Tentamen Simulaties van biochemische systemen - 8C110 9 April uur

Transcriptie

1 Tentamen Simulaties van biochemische systemen - 8C0 9 April uur Vier algemene opmerkingen: Het tentamen bestaat uit 6 opgaven verdeeld over pagina s Op pagina staat voor iedere opgave het maximale aantal punten dat voor de opgave behaald kan worden Het gebruik van boeken, aantekeningen, collegedictaten, notebooks of rekenmachines is bij dit tentamen niet toegestaan Bij dit tentamen mag u gebruik maken van het bijgevoegd formuleblad Alle antwoorden dienen duidelijk geformuleerd en gemotiveerd te worden Beschouw de reversibele reactie A + A k k 2 B + B Stel dat de dynamica van deze reactie wordt beschreven door mass-action kinetics, met reactieconstanten k en k 2 Laat a = [A], b = [B] (a) Geef de differentiaalvergelijkingen die het gedrag van a en b als functies van de tijd t beschrijven (b) Uit de reactievergelijking volgt meteen dat a(t) + b(t) constant is Laat zien dat dat ook volgt uit de differentiaalvergelijkingen voor a en b (c) Stel dat de initiële concentraties op t = 0 zijn gegeven door [A](0) = a 0 en [B](0) = b 0 Gebruik nu de hierboven gegeven relatie om b(t) te elimineren en zo een differentiaalvergelijking alleen voor a(t) te krijgen Gegeven is verder dat (in geschikte eenheden) k =, k 2 = 4, a 0 = en b 0 = 2 (d) Geef nu de expliciete vorm van de differentiaalvergelijking voor a(t) uit onderdeel (c) en geef de (twee) stationaire punten van deze differentiaalvergelijking (e) Onderzoek voor ieder van de twee stationaire punten of dat punt asymptotisch stabiel, stabiel of onstabiel is 2 Stel we beschouwen een bacteriekolonie met grootte y(t), die exponentieel groeit volgens de differentiaalvergelijking y = λy, waarbij λ > 0 de evenredigheidsconstante is Verder is gegeven de beginwaarde y(0) = y 0 (y 0 > 0) (a) Los deze vergelijking op met behulp van de scheiding van variabelen methode (b) Wat gebeurt er op den duur met de grootte van de bacteriekolonie, dwz lim t y(t)? wat is

2 Stel nu dat de evenredigheidsconstante λ niet meer constant is, maar afhangt van de tijd t volgens λ(t) = λ 0 ( + t) 2, met λ 0 > 0 Dit beschrijft dus een situatie waarbij door externe factoren de groeisnelheid afneemt De bijbehorende differentiaalvergelijking is dan weer met beginwaarde y(0) = y 0 (y 0 > 0) y = λ 0 ( + t) 2 y, (c) Los deze vergelijking weer op met behulp van de scheiding van variabelen methode (d) Wat gebeurt er nu op den duur met de grootte van de bacteriekolonie, dwz wat is nu lim t y(t)? In deze opgave beschouwen we achterwaardse differentie methoden (BDF methods) om de differentiaalvergelijking y = f(y) op te lossen (a) Leid uit de algemene vorm van de BDF methodes de BDF methode af (b) Is dit een impliciete of een expliciete methode? (c) Leid uit de algemene vorm van de BDF methodes de BDF2 methode af (d) Is dit een impliciete of een expliciete methode? Stel we willen de differentiaalvergelijking y = 0y numeriek oplossen met de BDF2 methode We kiezen een stapgrootte t = 0 Gegeven zijn de beginwaarden y 0 = en y = 05 (e) Bereken de waarde van de volgende numerieke benadering y 2 4 Beschouw twee genen Y en Y2 Gen Y2 activeert de transcriptie van Y volgens een Hill vergelijking met n = en constante K De maximale productiesnelheid van Y is V max Gen Y activeert de transcriptie van Y2 volgens een Hill vergelijking met ook n = en constante K De maximale productiesnelheid van Y2 is ook V max We nemen als vereenvoudiging aan dat de transcriptie van een gen meteen tot het bijbehorende eiwit leidt De eiwitten Y en Y2 worden beide afgebroken met vervalconstante γ Er is voor beide eiwitten geen basale constante productie Stel dat y = [Y] en y 2 = [Y2] (a) Geef de differentiaalvergelijkingen voor de dynamica van y en y 2 (b) Geef de definitie van een stationair punt voor het stelsel differentiaalvergelijkingen y (t) = f (y (t), y 2 (t),, y n (t)) y 2(t) = f 2 (y (t), y 2 (t),, y n (t)) y n(t) = f n (y (t), y 2 (t),, y n (t)) (c) Stel dat (ŷ,, ŷ n ) een stationair punt is van het stelsel differentiaalvergelijkingen bij onderdeel (b) Onder welke voorwaarden is dit stationaire punt asymptotisch stabiel? Stel dat K =, V max = en γ = (d) Het stelsel differentiaal vergelijkingen bij onderdeel (a) heeft twee stationaire punten (ŷ, ŷ 2 ) en (ỹ, ỹ 2 ) Bereken beide stationaire punten (e) Analyseer de stabiliteit van beide stationaire punten 2

3 5 (a) Beschrijf het begrip periodieke randvoorwaarden bij moleculaire simulaties (b) Wat bedoelt men bij moleculaire simulaties met de Minimum Image Conventie? Beschouw een tweedimensionale moleculaire simulatie in een vierkante simulatiebox met afmetingen 0 0 Deeltje bevindt zich op t = 0 in het punt (, 5) en beweegt met een constante snelheid in de richting van de positieve x-as Deeltje 2 staat stil in het punt (, 4) Zie ook Figuur 2 (0, 0) y 2 (0, 0) x Figuur : De situatie van opgave 5c (c) Bereken de afstand tussen beide deeltjes als functie van de tijd t Denk aan de Minimum Image Conventie 6 (a) Geef de definitie van een conservatieve kracht Gegeven is een kracht F in het tweedimensionale x-y vlak beschreven door ( ) F(x, y) = xy (b) Maak een schets waarin duidelijk te zien is hoe de kracht F zich gedraagt (c) Is de kracht F een conservatieve kracht? Beargumenteer uw antwoord Honorering: (totaal 60 punten) Opgave a: 2 punten Opgave 2a: 2 punten Opgave a: punten Opgave b: 2 punten Opgave 2b: 2 punten Opgave b: punt Opgave c: 2 punten Opgave 2c: punten Opgave c: punten Opgave d: 2 punten Opgave 2d: punten Opgave d: punt Opgave e: 2 punten Opgave e: 2 punten Opgave 4a: 2 punten Opgave 5a: punten Opgave 6a: punten Opgave 4b: punten Opgave 5b: punten Opgave 6b: punten Opgave 4c: punten Opgave 5c: 4 punten Opgave 6c: 4 punten Opgave 4d: punten Opgave 4e: punten

4 Simulaties van biochemische systemen - 8C0 Formuleblad /200 De Taylorreeks benadering van de functie f rond het punt x is gegeven door f(x + x) = f(x) + f (x) x + f (x) ( x) f (n) (x) ( x) n + 2 n! Hiermee kan worden afgeleid dat voor alle x en voor x < e x = + x + x2 2! + x! + x4 4! + x = + x + x2 + x + x 4 + Voor een differentiaalvergelijking van de vorm y = f(y) zijn de volgende numerieke methoden met tijdstap t mogelijk: Expliciet Euler (Forward Euler): ŷ(t + t) = y(t) + t f(y(t)) Impliciet Euler (Backward Euler): ŷ(t + t) = y(t) + t f(ŷ(t + t)) Crank-Nicholson: ŷ(t + t) = y(t) + 2 t (f(y(t)) + f(ŷ(t + t))) Heun (Improved Euler): y (t + t) = y(t) + t f(y(t)) ŷ(t + t) = y(t) + 2 t (f(y(t)) + f(y (t + t))) Runge-Kutta: k = f(y(t)) k 2 = f(y(t) + 2 t k ) k = f(y(t) + 2 t k 2) k 4 = f(y(t) + t k ) ŷ(t + t) = y(t) + 6 t (k + 2k 2 + 2k + k 4 ) De achterwaardse differenties (Backward Differences) zijn gedefinieerd door y n+ = y n+ y n 2 y n+ = y n+ y n y n+ = y 2 n+ 2 y n Het p e graads polynoom Q p door de punten (t n p+, y n p+ ),, (t n+, y n+ ) is dan Q (t) = y n+ + t t n+ y n+ t Q 2 (t) = y n+ + t t n+ y n+ + (t t n+)(t t n ) t 2 t 2 2 y n+ Q (t) = Q 2 (t) + (t t n+)(t t n )(t t n )! t y n+

5 De BDFp methode voor het oplossen van y = f(y) volgt dan uit Q p(t n+ ) = f(y n+ ) De Lennard Jones potentiaal met parameters ɛ en σ tussen twee deeltjes met afstand r is ( (σ ) 2 ( σ ) ) 6 U vdw (r) = 4 ɛ r r De totale energie van een systeem bestaande uit N deeltjes met posities r,, r N, impulsen p,, p N en potentiële energie U(r N ) is E(r N, p N ) = N i= p 2 i 2 m i + U(r,, r N ), waarbij r N een afkorting is voor (r,, r N ) en p N een afkorting is voor (p,, p N ) De kansdichtheid om een canoniek systeem bestaande uit N deeltjes in een toestand met posities r N en impulsen p N aan te treffen is Ψ ( r N, p N) = e βe(rn,p N ) e βe(r N,p N ) dr N dp N Hierin is E ( r N, p N) de energie van het systeem en β = k B T Het verband tussen gemiddelde kwadratische impuls van deeltje i en de temperatuur T is p 2 i = mi k B T

6 Uitwerking tentamen Simulaties van biochemische systemen - 8C0 9 April uur (a) De reactie rate van de reactie A + A k de differentiaalvergelijkingen a (t) = 2k a 2 (t) b (t) = 2k a 2 (t) B + B is R = k a 2 Deze reactie levert dan A + A heeft een reactie rate R 2 = k 2 b 2, met bijbehorende differen- De reactie B + B k 2 tiaalvergelijkingen a (t) = 2k 2 b 2 (t) b (t) = 2k 2 b 2 (t) Voor beide reacties samen krijgen we dan a (t) = 2k a 2 (t) + 2k 2 b 2 (t) b (t) = 2k a 2 (t) 2k 2 b 2 (t) (b) Er geldt dat a(t) + b(t) constant is als a (t) + b (t) = 0 Met behulp van de differentiaalvergelijkingen krijgen we a (t) + b (t) = 2k a 2 (t) + 2k 2 b 2 (t) + 2k a 2 (t) 2k 2 b 2 (t) = 0 (c) Uit a(t) + b(t) = a 0 + b 0 volgt dat b(t) = a 0 + b 0 a(t) Invullen in de differentiaalvergelijking voor a(t) levert dan a (t) = 2k a 2 (t) + 2k 2 (a 0 + b 0 a(t)) 2 = = 2k a 2 (t) + 2k 2 ( (a0 + b 0 ) 2 2a(t)(a 0 + b 0 ) + a 2 (t) ) = = 2(k 2 k )a 2 (t) 4k 2 (a 0 + b 0 )a(t) + 2k 2 (a 0 + b 0 ) 2 (d) Invullen van k =, k 2 = 4, a 0 = en b 0 = 2 levert de differentiaalvergelijking a (t) = f(a(t)) = 6a 2 (t) 48a(t) + 72 Een stationair punt â is een oplossingen van de vergelijking f(â) = 0 Dit levert 6â 2 48â + 72 = 0 6(â 2 8â + 2) = 0 6(â 6)(â 2) = 0 De stationaire punten zijn dus â = 2 en â 2 = 6 (e) De afgeleide van f(a) is f (a) = 2a 48 Dus f (â ) = f (2) = 24 < 0 en f (â 2 ) = f (6) = 24 > 0 Dit betekent dat â asymptotisch stabiel is en dat â 2 onstabiel is Opmerking: omdat we nog maar één vergelijking a = f(a) bekijken, is de Jacobiaan gewoon de matrix met als enige element f (a) De (enige) eigenwaarde van deze matrix is dan ook weer f (a)

7 2 (a) Herschrijven en integreren leidt achtereenvolgens tot: dy dt = λy, dy y = λdt, ln(y) = λt + C, y(t) = C e λt met C = e C Invullen van t = 0 levert y 0 = y(0) = C e 0 = C De oplossing is dus (b) Omdat λ en y 0 beiden positief zijn volgt y(t) = y 0 e λt lim y(t) = lim y 0e λt = t t Volgens deze differentiaalvergelijking groeit de bacteriekolonie dus steeds verder door en wordt oneindig groot (c) Herschrijven en integreren leidt achtereenvolgens tot: dy dt dy y = = ln(y) = λ 0 λ 0 ( + t) 2 y, λ 0 ( + t) 2 dt, dt ( + t) 2 + C = λ 0 e ln(y) = e λ 0 +t +C = e C e λ 0 +t, y(t) = C e λ 0 +t, waarbij C = e C Invullen van de initiële conditie geeft: d( + t) ( + t) 2 + C = λ 0 + t + C, y 0 = y(0) = C e λ 0 en dat levert C = y 0 e λ 0 Dus de oplossing is uiteindelijk (d) Omdat y(t) = y 0 e λ 0 e λ 0 +t = y0 e λ 0 λ 0 +t = y0 e λ 0 t +t t +t als t volgt nu lim t y(t) = y 0e λ 0 De bacteriekolonie groeit nu van y 0 op t = 0 tot een limietwaarde y 0 e λ 0 als t De groeisnelheid λ(t) daalt nu dus zo snel dat de populatie niet meer oneindig groot wordt (a) De BDF methode bestaat uit het oplossen van y n+ uit de vergelijking Q (t n+ ) = f(y n+ ), () waarbij het eerstegraads polynoom Q door de punten (t n, y n ), (t n+, y n+ ) wordt gegeven door Q (t) = y n+ + t t n+ y n+ t Hieruit volgt meteen dat Q (t) = t y n+ en dus ook Q (t n+ ) = t y n+ = t (y n+ y n )

8 Invullen in () levert dan ofwel t (y n+ y n ) = f(y n+ ), y n+ y n = tf(y n+ ) Dit is een vergelijking voor y n+ De oplossing van deze vergelijking is het volgende punt y n+ (b) De BDF methode is impliciet omdat de nieuwe waarde y n+ verkregen wordt door een vergelijking op te lossen (c) De BDF2 methode bestaat uit het oplossen van y n+ uit de vergelijking Q 2(t n+ ) = f(y n+ ), (2) waarbij het tweedegraads polynoom Q 2 door de punten (t n, y n ), (t n, y n ), (t n+, y n+ ) wordt gegeven door Hieruit volgt meteen dat en dus ook Q 2 (t) = y n+ + t t n+ y n+ + (t t n+)(t t n ) t 2 t 2 2 y n+ Q 2(t) = t y n+ + 2t t n+ t n 2 t 2 2 y n+, Q 2(t n+ ) = t y n+ + t n+ t n 2 t 2 2 y n+ = t y n+ + 2 t 2 y n+ = ( yn+ y n + t 2 (y n+ 2y n + y n ) ) Invullen in (2) levert dan ofwel = t ( 2 y n+ 2y n + 2 y n ) t ( 2 y n+ 2y n + 2 y n ) = f(y n+ ), 2 y n+ 2y n + 2 y n = tf(y n+ ) Dit is een vergelijking voor y n+ De oplossing van deze vergelijking is het volgende punt y n+ (d) De BDF2 methode is ook impliciet omdat de nieuwe waarde y n+ verkregen wordt door een vergelijking op te lossen (e) Als we de differentiaalvergelijking f(y) = 0y oplossen met BDF2 met stapgrootte t = 0 en de startwaarden zijn y 0 = en y = 05, dan is de volgende waarde y 2 de oplossing van 2 y = 0 ty 2 Dit levert 2 y 2 2 = y 2 De oplossing van deze vergelijking is y 2 = 5

9 4 (a) Er wordt gegeven dat de productiesnelheid van Y wordt gemodelleerd met behulp van een Hill vergelijking met n = Omdat gen Y 2 een activator is van Y krijgen we Vmax y 2 y 2 +K als een component van y Verder wordt Y afgebroken met een snelheid die evenredig is met de concentratie van y met een verval constante γ Als resultaat daarvan krijgen we ook het term γy Op een analoge manier concluderen we dat de productiesnelheid van gen Y 2 wordt beschreven door de term Vmax y y +K omdat de productie van Y 2 wordt geactiveerd door gen Y De term γy 2 geeft weer de afbraak van eiwit Y 2 Dus krijgen we het volgende stelsel differentiaalvergelijkingen: y = V max y 2 y 2 + K γy y 2 = V max y y + K γy 2 (b) Een stationair punt voor het stelsel differentiaalvergelijkingen y (t) = f (y (t), y 2 (t),, y n (t)) y 2(t) = f 2 (y (t), y 2 (t),, y n (t)) y n(t) = f n (y (t), y 2 (t),, y n (t)) is gedefinieerd als een punt ŷ = (ŷ, ŷ 2,, ŷ n ) waarin alle afgeleiden y i ( i n) gelijk aan 0 zijn Dat wil zeggen dat ŷ een oplossing is van het volgende stelsel vergelijkingen: f (ŷ, ŷ 2,, ŷ n ) = 0 f 2 (ŷ, ŷ 2,, ŷ n ) = 0 f n (ŷ, ŷ 2,, ŷ n ) = 0 (c) De stabiliteit van een stationaire punt ŷ = (ŷ, ŷ 2,, ŷ n ) voor het bij onderdeel (b) gegeven stelsel differentiaalvergelijkingen hangt af van de Jacobiaan van het systeem, dwz de matrix f f f y y 2 J(y, y 2,, y n ) = f 2 y f 2 y 2 f n y f n y 2 y n f 2 y n f n y n, waarbij alle afgeleiden in deze matrix worden berekend in het stationaire punt (ŷ, ŷ 2,, ŷ n ) Als alle eigenwaarden van J een negatieve reëel deel hebben, dan is het stationaire punt ŷ asymptotisch stabiel; als minstens een eigenwaarde van J een positieve reëel deel heeft, dan is het stationaire punt ŷ onstabiel (d) Onder aanname dat K =, V max =, γ = wordt het stelsel differentiaalvergelijkingen gegeven bij onderdeel (a): y = y 2 = y 2 y 2 + y y y + y 2

10 De stationaire punten van dit stelsel vinden we als we y en y 2 gelijk aan nul stellen, dus als oplossingen van het volgende stelsel vergelijkingen: y 2 y 2 + y = 0 y y + y 2 = 0 Uit de bovenste vergelijking volgt y = y 2 y 2 + Invullen hiervan in de onderste vergelijking levert y 2 y 2 + y 2 y y 2 = 0 Vereenvoudigen levert en tenslotte 9y 2 y 2 + y 2 + = y 2, 4y 2 2 8y 2 = 0 De oplossingen hiervan zijn ŷ 2 = 0 en ỹ 2 = 2 De bijbehorende waarden voor y zijn dan ŷ = 0 en ỹ = 2 We hebben dus twee stationaire punten, namelijk (ŷ, ŷ 2 ) = (0, 0) en (ỹ, ỹ 2 ) = (2, 2) (e) Om de stabiliteit van deze stationaire punten te onderzoeken, berekenen we de Jacobiaan ( ) (y J(y, y 2 ) = 2 +) 2 (y +) 2 De Jacobiaan in het stationaire punt (ŷ, ŷ 2 ) is dan ( ) J(ŷ, ŷ 2 ) = De eigenwaarden van deze Jacobiaan volgen uit ( ) λ det = 0 λ Dit levert de vergelijking ofwel λ 2 + 2λ 8 = 0, (λ + 4)(λ 2) = 0 De eigenwaarden van J(ŷ, ŷ 2 ) zijn dus λ = 4 en λ 2 = 2 Er is dus een eigenwaarde met een positief reëel deel, dus het stationair punt (ŷ, ŷ 2 ) is onstabiel De Jacobiaan in het andere stationaire punt (ỹ, ỹ 2 ) is ( ) J(ỹ, ỹ 2 ) = De eigenwaarden van deze Jacobiaan volgen uit ( ) λ det = 0 λ Dit levert de vergelijking λ 2 + 2λ = 0,

11 ofwel (λ + 4 )(λ + 2 ) = 0 De eigenwaarden van J(ỹ, ỹ 2 ) zijn dus λ = 4 en λ 2 = 2 Beide eigenwaarden hebben een negatief reëel deel, dus het stationair punt (ỹ, ỹ 2 ) is asymptotisch stabiel 5 (a) Bij periodieke randvoorwaarden gaat men er van uit dat er kopieën van de (rechthoekige) simulatiebox in iedere richting zijn De echte simulatiebox is dus omgeven door oneindig veel kopieën met daarin dezelfde deeltjes op dezelfde plaatsen en met dezelfde snelheden Als nu een deeltje de simulatiebox door bijvoorbeeld de rechter wand verlaat, dan komt een kopie van dit deeltje op hetzelfde moment door de linker wand de simulatiebox weer binnen Op deze manier blijft het aantal deeltjes in de simulatiebox altijd constant (b) Bij de minimum image conventie wordt de afstand tussen twee deeltjes in de simulatiebox gedefinieerd als de minimale afstand tussen alle kopieën van beide deeltjes in de kopieën van de simulatiebox Op deze manier wordt voorkomen dat een deeltje plotseling uit een wand komt op korte afstand van een ander deeltje (c) Deeltje heeft positie (x (t), y (t)) = ( + t, 5); deeltje 2 heeft altijd positie (x 2, y 2 ) = (, 4) De gewone afstand tussen beide deeltjes is d(, 2) = (x x 2 ) 2 + (y y 2 ) 2 = ( + t ) 2 + (5 ) 2 = t 2 +, Maar in de box links van de centrale box bevindt zich de kopie ˆ van deeltje, met positie (ˆx (t), ŷ (t)) = ( + t 0, 5) De afstand tussen de deeltjes ˆ en 2 is d(ˆ, 2) = (ˆx x 2 ) 2 + (ŷ y 2 ) 2 = ( + t 0 ) 2 + (5 ) 2 = (t 0) 2 +, Voor t 5 is d(, 2) de kortste afstand, maar voor 5 t 5 is d(ˆ, 2) de korste afstand De afstand tussen deeltjes en 2 volgens de minimum image conventie is dus d MinImageConv (, 2) = { t 2 + als t 5 (t 0) 2 + als 5 t 5 () Als t > 5 wordt de afstand volgens de minimum image conventie bepaald door de kopie ˆ die oorspronkelijk twee boxen verder naar links zat De algemene formule is uiteindelijk d MinImageConv (, 2) = (t 0k) 2 + als 0k 5 t 0k + 5, waarbij k een geheel getal moet zijn Voor het tentamen was het geven van formule () voldoende 6 (a) Een kracht F is conservatief als de hoeveelheid arbeid die de kracht verricht om een deeltje van een positie r naar een positie r 2 te brengen onafhankelijk is van het gevolgde pad In formulevorm betekent dit dat W 2 = r2 r F dr onafhankelijk is van het pad dat gevolgd wordt van r naar r 2 (b) Zie Figuur 2

12 Figuur 2: Het vectorveld van de kracht F (c) De kracht F is niet conservatief Bekijk hiertoe bijvoorbeeld de paden ABD en ACD, waarbij A=(0, 0), B=(2, 0), C=(0, 2) en D=(2, 2), zie ook Figuur 2 Op AB en op CD is de verrichte arbeid gelijk aan B A F dr = D C F dr = 2 0 dx = 2, want in de x-richting is de kracht altijd Langs AC is de kracht in de y-richting 0, dus bij deze verplaatsing wordt geen arbeid verricht Langs BD is de kracht in de y-richting 2y, dus de verrichte arbeid is D B F dr = 2 0 2y dy = 4 In totaal krijgen we dus voor het pad ABD een arbeid = 6 en voor ACD een verrichte arbeid = 2 Dus de totale arbeid langs ABD is niet gelijk aan de totale arbeid langs ACD Voor een conservatieve kracht moet de arbeid die de kracht verricht altijd onafhankelijk van de gevolgde weg zijn Dat is hier niet het geval De kracht F kan dus niet conservatief zijn Opmerking: Het is ook correct om de rotatie van F uit te rekenen en te concluderen dat die niet 0 is