resectie (vooral: long, lever) evt. TACE (transkatheter arteriële chemo-embolisatie) bij levermetastasen RFA bij lever- of longmetastasen Maximale (neo)adjuvante systeemtherapie

17 Ziekte- en symptoomgerichte palliatie Overlijden Ziektegerichte palliatie Palliatie in de Symptoomgerichte stervenspalliatie fase Nazorg PALLIATIEVE ZORG Voortschrijdende ziekte in de tijd

18 Gemetastaseerd mammacarcinoom Voorkeursplaatsen metastasen: bot (1 e lokalisatie bij 30-60%) pleura of long (5-15%) lever (3-13%) huid, subcutis lymfeklieren hersenen (<5%) zeldzaam: hersenvliezen, oog, pericard, peritoneum, bijnier, oesofagus, maag,.

19 Sclerotisch vs lytisch Botmetastasen (1) Meestal multipel, vooral in ribben, wervels en bekken Diagnostiek: röntgenfoto, scintigrafie, CT, MRI Grootste bron van morbiditeit c.q. complicaties: pijn pathologische fracturen hypercalciemie dwarslaesie beenmerginfiltratie (leuco-erytroblastose)

20 Botmetastasen (2) Beschermende rol van bisfosonaten (clodroninezuur, APD, zoledroninezuur) en denosumab: voorkomen van skeletal-related events Symptomatische behandeling: pijnbestrijding radiotherapie: meestal eenmalige fractie van 8 Gy nucleaire therapie (strontium, samarium, rhenium) chirurgie bij pathologische fracturen of dwarslaesie hyperhydratie en bisfosfonaten bij hypercalciemie transfusies bij anemie en trombopenie

21 Levermetastasen

22 Levermetastasen Meestal weinig en/of laat klachten Belangrijke doodsoorzaak Diagnostiek: Echo, CT, MRI Mogelijke klachten c.q. complicaties pijn misselijkheid icterus als uiting van leverfalen (voorbode van naderend overlijden!) Rol: radiotherapie (zeer beperkt) radioembolisatie bij alleen levermetastasen?

23 Pleuravocht

24 Pleuritis carcinomatosa Metastasen in pleura (=extrapulmonaal!), meestal enkelzijdig, aanleiding gevend tot: pleuraverdikkingen, en/of pleuravocht (NB niet ieder pleuravocht berust op pleutitis carcinomatosa!), soms geloketteerd Diagnostiek: X-thorax, CT-scan, analyse pleuravocht (biochemie, cytologie) Klachten: dyspneu en hoesten (soms afwezig) Symptomatische behandeling: pleurapunctieof drainage, evt. pleurodese met talk

25 Bijna altijd multipel Longmetastasen Geven zelden klachten; alleen bij zeer uitgebreide longmetastasen en/of lymphangitis carcinomatosa Mogelijke klachten c.q. complicaties: dyspneu hoesten hemoptoë respiratoire insufficiëntie (vooral bij lymphangitis carcinomatosa)

26 Lymphangitis carcinomatosa

27 Huidmetastasen

28 Cutane en subcutane metastasen Soms als enige metastatic site Vooral in het littekengebied Soms zeer uitgebreid met veel morbiditeit Zeer variabele symptomatologie: pijn, jeuk, roodheid, ulceratie, geur, exsudatie, bloeding, asymptomatische zwelling huid of subcutis Symptomatische behandeling: wondverzorging radiotherapie chirurgie

29 Lymfogene metastasen Regionaal (axillair, parasternaal, infra- en supraclaviculair) of extraregionaal (hals, contralaterale oksel, mediastinum, zelden retroperitoneaal of lies) Vaak weinig of geen klachten Soms: pijn lymfoedeem supraclaviculair: plexopathie plexus brachialis mediastinum: vena cava superior syndroom

30 Hersenmetastasen

31 Hersenmetastasen (1) In grote en/of kleine hersenen, zeer zelden in hersenstam; meestal multipel Soms enige metastatic site Vaker bij Her2neu positief mammacarcinoom Soms/vaak? asymptomatisch Symptomen afhankelijk van lokalisatie, grootte en hoeveelheid hersenoedeem: hoofdpijn, cognitieve stoornissen, insulten, loopstoornissen, krachtsverlies, afasie, zelden sensibiliteits- of visusstoornissen, duizeligheid, dysartrie

32 Hersenmetastasen (2) Symptomen ontstaan meestal geleidelijk; soms acute presentatie door insult, bloeding, infarct of inklemming Diagnostiek: CT-scan met contrast, MRI met contrast (meest sensitief) Behandeling: dexamethason radiotherapie stereotactisch (indien aantal <4 en grootte <3,5-4 cm) whole brain: cave cognitieve schade op lange termijn! resectie systeemtherapie

33 Meningitis carcinomatosa = leptomeningeale metastasering (1) Minder frequent dan hersenmetastasen; komt nogal eens in combinatie voor Prognostisch zeer ongunstig Symptomen: cerebraal (50%): hoofdpijn, verwardheid, ataxie, misselijkheid/braken; NB soms hydrocefalus hersenstam (40%): hersenzenuwuitval: dubbelzien, facialisparese, uitval sensibiliteit gezicht, evenwichtsstoornissen ruggenmerg (50%): radiculaire pijn, parese

34 Meningitis carcinomatosa = leptomeningeale metastasering (2) Diagnostiek: MRI met contrast lumbaalpunctie (NB soms meerdere puncties nodig) Behandeling rol dexamethason twijfelachtig ontlastende lumbaalpunctie of ventrikuloperitoneale drain bij verhoogde hersendruk radiotherapie schedelbasis/ruggenmerg systeemtherapie (intrathecale chemotherapie bij mammacarcinoom niet meer toegepast)

35 Metastasen elders Oog (chorioidea): eenzijdige visusklachten. Behandeling: radiotherapie Pericard: pericardvocht, harttamponade. Behandeling: punctie, drainage, pericardiodese Peritoneum: ascites, misselijkheid/braken, ileus. Behandeling: punctie, drainage Bijnier: vrijwel altijd asymptomatisch Tractus digestivus: misselijkheid/braken, bloeding, obstructie. Behandeling: radiotherapie, chirurgie

36 Oorzaken van overlijden en bijbehorende scenario s Meest voorkomend: anorexiecachexiesyndroom ( metabool falen ) Orgaanfalen: vooral hepatisch, zelden cerebraal of pulmonaal, zeer zelden cardiaal of tractus digestivus Acute complicaties, bijv. infectie, bloeding, longembolie Euthanasie

37 Palliatieve systeemtherapie Chemotherapie Targeted therapy: Antihormonale therapie Anti-Her2neu-therapie Andere middelen: bevacizumab, everolimus (Nog?) niet geregistreerd voor borstkanker: palbociclib, olaparib,..)

38 Algemene principes palliatieve systeemtherapie bij mammacarcinoom Behandeling gericht op Verlichten of zo lang mogelijk handhaven van kwaliteit van leven Verlengen van leven Altijd streven naar goede balans tussen baten en lasten van de behandeling Behandeling staken bij evidente progressie en/of onacceptabele bijwerkingen Effect therapie afmeten a.d.h. van klinische toestand, soms tumormarkers, beeldvorming

39 Tumormarkers Meest gebruikt: CA15.3, CEA Een deel van de patiënten heeft normale tumormarkers Evaluatie door klinische beoordeling en/of beeldvorming heeft i.h.a. de voorkeur Tumormarkers vooral gebruikt bij niet goed meetbare ziekte (m.n. bij botmetastasen) Geen verandering van behandeling alleen op basis van ophogen tumormarkers!

40 Keuze systeemtherapie Hormoonreceptor Indien negatief: antihormonale therapie geen optie Her2Neu-receptor Indien positief: anti-her2neu therapie (trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, lapatinib) Keuze chemotherapie onafhankelijk van hormoon- en Her2Neu-receptor

41 Palliatieve anti-tumorbehandeling In principe altijd eerst antihormonale behandeling, tenzij: ER- en PR- uitgebreide viscerale (lever, long) metastasen Chemotherapie meestal bij gebleken klinische resistentie tegen antihormonale therapie Indien Her2Neu positief: Anti-Her2 behandeling i.c.m. antihormonale therapie of chemotherapie

42 Principes palliatieve systeemtherapie Behandeling doorzetten tot aangetoonde progressie of onaanvaardbare toxiciteit Dan volgende lijn overwegen aan de hand van: wens van de patiënt klachten aanwezigheid van parameter c.q. meetbare laesie reactie op vorige behandeling lichamelijke toestand c.q. performance status

43 Hormonale beïnvloeding van de borst Oestrogenen Progesteron Vóór de menopauze LH/FSH Ovarium Hypofyse Voor & na de menopauze ACTH Bijnierschors Androgenen Progesteron Oestrogenen Omzetting door aromatase

44 Antihormonale behandeling Vóór de menopauze LH/FSH Oestrogenen Progesteron X X SERM Ovariectomie Ovarium Hypofyse Voor & na de menopauze ACTH Bijnierschors Androgenen SERM Oestrogenen Progesteron aromataseremmer

45 Bijwerkingen antihormonale therapie Overgangsverschijnselen: opvliegers, zweten, vaginale klachten, gewichtstoename, gewrichtsklachten, stemmingsstoornissen, libidoverlies Bij ovariëctomie: gevolgen van vroegtijdige overgang Bij tamoxifen: trombose Bij aromatase-remmers: spier- en gewrichtsklachten, osteoporose

46 Palliatieve anti-hormonale therapie Premenopausaal: 1. LHRH/ovariëctomie + tamoxifen 2. LHRH/ovariëctomie + non-steroidale aromatase-remmer (anastrol, letrozol) 3. LHRH/ovariëctomie + steroidale aromatase-remmer (exemestaan) + everolimus 4. Megestrolacetaat (progestativum) 5. Fulvestrant (oestrogeenblokker) (i.m., 1x per 4 wk) Postmenopausaal 1. Non-steroidale aromatase-remmer (anastrol, letrozol) 2. Tamoxifen 3. Steroidale aromatase-remmer (exemestaan) + everolimus 4. Megestrolacetaat (progestativum) 5. Fulvestrant (oestrogeenblokker) (i.m., 1x per 4 wk)

47 Everolimus Targeted therapy: mtor-remmer In combinatie met exemestaan, in tweede lijn of derde lijn (altijd na anastrozol of letrozol) Vermindert resistentie tegen antihormonale therapie Dosering 1dd 5-10 mg p.o. Bijwerkingen: stomatitis, anorexie, misselijkheid, diarree, huidafwijkingen, longen levertoxiciteit, metabole ontregeling (hyperglykemie, hyperlipidemie)

48 Letrozol + lapatinib Lapatinib = oraal toegediend middel bij Her2Neu positief mammacarcinoom Wordt bij ER+/Her2Neu+ mammacarcinoom in combinatie met letrozol gegeven Bijwerkingen lapatinib: anorexie, misselijkheid, diarree, huidafwijkingen, stomatitis, zelden hart-, lever- enlongschade

49 Palliatieve chemotherapie en/of antiher2neu therapie Scala aan verschillende middelen en combinaties daarvan: adriamycine, cyclofosfamide, epirubicine, 5-fluorouracil, capecitabine (Xeloda), paclitaxel (Taxol, evt. in combinatie met bevacizumab), docetaxel (Taxotere), vinorelbine, eribuline Indien Her2Neu positief: docetaxel+ trastuzumab/pertuzumab T-DM1 capecitabine + lapatinib Geen standaardvolgorde; keuze afhankelijk van dokter/ziekenhuis patiënt (leeftijd, comorbiditeit, lichamelijke toestand) voorbehandeling in de adjuvante setting Gebruikelijke volgorde in UMCU: paclitaxel + bevacizumab, AC, capecitabine

50 Veel gebruikte schema s bij Her2neunegatief mammacarcinoom (1) Antracyclines: Vaak combinaties, zoals AC (adriamycine, cyclofosfamide) of FEC (5-FU, epirubicine, cyclofosfamide) Soms monotherapie adriamycine of liposomaal adriamycine (oudere leeftijd en/of hartschade) Taxanen Wekelijks palcitaxel (al dan niet in combinatie met bevacizumab (=VEGF-remmer) Evt. docetaxel om de 3 weken

51 Veel gebruikte schema s bij Her2neunegatief mammacarcinoom (2) Soms andere combinaties: TAC (docetaxel, adriamycine, cyclofosfamide) CMF (cyclofosfamide, methotrexaat, 5-FU) Monotherapie met capecitabine vinorelbine eribuline Plaats carboplatin/gemcitabine bij tripelnegatief en/of BRCA-like mammacarcinoom?

52 Retrospectief onderzoek in Nederlandse ziekenhuizen 434 patiënten in 18 ziekenhuizen, behandeld in de periode % behandeld met antihormonale therapie + chemotherapie 96% behandeld met tenminste 1 lijn chemotherapie; van deze patiënten kreeg: 73% een tweede lijn 43% een derde lijn 20% een vierde lijn 8% een vijfde of zesde lijn

53 Bijwerkingen chemotherapie Vermoeidheid Haarverlies (antracyclines, taxanen): cold cap? Misselijkheid en braken: vooral bij antracyclines, veel minder bij capecitabine en taxanen Neuropathie: bij taxanen en eribuline Handfootsyndroom: capecitabine, handfootsyndroom Stomatitis diarree: vooral capecitabine en antracylcines, soms taxanen Cardiotoxiciteit: antracyclines

54 Veel gebruikte schema s bij Her2neupositief mammacarcinoom 1 e stap: docetaxel + trastuzumab + pertuzumab Alternatief: vinorelbine + trastuzumab 2 e stap: T-DM1 3 e stap: capecitabine + lapatinib (ook bij hersenmetastsen!)

55 Bijwerkingen anti-her2neu-therapie Vooral bij trastuzumab, al dan niet in combinatie met pertuzumab; daarbij controle ejectiefractie om de drie maanden Allergische reacties Bij T-DM1: trombopenie, leverfunctiestoornissen, zelden crdiomyopathie

56 Toekomst Meer gerichte keuzes o.b.v genetische kennis? Moleculaire subtypes met specifieke behandeling Scala aan doelgerichte behandelingen