Transplantatie voor Diabetes: Pancreas- en Betacel Transplantatie 4 e VLAAMSE NEFROLOGIEDAG P Gillard UZ-Leuven
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Type 1 diabetes Geen insuline productie Glucose (G)Insuline G G G G G G G G G G G Stijging glycemie
Immuundysregulatie Type 1 Diabetes Omgevingsfactoren B-cell massa Interacties tussen genen voorbeschikt Variabele Insulitis Prediabetes Primaire Preventie Secundaire Preventie Diabetes Tertiaire Preventie
Type 1 Diabetes: Tertiaire Preventie Insuline Diabetes Betacel Pancreas
Doel van therapie in diabetes Levensverwachting en Levenskwaliteit
Type 1 Diabetes: Tertiaire Preventie Insuline Diabetes
Type 1 Diabetes Chronische Hyperglycemie Intensieve Therapie Insuline Glycemiemeting 4x/d Insuline 4x/d Chronische Complicaties DCCT, NEJM 1993, 329: 977
HbA1c 10. 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 Resultaten van de DCCT INTENSIEVE INSULINE THERAPIE Basaal 1j 2j 3j
Chronische verwikkelingen van diabetes RETINOPATHIE NEFROPATHIE 16 16 Risico per 100 patient-jaren 12 8 4 Risico per 100 patient-jaren 12 8 4 0 0 0 5 6 7 8 9 10 11 12 0 5 6 7 8 9 10 11 12 HbA 1c (%) HbA 1c (%) DCCT Research Group. 1996
Type 1 Diabetes Chronische Hyperglycemie Intensieve Insuline Therapie Chronische Complicaties Levenskwaliteit Hypoglycemie Abnormale glycemies DCCT, NEJM 1993, 329: 977
Nog steeds insuline en naalden
Risico op ernstige hypoglyemie in functie van de HbA 1c waarden 60 Hypoglycemie n/100 patiëntenjaren 50 40 30 O Intensieve groep 20 DCCT Research Group. 1996 0 0 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 HbA 1c (%)
Type 1 Diabetes Chronische Hyperglycemie β-cel vervangende therapie Chronische Complicaties DCCT, NEJM 1993, 329: 977
Type 1 Diabetes: Tertiaire Preventie Insuline Diabetes Betacel
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Betacelisolatie Beta Cell Bank Brussel > 1 Donor Pancreas Vertering - Zuivering Scheiden van Fracties Serum-vrije Cultuur Z Ling, D Pipeleers, JCI,1996 Betacelent
Transplanttechniek Islet Cells Liver Maleux, Gillard et al., J Vasc Intervent Radiol, 2005
Maleux, Gillard et al., J Vasc Intervent Radiol, 2005
Transplanttechniek navel catheter Betacelent donor beta-cellen lever LEVER bloedvat VENA PORTA Movahedi et al., Transplant Int 2003, 16: 186 Brussel
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Betacelentrecipiënten met Type 1 Diabetes Patiënten met eindstadium nierfalen BETACELENT + NIER BETACELENT NA NIER Patiënten zonder eindstadium nierfalen BETACELENT ALLEEN
Betacel Alleen en Betacel na Nier Recipiënten CITR-Participating Noord-Amerika en JDRF Centers Europa, 1999-2008 Islet Alone 347 Islet After Kidney 65
Recipiënten van een Betacelent België (1994-2009) n 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Betacelent Na Nier Betacelent Alleen
Indicatie BETACELENT ALLEEN 1. Hypoglycemie ongevoeligheid 2. Ernstige klinische en emotionele problemen met insulinetherapie 3. Progressie van chronische complicaties weerstandig aan intensieve insulinetherapie 4. Resistentie aan subcutane insuline 5. Insuline allergie
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Betacelentrecipiënten met Type 1 Diabetes Patiënten met eindstadium nierfalen BETACELENT + NIER BETACELENT NA NIER Patiënten zonder eindstadium nierfalen BETACELENT ALLEEN
Functie van de Betacelent B. Betacelent na Nier 100 90 80 Percent of Recipients 70 60 50 40 30 20 10 0 Day 30 N=65 Month 6 N=63 Year 1 N=59 Year 2 N=49 Year 3 N=42 Year 4 N=35 Com plete Graft Failure Missing Data Graft Function CITR database
Patientenoverleving BETACEL NA NIER NIER ALLEEN HEMODIALYSE Fiorina et al, Transplantation 2003
Effecten van betaceltransplantatie op eind-orgaan schade Overleving nier Retinopathie Neuropathie Macrovasculair lijden GEEN RCT S VOORHANDEN Fiorina et al, JASN 2003; Diabetes Care 2005, Del Caro et al, Diabetes Care 2007
Betacelentrecipiënten met Type 1 Diabetes Patiënten met eindstadium nierfalen BETACELENT + NIER BETACELENT NA NIER Patiënten zonder eindstadium nierfalen BETACELENT ALLEEN
PATIENTEN MET TYPE 1 DIABETES ZONDER NIERFALEN Humane Pancreas BETACALENT IMMUUNSUPPRESSIE 1 jaar functie 100% 1 jaar insuline-onafhankelijkheid 60-80%
Maar : Lange Termijnfunctie ITN: Dacluzimab SIR TAC België: ATG MMF TAC Loss of insulin independence (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Months since Last Gain of Insulin Independence 14 13 11 8 6 2 1
Insulinesecretie van de Betacelent in Insulineonafhankelijke Patiënten op 6 Maand na Transplantatie C-peptide vrijzetting AUC nmol/ ml/ min 3 Implant 2 1 26% versus controle 0 0 6 12 18 24 36 48 60 Maand na Transplantatie
Glucosecontrole NUCHTERE GLYCEMIE (mg/dl) 600 VOOR NA 400 200 0-12 -10-8 -6-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 TIJD (MAANDEN)
Metabool voordeel betacelent Nuchtere Glycemie Prebreakfast Fasting Glycemia Mean (mg/dl) Gemiddeld mg/dl Variatiecoëfficiënt % Coefficient of Variation (%) 200 100 0 50 25 0 *, ΔΔ *, Δ * * * * * *, Δ *, ΔΔ ** ** ** 0 2 6 12 Tijd (maanden) Time Posttransplantation (Months) Insuline afhankelijk (n = 8) Insuline onafhankelijk (n = 10 ** P < 0.01 versus pretx ** P < 0.001 versus pretx ΔΔ P < 0.01 versus onafhankelijk Δ Δ P < 0.001 versus onafhankelijk
Risico op hypoglycemie tijdens eerste jaar na betacelent Insuline Afhankelijk JA N=8 Nee N=10 % Glycemie < 70 mg/dl Voor Transplantatie Eerste Jaar 8 (5 12) 3* (2 8) 8 (4 11) 0* (0 0) ** P < 0.01 versus voor Tx
HbA1c: Betacel versus Insuline INSULINE BETACEL Warnock et al, Transplantation 2008
Effecten van betacelent op eind-orgaan schade Nefropathie Retinopathie Neuropathie Macrovasculair lijden =?? GEEN RCT S VOORHANDEN Thompson et al, Transplantation 2008; Diabetes Care 2005, Fung et al, Transplantation 2007
Nierfunctie na betacel alleen Leitao et al, Transplantation 2009; Insuline behandeling Betaceltransplantatie Δ GFR/maand ml/min per maand -0,45-0,12 P = NS Warnock et al, Transplantation 2008;
Nierfunctie na Betacelent (België) Voor 12 m 24 m 36 m 48 m 60 m P MDRD (ml/min/1.73 m 2) 78.3 70.7 70.8 70.7 75.0 74.4 NS Creatinine (mg/dl) 1.02 1.11 1.10 1.10 1.05 1.07 NS
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Blaas drainage Enterische drainage
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Pancreasrecipiënten met Type 1 Diabetes Patiënten met eindstadium nierfalen PANCREAS + NIER (> 85%) PANCREAS NA NIER (10%) Patiënten zonder eindstadium nierfalen PANCREAS ALLEEN (< 5%)
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
PATIENTEN MET TYPE 1 DIABETES EN NIERFALEN Humane Pancreas PANCREAS + NIER GRAFT IMMUUNSUPPRESSIE 5-JAARS OVERLEVING (Coosemans et al, 2008) -Pancreas 84% -Nier 84% -Patiënt 89%
Levensverwachting na Niertransplantatie igv. Diabetes Levensverwachting -Nier +Nier 8 jaar 19 jaar Wolfe et al. NEJM 1999
Patientoverleving op Wachtlijst UNOS Pancreas Waiting List 1/1/1995 5/20/2003 Survival Cat. n 1Yr 4Yrs PAK 3122 98% 90% PTA 1137 97% 94% SPK 11715 93% 65% Pancreas + Nier 6/03 IPTR/ UNOS
Mortaliteit na Pancreastransplantatie Alleen Na Nier +Nier Odds Ratio vs wachtlijst 1.57 1.42 0.43 (0.98-2.53) (1.03-1.94) (0.39-0.48) Ventstrom et al. JAMA 2003
Wachttijd?
Wachttijd (Transplantatie in 2008, België) Maanden Nier (% patiënten) Pancreas Nier (% patiënten) 0 5 3.3 18.7 6 11 9.1 37.5 12 23 19.3 31 24 59 52.4 2 60+ 15.7 0 Bron: ET jaarverslag 2008
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
Effecten van pancreastransplantatie op eind-orgaan schade Overleving nier Retinopathie Neuropathie Macrovasculair lijden GEEN RCT S VOORHANDEN
Nieroverleving na pancreas+nier Nieroverleving 7 jaar PT +Pancreas No pancreas Nier (LD*) Nier (DD*) 72% 63% 49% * LD Levende Donor, DD Overlevende Donor Weiss et al. CJASN 2009
Nefropathie Herstel structuur natieve nier Bilous et al. NEJM 1989 Preventie van diabetische glomerulopathie in getransplanteerde nier Bohman Diabetes 1985 Fioretto NEJM 1998
Retinopathie Pancreas- Nier Nier alleen Voordeel vanaf 36 maand Niet bij vergevorderd stadium Konigsrainer et al. Diabetologia 1991
Neuropathie Autonome neuropathie verbetert Nusser et al. Diabetologia 1991 Maaglediging verbetert Gaber et al. Transplant Proc 1994 Perifere sensorimotorische neuropathie verbetert Muller-Felber et al. Diabetes 1993
Levenskwaliteit Verbeterde levenskwaliteit Verminderde angst Minder dieetrestricties Minder fysische beperkingen Reïntegratie in normaal leven reviewed in Landgraf Diabetologia 1996
Conclusie Type 1 Diabetes NIERFALEN GEEN NIERFALEN PANCREAS + NIER INSULINE PANCREAS NA NIER EILANDJES NA NIER EILANDJES + NIER EILANDJES ALLEEN PANCREAS ALLEEN
PANCREAS BETACEL RATIONALE METHODE RESULTATEN TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING DIABETESCOMPLICATIES VOORUITZICHTEN GENEZING
BETACELENT GENEZING
Hoe Resultaten Verbeteren?
Hoe Resultaten Verbeteren?
Hoe Resultaten Verbeteren?
BETACELENT HUMAAN XENO STAMCEL GENEZING
Dank U voor uw Aandacht