Historie geneesmiddelen Nieuwe geneesmiddelen Spanningsveld in het onderzoek Dr. Dave Schweitzer, internist-endocrinoloog Reinier de Graaf Groep, Delft Groeimarkten 3-3-2013 Dit is de voettekst 4 Pfizer Stock History 1
Farmacologie tegen obesitas historie 1947 Amfetamine en desoxefedrine 1950 Amfetamine congeners 1962 Mazindol (remmer van NA opname) 1962 Fenfluramine (serotonine uitscheiding) 1970 Recreation drugs 1996 Pulmomale hypertensie (Abenhaim, ea: 1996) 2
Farmacologie tegen obesitas historie 1990 Phen/fen 5 Kg gewichtsreductie; 121 patienten in 4 jaar 43% complete data. (Weintraub ea, 1992) Fibrosering van hartkleppen (Connoly ea, 1997) 1995 Dexfenfluramine 5% gewichtsreductie vergeleken met placebo: FDA-eis ( (Guy-Grand ea, 1985) Gunstige effecten op hypertensie dyslipidemia en hyperglycemia Farmacologie tegen obesitas Na 1997 phentermine en diethylpropion Phenylpropanolamine Ephedrine Caffeine Schildklierhormoon» Aanjagen van het sympathisch ZS.» Geen lange termijn effectiviteit» Geen lange termijn veiligheid Effecten van gewichtsreductie 5-10% gewichtsreductie» Diabetes type 2» Hart en vaatziekten» (Diabetes program and Research Group 2002) 10% gewichtsreductie» Zinvolle HbA1c daling» Zoals met orale antidiabetica» (Wing ea, 1989) 15-25% gewichtsreductie» Chirurgie» 80-90% reductie van type 2 diabetes» (Kushner and Noble, 2006) 3
Effecten van gewichtsreductie gewichtsreductie» H en V ziekten >5% duurzaam (Williamson 1995)» Kanker risico >10% duurzaam (Williamson 1995/ Parker en Folsom 2003)» Risicofactoren reductie ong. 4% duurzaam» Lipiden» Hypertensie» Nieuwe diabetes casus» leefstijlstudies Eisen aan medicijnontwikkeling» FDA 5% reductie t.o.v. placebo; 12 maanden run in die niet meetelt» 2 jaar effectiviteit» Secundaire eindpunten» Onderzoek in subgroepen» Veiligheid Brein Darm 4
Beschikbaar tot 2012» Orlistat Teruggetrokken» Sibutramine» Rimonabant Prove of Principle Orlistat (Lipase inhibitor van darm en pancreas)» NICE (UK 2 jaar)» XENDOS (4 jaar Zweden) Davidson 1997 Reductil 5
Sibutramine 2- jaar STORM studie Bray GA ea, 1996 Figure 2 The multi-national SCOUT will be the first study to report the potential benefits of weight management on cardiovascular outcomes in overweight and obese patients at high risk for cardiovascular events. James W P T Eur Heart J Suppl 2005;7:L44-L48 The European Society of Cardiology 2005. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org SCOUT: Hazard ratios for primary outcome events and death from any cause Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial» 10.744 patiënten ouder dan 55 jaar» Aanwezige risicofactoren» - CVA» - Perifeer vaatlijden» - Type 2 Diabetes mellitus» 16% meer relevante bijwerkingen James WP, ea. New Engl J Med 2010 6
Rimonabant In Obesity (RIO)» 6500 ouder dan 55 jaar» Obesitas en meer complexe obesitas» 2 maal zoveel suicide pogingen Mean change during run-in (before visit 0) and from baseline (visit 0) (± SE) in body weight (A), waist circumference (B), HDL cholesterol (C), triglycerides (D), total cholesterol (TC) to HDL cholesterol (HDL-C) ratio (E), LDL cholesterol (LDL-C) (F), fasting glucose (G), fasting insulin (H), and insulin resistance (HOMA-IR) (I) in a pooled nondiabetic population during 1 year of treatment with 20 mg rimonabant or placebo (ITT population, last observation carried forward [LOCF]). Van Gaal L et al. Dia Care 2008;31:S229-S240 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc. 7
Placebo Placebo afgetrokken afgetrokken gewichtsverlies gewichtsverlies Orlistat 2.7 kg -0.4% Sibutramine 4.5 kg -0.3% Rimonabant 4.2 kg -0.7% gewichtstoename Alternatief» Antiepileptica Topiramaat» Antidepressiva Fluoxetine» Antipsychotica Quetiapine» Beta blokkers Alt. antihypertensiva» Corticosteroiden ----» Insuline Insuline determir» Progestagenendepots Andere anticonceptica» Orale antidiabetica GLP1analogen/ Metformine GLP-1 analogen Exenatide (Extended) Liraglutide Gila monster 8
Astrup A, ea Lancet 2010/Int J Obes 2012 Astrup A, ea Lancet 2010/Int J Obes 2012» Afgewezen door de FDA 9
Goed gekeurd of in behandeling Lorcasrin (5-HT2C) receptor agonist Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM en BLOSSOM) BLOOM 3281 patienten 2dd10 mg Gemiddeld gewichtsverlies na 1 jaar: 3.6% t.ov placebo Handhaving gewichts verlies bij 69.9 vs 50.3%» Smith SR, ea. New Engl J Med 2010 BLOSSOM 4008 1dd10mg en 2dd10mg Gemiddeld gewichtsverlies na 1 jaar 5.9% en 4.8% vs 2.8% placebo» Fidler MC, ea. J Clin Endocrinol Med 2011 Lorcasrin (5-HT2C) receptor agonist Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM en BLOSSOM) Vermoeidheid Hoofdpijn Duizeligheid Droge mond Misselijkheid Geen hartklepafwijkingen na 2 jaar 2009 indienen dossier FDA 2010 afwijzing FDA 2011BLOOM-DM» O Neil PM Obesity 2012 10
Lorcasrin (5-HT2C) receptor agonist Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus 604 patienten met overgewicht en obesitas en diabetes 2dd10mg, 1dd10mg, placebo, 12 maanden Gewichtsverlies > 5 % 37.5% vs. placebo 16.3% Gewichtsverlies >10 % 16.3% vs. placebo 4.4.%» HbA1c lager» Lipiden beter» Bloeddruk lager» Bodycomposition..» Quality of life. 2011 Afwijzing FDA toename over borstkanker in ratten 2013 Approval FDA Prescription Drug User Free Act Belviq Phentermine IR en Topiramaat CR Garvey W T et al. Am J Clin Nutr 2011;95:297-308 Mean (95% CI) percentage weight loss from baseline to week 108. 2487 CONQUER 676 SEQUEL 530 (31.3%) Garvey W T et al. Am J Clin Nutr 2011;95:297-308 2012 by American Society for Nutrition 11
Garvey W T et al. Am J Clin Nutr 2011;95:297-308 2012 by American Society for Nutrition Phentermine IR en Topiramaat CR Bijwerkingen dosis afhankelijk Lage dosering, gecontroleerde-afgifte, phentermine plus topiramate combinatie op gewicht en geassocieerde co-morbiditeiten bij patiënten met overgewicht en obesitas: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, fase 3 studie (CONQUER). Droge mond Tintelingen Obstipatie Slecht slapen Duizeligheid Depressieve klachten 2013 Approval Gadde ea, Lancet 2011 FDA aproval 12
Indicaties om medicijnen voor te schrijven BMI 30 kg/m 2, of BMI 25 kg/m 2 en tenminste 1 aan obesitas gerelateerde comorbiditeit Indien leefstijlinterventie gedurende 3 tot 6 maanden niet werkt» < 1 kg» Bereidwilligheid om leefstijlinterventie voort te zetten Bereidheid om medicijnen te slikken Doel 5% gewichtsreductie gedurende de eerste 3 maanden Revaluatie Maximaal behandelen gedurende 2 jaar Historie geneesmiddelen Nieuwe geneesmiddelen Spanningsveld in het onderzoek Voor de praktijk» Deskundig dieetadvies» Bewegen» Meedenken over co-medicatie» Volg de nieuwe ontwikkelingen» Medicamenteuze ondersteuning wordt een optie in de nabije toekomst 13