Benzodiazepine discontinuering Evidence based medicine? Refereeravond Gelderse Roos 8 maart 2005 Dr. C.C. Kan Afdeling Psychiatrie UMC St Radboud Nijmegen Dia 1/43
Inhoud presentatie 1. Inleiding 2. Benzodiazepine reductie in de eerste lijn: Benzoredux-project 1 3. Meta-analyse en systematische review 4. Algemene conclusie 1 Benzoredux-studiegroep: R.C. Oude Voshaar, W.J.M.J. Gorgels, A.J.J. Mol, A.J.L.M. van Balkom, E.H. van de Lisdonk, M.H.M. Breteler en F.G. Zitman Dia 2/43
1. Inleiding: benzodiazepinegebruik staken? Therapeutische effectiviteit benzodiazepinen Bijwerkingen chronisch gebruik: - Verslaving: 40-52% - Verhoogd risico op verkeersongevallen - Verhoogd valrisico heupfractuur - Verminderde geheugenfunctie Discrepantie tussen richtlijnen en klinische praktijk Dia 3/43
1. Inleiding: Protocollen Protocollen benzodiazepine reductie: Engeland: Mental Health Foundation (Russel & Lader 1993) Nederland: Geneesmiddelen bulletin (Anoniem 1994) Amerika: - Dia 4/43
2. Benzoredux: Vraagstellingen Doel: Evaluatie van benzodiazepine reductie in de eerste lijn m.b.v. een gefaseerde aanpak Vraagstellingen: Fase 1: Minimale interventie: Effectief op lange termijn? Fase 2: Gereguleerde dosisreductie: Effectief? Lange termijn effecten? Aanvullende waarde psychotherapie? Kosten effectiviteit Dia 5/43
2. Benzoredux: Onderzoeksopzet 30 huisartspraktijken; 2964 chronisch benzodiazepine gebruikers FASE I: Medicatiebestanden Stopbrief n = 2004 19 huisartspraktijken; 2061 chronisch benzodiazepine gebruikers Dia 6/43
2. Benzoredux: Onderzoeksopzet 30 huisartspraktijken; 2964 chronisch benzodiazepine gebruikers FASE I: Medicatiebestanden FASE II: Medicatiebestanden + interviews Stopbrief n = 2004 Bezoekt huisarts n = 1321 19 huisartspraktijken; 2061 chronisch benzodiazepine gebruikers Dia 7/43
2. Benzoredux: Onderzoeksopzet 30 huisartspraktijken; 2964 chronisch benzodiazepine gebruikers FASE I: Medicatiebestanden FASE II: Medicatiebestanden + interviews Stoppers n = 285 Geen behandeling n= 109 Stopbrief n = 2004 Bezoekt huisarts n = 1321 19 huisartspraktijken; 2061 chronisch benzodiazepine gebruikers Dia 8/43
2. Benzoredux: Onderzoeksopzet 30 huisartspraktijken; 2964 chronisch benzodiazepine gebruikers FASE I: Medicatiebestanden FASE II: Medicatiebestanden + interviews Stoppers n = 285 Geen behandeling n= 109 Stopbrief n = 2004 Bezoekt huisarts n = 1321 Dosisreductie + therapie n = 73 Niet-Stoppers n = 1036 Dosisreductie alleen n = 73 Geen behandeling n = 34 19 huisartspraktijken; 2061 chronisch benzodiazepine gebruikers Dia 9/43
Dagdosering (mg diazepam) 2. Benzoredux fase I: Stopbrief 1 Reductie benzodiazepinegebruik: 10 8 6 4 Controle Stopbrief 2 0 0 6 21 Tijd na brief (maanden) Prevalentie stoppers: - 28% na 6 maanden - 16% na 21 maanden 1 Gorgels & Oude Voshaar et al., Alcohol and Drug Dependence, in press Dia 10/43
2. Benzoredux fase I: Stopbrief 1;2 Predictoren stoppen benzodiazepinegebruik 2 : multivariate logistische regressie: OR [95% B.I.] - Mannelijk geslacht 1.7 [1.3 2.5] - Dosering < 7.5 mg diazepam eqv. 4.0 [2.5 10.0] - Gebruiksduur < 2 jaar 3.3 [2.5 7.6] - Gebruik van slechts 1 BZD 5.0 [2.5 10.0] - Gebruik van middel korte halfwaardetijd 1.7 [1.1 2.5] Predictoren terugval: Prescriptiebestanden 2 : Interviews 1 : (n=1707) (n=109) mulitvariate cox-regressie: RR [95% B.I.] RR [95% B.I.] - > 1 BZD 1.9 [1.3 2.8] - - Formeel hypnoticum 0.7 [0.5 1.0] - - Antidepressivum na 6 maanden 0.6 [0.3 0.9] - - Dosering < 10 mg diazepam eqv. - 2.4 [1.2 4.7] - Algemene gezondheidsbeleving - 0.98 [0.97 0.99] 1 Oude Voshaar & Gorgels et al., Family Practice, 2003 2 Gorgels & Oude Voshaar et al., Alcohol and Drug Dependence, in press Dia 11/43
2. Benzoredux: Onderzoeksopzet 30 huisartspraktijken; 2964 chronisch benzodiazepine gebruikers FASE I: Medicatiebestanden FASE II: Medicatiebestanden + interviews Stoppers n = 285 Geen behandeling n= 109 Stopbrief n = 2004 Bezoekt huisarts n = 1321 Dosisreductie + therapie n = 73 Niet-Stoppers n = 1036 Dosisreductie alleen n = 73 Geen behandeling n = 34 19 huisartspraktijken; 2061 chronisch benzodiazepine gebruikers Dia 9/43
2. Benzoredux: Interventies RCT Tijdspad (in weken): nul een twee drie vier vijf zes zeven acht Huisartsconsulten: C1 C2 C3 C4 C5 C6 Acties huisarts: Omzetten diazepam 75% 50% 25% 0% Afsluiten interventie Groepsbijeenkomsten: een twee drie vier vijf Dia 12/43
2. Benzoredux: Interventies RCT Inhoud groepsbijeenkomsten: 1. Psychoeducatie langdurig benzodiazepinegebruik 2. Progressieve relaxatietraining (Jacobson) 3. Cognitieve therapie gericht op interpretatie ontwenningsverschijnselen Dia 13/43
2. Benzoredux: Baseline meting RCT Kenmerken populatie (n=180): -Leeftijd: 63 jaar -70% vrouw Benzodiazepinegebruik: - Duur gebruik: 13.5 jaar - Dosering: 8.4 mg diazepam eqv. Bendep-SRQ: Gem. (sd) score 1 - Problematisch gebruik 1.5 (1.3) - Preoccupatie 2.4 (1.5) - Gebrek aan therapietrouw 0.6 (1.6) - Onttrekkingsverschijnselen 2.0 (1.9) 1 Oude Voshaar, Mol, et al., Comprehensive Psychiatry, 2003 Dia 14/43
2. Benzoredux: Baseline meting RCT Psychopathologie op baseline: General Health Questionnaire-12: Score: 2.6 (3.3) 34% DSM-IV cases Profiles of Mood State: % in vijfde quintile (norm = 20%) - Depressie 46% - Irritatie/boosheid 27% - Vermoeidheid 41% - Geen kracht 36% - Gespannenheid 29% Dia 15/43
2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie 1 1. Primaire effectmaat: Benzodiazepinegebruik (% stoppers) Na behandeling: - Dosisreductie + groepstherapie - Dosisreductie alleen - Geen behandeling 58% 62% 21% 1 Oude Voshaar, Gorgels, et al., British Journal of Psychiatry, 2003 Dia 16/43
2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie 1 1. Primaire effectmaat: Benzodiazepinegebruik (% stoppers) Na 18 maanden: - Dosisreductie + groepstherapie - Dosisreductie alleen - Geen behandeling 29% 36% 15% 1 Oude Voshaar, Gorgels, et al., British Journal of Psychiatry, accepted for publication Dia 17/43
2. Benzoredux: Prognostische factoren Terugvalcurve: Eerste benzodiazepinerecept na interventie 1,0,8,6 Legenda: Dosisreductie + therapie Dosisreductie alleen Controle Cox-regressie: - Breslow-test: 9.31; df=2; p=0.02,4,2 0,0 0 100 200 300 400 500 Tijd (dagen) Dia 18/43
2. Benzoredux: Prognostische factoren Univariate voorspellers Risk ratio [95% B.I.] Variantie - Behandeling: 19% GD+P 2.4 [1.5-3.9] GDA 2.9 [1.8-4.8] - Aanvangsdosering (per 10 mg) 1.5 [1.2-1.9] 14% - Dosisreductie na stopbrief (<>50%) 2.1 [1.4-3.3] 13% - Low potency benzodiazepine - Gebruiksduur (jaren) - Roken (ja/nee) - Alcoholgebruik (ja/nee) 1.7 [1.2-2.5] 8% - Onttrekkingssymptomen (BWSQ) - Preoccupatie (Bendep-SRQ) - Gebrek aan therapietrouw 2.4 [1.1-5.2] 5% - Negativisme (NVM) - Gespannenheid (POMS) Dia 19/43
2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie Secundaire effectmaten: Effect door Effect door Interventie staken BZD Psychisch functioneren: - - (GHQ-12; POMS) Alcoholgebruik: - - (prevalentie 54%; 9 E/week) Gebruik antidepressiva: - - (prevalentie 20%) Gebruik pijnmedicatie: - Vermindering (prevalentie 45%) Dia 20/43
2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie C/E Maatschappelijk perspectief: GD+P 57 GDA 41 Volledig farmaceutisch perspectief: GD+P 10 GDA 10 Beperkt farmaceutisch perspectief: GD+P 11 GDA 1 Extrapolatie: Interventiekosten GDA en GD+P terugverdiend na 20, resp. 141 maanden Dia 21/43
3. Meta-analyse benzodiazepine reductie 1 Vraagstelling: 1. Identificatie verschillende BZD discontinueringsstrategieën 2. Meta-analyse resultaat per behandelstrategie 1 Oude Voshaar, Couvee, et al., British Journal of Psychiatry, accepted for publication Dia 22/43
3. Meta-analyse: Studie opzet I Zoekstrategie: PubMed, PsychLIT & Cochrane Library Periode 1966 december 2004 Keywords: Benzodiazepine(s) AND Controle referenties withdrawal OR detoxification OR dependence OR discontinuation OR long-term Dia 23/43
3. meta-analyse: Studie opzet II Inclusiecriteria: RCT benzodiazepinereductie strategie Eenduidige uitkomstmaat > 3 maanden benzodiazepinegebruik Exclusiecriteria: Overzichtsartikelen Ongecontroleerde interventiestudies Dubbel publicaties Dierexperimenteel onderzoek Klinische studies naar effectiviteit benzodiazepinen Case studies Dia 24/43
3. Meta-analyse: Studie opzet III Beoordeling artikelen: 1. Identificatie relevante klinische variabelen (coding form): - Behandelvariabelen - Populatievariabelen - Setting 2. Kwaliteitsbeoordeling artikelen: - Maastricht-Amsterdam consensus lijst Dia 25/43
3. Meta-analyse: Studie opzet IV Statistische analyses: - Uitkomstmaat is odds ratio - Samenvoegen (pooling) van vergelijkbare interventies: Heterogeniteit getest met common odds ratio test - p>0.05 = statistisch homogeen: fixed effect model - p<0.05 = statistisch heterogeen: random effect model Dia 26/43
3. Meta-analyse: QUOROM-diagram Retrieved studies (275) Excluded studies (195): Case report or less than 5 patients (75) Reviews (83) Outcome reported in other study (6) Experimental / treatment study (31) BZD discontinuation studies (35) 1 Excluded (31): Uncontrolled study (24) Inadequate control group (6) Inadequate randomisation procedure (1) Incomplete report of outcome measures (0) BZD discontinuation augmentation studies (46) 1 Excluded (20): Uncontrolled study (9) Inadequate control group (5) Inadequate randomisation procedure (1) Incomplete report of outcome measures (5) Included studies (4) Included studies (26) Minimal interventions (3) Systematic discontinuation (1) 1 Psychotherapy (5) 1 Medication (21) 1 The study by Oude Voshaar et al (2003) was included twice because of a three-condition randomised, controlled design Dia 27/43
3. Meta-analyse: Resultaten II Bijv. Maastricht-Amsterdam consensuslist: Jones (1990) -Adequate randomisation procedure 0 -Concealed random allocation of treatment - -Baseline similarity tested + -Control for co-interventions in design - -Check for adherence of to interventions + -Valid outcome measures - -Relevant outcome measures + -Outcome assessor blinded - -Care provider blinded - -Patiënt blinded - -Withdrawal & dropouts analysed & described + -Identical timing outcome assessment for all conditions + -Intention to treat analysis 0 -Specification of eligibility criteria + -Description of interventions + -Follow-up - -Adverse effects 0 -Sample size presented at randomisation & outcome 0 -Presentation of point estimates & distribution measures + Resultaten: Range 0-18 Max. score psychotherapie studie = 17 Score range geïncludeerde studies 8-17 Kwaliteit correleert met publicatiejaar (p=0.02) Dia 28/43
3. Meta-analyse: Resultaten IV Aantal Aantal Gem. Geslacht studies patiënten leeftijd M / V Minimale interventies 3 526 71 1 / 5 Dosisreductie alleen 1 84 62 1 / 2.6 Dosisreductie + psychotherapie 5 317 56 1 / 1.4 Dosisreductie + psychofarmaca 21 1333 52 1 / 1.3 Dia 29/43
3. Meta-analyse: Minimale interventies N Jones (1990) 227 Cormack (1994) 209 Bashir (1994) 90 Pooled analysis 526 (heterogeneity, p=0.76).5 1 2 4 6 8 10 20 Odds Ratio Dia 30/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie alleen N Oude Voshaar (2003) 84 1 2 4 6 8 10 20 Odds Ratio Dia 31/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + CBT I N Otto (1993) 33 Vorma (2002) 76 Oude Voshaar 118 Baillargeon (2003) 63 Morin (2004) 52 Pooled analysis 342 (heterogeneity, p<0.001).1.5 1 5 10 20 60 Odds Ratio Dia 32/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + CBT II Studiepopulatie enkel insomnia N Baillargeon (2003) 63 Morin (2004) 52 Pooled analysis 342 (heterogeneity, p=0.78) 1 5 10 20 60 Odds Ratio Dia 33/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + Propranolol N Tyrer (1981) 40 Cantopher (1990) 31 Pooled analyses 71 (heterogeneity, p=0.02).1.5 1 2 5 10 Odds Ratio Dia 34/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + Buspirone N Lader (1987) 24 Ashton (1990) 23 Udelman (1990) 72 Rickels (2000) 52 Rynn (2003) 22 Pooled analyses 193 (heterogeneity, p=0.004).1.5 1 5 10 Odds Ratio Dia 35/43
3. Meta-analyse: Dosisred. + Carbamazepine Garcia-Borreguero (1991) 18 Schweizer (1991) 40 Di-Constanzo (1992) 36 Pooled analyses 94 (heterogeneity, p=0.22) N 1 5 10 20 50 100 Odds Ratio Dia 36/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + Trazodone N Petrovic (1999) 49 Rickels (1999) 49 Pooled analyses 98 (heterogeneity, p=0.35).5 1 2 5 10 20 Odds Ratio Dia 37/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + Imipramine N Rickels (2000) 47 Rynn (2003) 28 Pooled analysis 75 (heterogeneity, p=0.051).1.5 1 2 5 10 Odds Ratio Dia 38/43
3. Meta-analyse: Dosisreductie + Diversen Effectief in een enkele studie: Melatonine (Garfinkel 1997) 34 Valproaat (Rickels 1999) 27 N 1 2 4 8 16 50 Odds Ratio Niet effectief in een enkele studie: - Alpidem - Progesteron - Dothiepin - Hydroxyzine - Magnesium, - Homeogene 46, Sedatif PC - Paroxetine. Dia 39/43
3. Meta-analyse: Exploratieve analyses I Doel: Identificeren van kritische variabelen voor benzodiazepine afbouw Methode: Poolen van alle benzodiazepine dosisreductie studies Dia 40/43
3. Meta-analyse: Exploratieve analyses II Resultaten (42 studies, n=1506): 1. Hogere doseringen (>30 mg diazepam) poliklinisch minder succesvol 23% (10/44) versus 58% (15-30 mg, 241/419) en 61% (371/609, 0-15 mg) 2. Omzetten naar langwerkend benzodiazepine effectief (p=0.003) 71% (227/322) versus 62% (715/1163) Interactie: alleen bij hogere doseringen en poliklinisch behandeling 3. Snelheid van afbouw niet relevant Uitzondering: Symptoomgeleide afbouw (Ashton 1987): 98% (49/50) succes Niet relevant voor behandelresultaat: Duur benzodiazepinegebruik Wel/geen diagnostiek verslaving Onderliggende problematiek (?) Dia 41/43
4. Conclusies I Succes minimale interventie ca. 1 : 5 Succes geprotocolleerde afbouw ca. 2 : 3 Gefaseerde aanpak is effectief Belangrijkste prognostische factoren zijn dosering en verslaving Behandeling goed mogelijk in eerste lijn, indicatie verwijzing: Evidente psychopathologie Dosering > 10 mg diazepam equivalenten Falen in de eerste lijn Dia 42/43
4. Conclusies II Resultaten Benzoredux-project ondersteund door meta-analyse Effectieve interventies (meerdere studies): - Effectiviteit minimale interventies - Gereguleerde dosisreductie met CBT bij insomnia - Gereguleerde dosisreductie met imipramine Gereguleerde dosisreductie alleen (effectief in slechts 1 studie) Optionele interventies (eveneens 1 studie): - Gereguleerde dosisreductie met CBT bij paniekstoornis - Melatonine bij insomnia - Valproïnezuur - Flumazenil Dia 43/43