Tentamen Simulaties van biochemische systemen - 8C Juni uur

Transcriptie

1 Tentamen Simulaties van biochemische systemen - 8C110 8 Juni uur Vier algemene opmerkingen: Het tentamen bestaat uit 7 opgaven verdeeld over 3 pagina s Op pagina 3 staat voor iedere opgave het maximale aantal punten dat voor de opgave behaald kan worden Het gebruik van boeken, aantekeningen, collegedictaten, notebooks of rekenmachines is bij dit tentamen niet toegestaan Bij dit tentamen mag u gebruik maken van het bijgevoegd formuleblad Alle antwoorden dienen duidelijk geformuleerd en gemotiveerd te worden 1 Beschouw de reversibele reacties A k 1 k 1 B k k B C C k 3 k 3 A Stel dat de dynamica van deze reacties wordt beschreven door mass-action kinetiek Laat a = [A], b = [B] en c = [C] (a) Geef het stelsel van drie differentiaalvergelijkingen die het gedrag van a, b en c als functies van de tijd t beschrijven (b) Uit de reactievergelijking volgt meteen dat a(t) + b(t) + c(t) constant is Laat zien dat dat ook volgt uit de differentiaalvergelijkingen voor a, b en c (c) Stel dat de initiële concentraties op t = 0 zijn gegeven door [A](0) = a 0, [B](0) = b 0 en [C](0) = c 0 Gebruik nu de hierboven gegeven relatie om c(t) te elimineren en zo een stelsel van twee differentiaalvergelijking voor alleen a(t) en b(t) te krijgen Gegeven is verder dat (in geschikte eenheden) k 1 = k 1 = 1, k = k = en k 3 = k 3 = 3 Verder is gegeven dat a 0 + b 0 + c 0 = C tot = 3 (d) Geef nu de expliciete vorm van de differentiaalvergelijking voor a(t) en b(t) uit onderdeel (c) en bereken het stationaire punt van dit stelsel (e) Onderzoek of dit stationaire punt asymptotisch stabiel, stabiel of onstabiel is Beschouw het volgende stelsel van chemische reacties: A k 1 X; X + Y k 3X; B + X k 3 Y + D; en X k 4 E Neem aan dat al deze reactie met mass-action kinetiek beschreven kunnen worden Geef het bijbehorende stelsel differentiaalvergelijkingen voor de concentraties a = [A], b = [B], x = [X], y = [Y ], d = [D] en e = [E] 1

2 3 Beschouw het stelsel differentiaalvergelijkingen y 1(t) = f 1 (y 1 (t), y (t),, y n (t)) y (t) = f (y 1 (t), y (t),, y n (t)) y n(t) = f n (y 1 (t), y (t),, y n (t)) (a) Geef de definitie van een stationair punt voor dit stelsel differentiaalvergelijkingen (b) Stel dat (ŷ 1,, ŷ n ) een stationair punt is van het stelsel differentiaalvergelijkingen bij onderdeel (a) Onder welke voorwaarden is dit stationaire punt asymptotisch stabiel? 4 Beschouw twee genen Y1 en Y Gen Y remt de transcriptie van Y1 volgens een Hill vergelijking met n = 1 en constante K De maximale productiesnelheid van Y1 is V max Gen Y1 remt de transcriptie van Y volgens een Hill vergelijking met ook n = 1 en constante K De maximale productiesnelheid van Y is ook V max We nemen als vereenvoudiging aan dat de transcriptie van een gen meteen tot het bijbehorende eiwit leidt De eiwitten Y1 en Y worden beide afgebroken met vervalconstante γ Er is voor beide eiwitten geen basale constante productie Stel dat y 1 = [Y1] en y = [Y] (a) Geef de differentiaalvergelijkingen voor de dynamica van y 1 en y Stel dat K = en γ = 1 De waarde van V max is verder niet gegeven (b) Het stelsel differentiaal vergelijkingen bij onderdeel (a) heeft twee stationaire punten (ŷ 1, ŷ ) en (ỹ 1, ỹ ) Bereken beide stationaire punten (c) Een van de twee stationaire punten is biologisch niet zinvol, omdat de concentraties negatief zijn Analyseer de stabiliteit van het biologisch wel zinvolle stationair punt 5 In deze opgave beschouwen we methode van Heun (improved Euler) om de differentiaalvergelijking y = f(y) op te lossen (a) Is dit een impliciete of een expliciete methode? (b) Voer één stap van deze methode uit voor de differentiaalvergelijking y = y met stapgrootte t en startwaarde y(0) = (c) Bereken de incrementfunctie Ψ H (z) voor de methode van Heun (d) Stel we willen de differentiaalvergelijking y = 10y numeriek oplossen met de methode van Heun Wat is de maximale stapgrootte waarbij deze methode nog stabiel is? 6 In moleculaire simulaties worden vaak potentialen gebruikt om de interactie tussen twee deeltjes te beschrijven Een voorbeeld van zo n potentiaal is U(r) = 1 r + r 4 (a) Bepaal de plaats van het minimum van U en van het punt σ met potentiaal U(σ) = 0 (b) Teken het verloop van deze potentiaal als functie van r (c) Geef de expliciete uitdrukking voor de bij deze potentiaal behorende kracht als functie van r

3 7 (a) Beschrijf het begrip periodieke randvoorwaarden bij moleculaire simulaties (b) Wat bedoelt men bij moleculaire simulaties met de Minimum Image Conventie? Beschouw een tweedimensionale moleculaire simulatie in een vierkante simulatiebox met afmetingen Deeltje 1 bevindt zich op t = 0 in het punt (1, 5) en beweegt met een constante snelheid 1 in de richting van de positieve x-as Deeltje staat stil in het punt (1, 4) Zie ook Figuur 1 (10, 10) y 1 (0, 0) x Figuur 1: De situatie van opgave 5c (c) Bereken de afstand tussen beide deeltjes als functie van de tijd t Denk aan de Minimum Image Conventie Honorering: (totaal 60 punten) Opgave 1a: punten Opgave : 5 punten Opgave 3a: punten Opgave 1b: punten Opgave 3b: 3 punten Opgave 1c: punten Opgave 1d: punten Opgave 1e: punten Opgave 4a: 3 punten Opgave 5a: punten Opgave 6a: 4 punten Opgave 4b: 3 punten Opgave 5b: 3 punten Opgave 6b: 3 punten Opgave 4c: 4 punten Opgave 5c: 3 punten Opgave 6c: 3 punten Opgave 5d: punten Opgave 7a: Opgave 7b: Opgave 7c: 3 punten 3 punten 4 punten 3

4 Simulaties van biochemische systemen - 8C110 Formuleblad - 009/010 De Taylorreeks benadering van de functie f rond het punt x is gegeven door f(x + x) = f(x) + f (x) x + f (x) ( x) + + f (n) (x) ( x) n + n! Hiermee kan worden afgeleid dat voor alle x en voor x < 1 e x = 1 + x + x! + x3 3! + x4 4! x = 1 + x + x + x 3 + x 4 + Voor een differentiaalvergelijking van de vorm y = f(y) zijn de volgende numerieke methoden met tijdstap t mogelijk: Expliciet Euler (Forward Euler): ŷ(t + t) = y(t) + t f(y(t)) Impliciet Euler (Backward Euler): ŷ(t + t) = y(t) + t f(ŷ(t + t)) Crank-Nicholson: ŷ(t + t) = y(t) + 1 t (f(y(t)) + f(ŷ(t + t))) Heun (Improved Euler): y (t + t) = y(t) + t f(y(t)) ŷ(t + t) = y(t) + 1 t (f(y(t)) + f(y (t + t))) Runge-Kutta: k 1 = f(y(t)) k = f(y(t) + 1 t k 1) k 3 = f(y(t) + 1 t k ) k 4 = f(y(t) + t k 3 ) ŷ(t + t) = y(t) t (k 1 + k + k 3 + k 4 ) De achterwaardse differenties (Backward Differences) zijn gedefinieerd door y n+1 = y n+1 y n y n+1 = y n+1 y n 3 y n+1 = y n+1 y n Het p e graads polynoom Q p door de punten (t n p+1, y n p+1 ),, (t n+1, y n+1 ) is dan Q 1 (t) = y n+1 + t t n+1 y n+1 t Q (t) = y n+1 + t t n+1 y n+1 + (t t n+1)(t t n ) t t y n+1 Q 3 (t) = Q (t) + (t t n+1)(t t n )(t t n 1 ) 3! t 3 3 y n+1

5 De BDFp methode voor het oplossen van y = f(y) volgt dan uit Q p(t n+1 ) = f(y n+1 ) De Lennard Jones potentiaal met parameters ɛ en σ tussen twee deeltjes met afstand r is ( (σ ) 1 ( σ ) ) 6 U vdw (r) = 4 ɛ r r De totale energie van een systeem bestaande uit N deeltjes met posities r 1,, r N, impulsen p 1,, p N en potentiële energie U(r N ) is E(r N, p N ) = N i=1 p i m i + U(r 1,, r N ), waarbij r N een afkorting is voor (r 1,, r N ) en p N een afkorting is voor (p 1,, p N ) De kansdichtheid om een canoniek systeem bestaande uit N deeltjes in een toestand met posities r N en impulsen p N aan te treffen is Ψ ( r N, p N) = e βe(rn,p N ) e βe(r N,p N ) dr N dp N Hierin is E ( r N, p N) de energie van het systeem en β = 1 k B T Het verband tussen gemiddelde kwadratische impuls van deeltje i en de temperatuur T is p i = 3mi k B T

6 Uitwerking tentamen Simulaties van biochemische systemen - 8C110 8 Juni uur B is R 1 = k 1 a Deze reactie levert dan de differen- 1 (a) De reactie rate van de reactie A k 1 tiaalvergelijkingen a (t) = k 1 a(t) b (t) = k 1 a(t) De reactie B k 1 A heeft een reactie rate R = k 1 b, met bijbehorende differentiaalvergelijkingen a (t) = k 1 b(t) b (t) = k 1 b(t) Voor beide reacties samen krijgen we dan a (t) = k 1 a(t) + k 1 b(t) b (t) = k 1 a(t) k 1 b(t) Op dezelfde manier krijgen we voor B k b (t) = k b(t) + k c(t) c (t) = k b(t) k c(t), k C de differentiaalvergelijkingen en voor C k 3 k 3 A krijgen we c (t) = k 3 c(t) + k 3 a(t) a (t) = k 3 c(t) k 3 a(t) Omdat al de 6 reacties samen plaatsvinden, wordt het totaal beschreven door a (t) = k 1 a(t) + k 1 b(t) + k 3 c(t) k 3 a(t) b (t) = k b(t) + k c(t) + k 1 a(t) k 1 b(t) c (t) = k 3 c(t) + k 3 a(t) + k b(t) k c(t) (b) Er geldt dat a(t) + b(t) + c(t) constant is als a (t) + b (t) + c (t) = 0 Optellen van de differentiaalvergelijkingen bij onderdeel a) levert meteen dat dit zo is (c) Uit a(t) + b(t) + c(t) = a 0 + b 0 + c 0 volgt dat c(t) = a 0 + b 0 + c 0 a(t) b(t) Invullen in de differentiaalvergelijkingen voor a(t) en b(t) levert dan a (t) = k 1 a(t) + k 1 b(t) + k 3 (a 0 + b 0 + c 0 a(t) b(t)) k 3 a(t) b (t) = k b(t) + k (a 0 + b 0 + c 0 a(t) b(t)) + k 1 a(t) k 1 b(t) Herschrijven levert dan a (t) = (k 1 + k 3 + k 3 )a(t) + (k 1 k 3 )b(t) + k 3 (a 0 + b 0 + c 0 ) b (t) = (k 1 k )a(t) (k + k + k 1 )b(t) + k (a 0 + b 0 + c 0 ) (d) Invullen van k 1 = k 1 = 1, k = k =, k 3 = k 3 = 3 en a 0 + b 0 + c 0 = 3 levert de differentiaalvergelijkingen a (t) = 7a(t) b(t) + 9 (1) b (t) = a(t) 5b(t) + 6 () (3)

7 Het stationaire punt (â, ˆb) van dit stelsel differentiaalvergelijkingen voldoet aan 7â ˆb + 9 = 0 â 5ˆb + 6 = 0 Dit is een stelsel van twee lineaire vergelijkingen met twee onbekenden Elimineren van ˆb (5 keer eerste vergel - keer tweede vergel) levert 33â + 33 = 0, met oplossing â = 1 Invullen hiervan in de eerste (of tweede) vergelijking levert ˆb = 1 Het stationaire put is dus â = 1 en ˆb = 1 (e) De Jacobiaan van het stelsel (1), () is J(a, b) = ( 7 1 De stabiliteit van het stationaire punt (â, ˆb) hangt af van de eigenwaarden van J(â, ˆb), dwz van de Jacobiaan in het stationaire punt Omdat J(a, b) niet meer van a en b afhangt, kunnen we meteen de eigenwaarden van J(a, b) berekenen Dit levert de vergelijking ( 7 λ)( 5 λ) = 0 Vereenvoudigen leidt tot met oplossingen λ 1 = λ = λ + 1λ + 33 = 0, = = 1 1 ), = = 6 3 Uit 3 < 6 volgt dat λ 1 < 0 Omdat ook λ < 0 zijn beide eigenwaarden van de Jacobiaan in het stationaire punt negatief, en is het stationaire punt dus asymptotisch stabiel De oplossingen gaan dus voor grote tijd t altijd naar dit punt We onderzoeken het volgende stelsel chemische reacties: A k 1 X; X + Y k 3 X; B + X k 3 Y + D; and X k 4 E De reaction rate van de eerste reactie is R 1 = k 1 a Dit levert voor de eerste reactie: a = k 1 a x = k 1 a De reactie rate van de tweede reactie is R = k x y In iedere reactie wordt een molecuul Y verbruikt en (netto) een molecuul X geproduceerd Dit levert x = k x y y = k x y Op dezelfde manier krijgen we voor de reactie B + X k 3 b = k 3 b x x = k 3 b x y = k 3 b x d = k 3 b x, Y + D de bijdrage

8 en voor de reactie X k 4 E de bijdrage x = k 4 x e = k 4 x Omdat al deze reacties tegelijkertijd plaatsvinden, wordt het totaal beschreven door: a = k 1 a b = k 3 b x d = k 3 b x e = k 4 x x = k 1 a + k x y k 3 b x k 4 x y = k x y + k 3 b x 3 (a) Een stationair punt voor het stelsel differentiaalvergelijkingen y 1(t) = f 1 (y 1 (t), y (t),, y n (t)) y (t) = f (y 1 (t), y (t),, y n (t)) y n(t) = f n (y 1 (t), y (t),, y n (t)) is gedefinieerd als een punt ŷ = (ŷ 1, ŷ,, ŷ n ) waarin alle afgeleiden y i (1 i n) gelijk aan 0 zijn Dat wil zeggen dat ŷ een oplossing is van het volgende stelsel vergelijkingen: f 1 (ŷ 1, ŷ,, ŷ n ) = 0 f (ŷ 1, ŷ,, ŷ n ) = 0 f n (ŷ 1, ŷ,, ŷ n ) = 0 (b) De stabiliteit van een stationaire punt ŷ = (ŷ 1, ŷ,, ŷ n ) voor het bij onderdeel (b) gegeven stelsel differentiaalvergelijkingen hangt af van de Jacobiaan van het systeem, dwz de matrix f 1 f 1 f y 1 y 1 J(y 1, y,, y n ) = f y 1 f y f n y 1 f n y y n f y n f n y n, waarbij alle afgeleiden in deze matrix worden berekend in het stationaire punt (ŷ 1, ŷ,, ŷ n ) Als alle eigenwaarden van J een negatieve reëel deel hebben, dan is het stationaire punt ŷ asymptotisch stabiel; als minstens een eigenwaarde van J een positieve reëel deel heeft, dan is het stationaire punt ŷ onstabiel 4 (a) Er wordt gegeven dat de productiesnelheid van Y 1 wordt gemodelleerd met behulp van een Hill vergelijking met n = 1 Omdat gen Y een remmer is van Y 1 krijgen we Vmax K y +K als een component van y 1 Verder wordt Y 1 afgebroken met een snelheid die evenredig

9 is met de concentratie van y 1 met een verval constante γ Als resultaat daarvan krijgen we ook het term γy 1 Op een analoge manier concluderen we dat de productiesnelheid van gen Y wordt beschreven door de term Vmax K y 1 +K omdat de productie van Y ook wordt geremd door gen Y 1 De term γy geeft weer de afbraak van eiwit Y Dus krijgen we het volgende stelsel differentiaalvergelijkingen: y 1 = V max K y + K γy 1 y = V max K y 1 + K γy (b) Als K = en γ = 1 wordt dit stelsel y 1 = V max y + y 1 (4) y = V max y 1 + y (5) Een stationair punt van dit stelsel is een oplossing van V max y + y 1 = 0 V max y 1 + y = 0 Uit de eerste vergelijking volgt y 1 = Vmax y + Invullen hiervan in de tweede vergelijking levert Herschrijven levert achtereenvolgens V max V max V max y + + y = 0 V max y y = 0 V max (y + ) V max + y + y = 0 V max (y + ) = y (V max + y + ) De oplossingen zijn y + y V max = 0 ŷ = V max = V max ỹ = 4 + 8V max = V max De bijbehorende waarden van y 1 vinden we dan met ŷ 1 = V max ŷ + = V max 1 + Vmax + 1 De standaard methode om a + 1 uit een noemer te verwijderen is om de hele breuk te vermenigvuldigen met a 1 a 1 Dat levert hier ŷ 1 = V max 1 + Vmax Vmax Vmax 1 = V max ( 1 + V max 1) = 1 + V max V max 1 Dit betekent dat ŷ 1 = ŷ = V max Op dezelfde manier kunnen we laten zien dat ook ỹ 1 = ỹ = V max Beide stationaire punten zijn dus symmetrisch in y 1 en y

10 (c) Omdat V max 0 is ŷ 1 = ŷ 0, maar ỹ 1 = ỹ 0 Omdat y 1 en y concentraties voorstellen, is dit laatste stationaire punt biologisch onmogelijk We onderzoeken nu de stabiliteit van (ŷ 1, ŷ ) De Jacobiaan behorend bij het stelsel (4), (5) is ( ) 1 Vmax (y J(y 1, y ) = +), Vmax (y 1 1 +) Nu moeten we de Jacobiaan in het stationaire punt berekenen Eerst berekenen we A = V max (ŷ + ) = V max ( V max ) Merk op dat 0 A < 1 De Jacobiaan in het stationaire punt (ŷ 1, ŷ ) is dan ( ) 1 A J(ŷ 1, ŷ ) = A 1 De eigenwaarden van J(ŷ 1, ŷ ) volgen dan uit de vergelijking ( λ 1) A = 0, met oplossingen λ 1 = 1 + A en λ = 1 A Omdat altijd A < 1, zijn beide eigenwaarden negatief Het stationaire punt (ŷ 1, ŷ ) is dus voor alle productiesnelheden asymptotisch stabiel Oplossingen die in de buurt van dit stationaire punt starten gaan dus naar het stationaire punt toe en worden voor grote t dus constant 5 De methode van Heun bestaat uit de volgende twee stappen y (t + t) = y(t) + t f(y(t)) ) ŷ(t + t) = y(t) + 1 (f(y(t)) t + f(y (t + t)) (a) In geen van deze stappen hoeft een vergelijking opgelost te worden Ofwel de nieuwe waarde ŷ(t + t) kan zonder het oplossen van vergelijkingen berekend worden Het is dus een expliciete methode (b) Een stap van de methode van Heun toegepast op y = y, met startwaarde y(0) = en stapgrootte t verloopt als volgt Eerst Dan y ( t) = y(0) + ty (0) = + 4 t ŷ( t) = y(0) + 1 t ( (y (0) + (y ( t)) ) = + 1 t( 4 + ( + 4 t) ) = + 4 t + 8 t + 8 t 3 (c) Een stap van de methode van Heun, toegepast op de vergelijking y = λy, verloopt als volgt y (t + t) = y(t) + tλy(t) = (1 + t)y(t) ŷ(t + t) = y(t) + 1 t( λy(t) + λy (t + t) ) = y(t) + 1 t( λy(t) + λ(1 + λ t)y(t) ) = y(t) + λ ty(t) + 1 λ t y(t) = Ψ H (λ t)y(t) Dit betekent dat de increment functie van de methode van Heun gegeven wordt door Ψ H (z) = 1 + z + 1 z

11 Figuur : De functie f(z) (d) De methode van Heun met stapgrootte t is stabiel voor de vergelijking y = λy als Ψ H (z) 1, waarbij z = λ t Dit komt neer op z + 1 z 1, ofwel z + 1 z 0 De functie f(z) = z + 1 z is getekend in Figuur Duidelijk is dat altijd f(z) Verder is f(z) 0 als z 0 Met z = λ t = 10 t wordt dit 10 t 0 Dit komt neer op 0 t 0 Dus in dit geval is de methode van Heun is stabiel als t 0 6 (a) Eenvoudig rekenwerk levert du dr = 1 r 8 r 5 Om een minimum van U(r) te vinden stellen we dit gelijk aan nul Dat levert hetgeen vereenvoudigd kan worden tot 1 r = 8 r 5, r 3 = 8, met als oplossing r = De tweede afgeleide in r = is dan d U dr = r r 6 = = 3 8 > 0, dus U heeft inderdaad een lokaal minimum in r = Verder is U() = 3 8 Het punt σ met U(σ) = 0 voldoet aan Vereenvoudigen levert 1 σ = σ 4 σ 3 =, met oplossing σ = 3 Verder gaat voor r de term 4/r 4 veel sneller naar nul dan de term /r Deze laatste bepaalt dus het gedrag als r Evenzo bepaalt de term 4/r 4 het gedrag voor r 0, dan gaat U(r)

12 Figuur 3: De potentiaal U(r) (b) Zie Figuur 3 (c) De grootte van de kracht is F (r) = du dr = 1 r + 8 r 5 De vector F, die grootte en richting van de kracht geeft, is dan F = U(r) = ( 1 r + 8 r 5 )r r 7 (a) Bij periodieke randvoorwaarden gaat men er van uit dat er kopieën van de (rechthoekige) simulatiebox in iedere richting zijn De echte simulatiebox is dus omgeven door oneindig veel kopieën met daarin dezelfde deeltjes op dezelfde plaatsen en met dezelfde snelheden Als nu een deeltje de simulatiebox door bijvoorbeeld de rechter wand verlaat, dan komt een kopie van dit deeltje op hetzelfde moment door de linker wand de simulatiebox weer binnen Op deze manier blijft het aantal deeltjes in de simulatiebox altijd constant (b) Bij de minimum image conventie wordt de afstand tussen twee deeltjes in de simulatiebox gedefinieerd als de minimale afstand tussen alle kopieën van beide deeltjes in de kopieën van de simulatiebox Op deze manier wordt voorkomen dat een deeltje plotseling uit een wand komt op korte afstand van een ander deeltje (c) Deeltje 1 heeft positie (x 1 (t), y 1 (t)) = (1 + t, 5); deeltje heeft altijd positie (x, y ) = (1, 4) De gewone afstand tussen beide deeltjes is d(1, ) = (x 1 x ) + (y 1 y ) = (1 + t 1) + (5 1) = t + 1, Maar in de box links van de centrale box bevindt zich de kopie ˆ1 van deeltje 1, met positie (ˆx 1 (t), ŷ 1 (t)) = (1 + t 10, 5) De afstand tussen de deeltjes ˆ1 en is d(ˆ1, ) = (ˆx 1 x ) + (ŷ 1 y ) = (1 + t 10 1) + (5 1) = (t 10) + 1, Voor t 5 is d(1, ) de kortste afstand, maar voor 5 t 15 is d(ˆ1, ) de korste afstand De afstand tussen deeltjes 1 en volgens de minimum image conventie is dus d MinImageConv (1, ) = { t + 1 als t 5 (t 10) + 1 als 5 t 15 (6)

13 Als t > 15 wordt de afstand volgens de minimum image conventie bepaald door de kopie ˆ1 die oorspronkelijk twee boxen verder naar links zat De algemene formule is uiteindelijk d MinImageConv (1, ) = (t 10k) + 1 als 10k 5 t 10k + 5, waarbij k een geheel getal moet zijn Voor het tentamen was het geven van formule (6) voldoende