Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.3.a en 3.3.c.

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 835 e vergadering van het 3 september 2014 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 30 juli 2015 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.3.a en 3.3.c. 2 Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.b, 3.1.c, 3.2.a, 3.2.b, 3.3.b en 3.3.d Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.c, 3.2.b, 3.3.b, en 3.3.d. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.b, 3.2.a en Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Conceptverslag 832 e Collegevergadering d.d. 17 juni b Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht Juridische zaken 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Aripiprazol GL Pharma aripiprazole Psychatrie 3.1.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met dinutuximab als werkzaam bestanddeel en ATC code L01XC16, waarmee deze valt onder de klasse other antineoplastic agents. Deze aanvraag verloopt via centrale procedure. 3.1.c Qtern saxagliptin en dapagliflozin Diabetes mellitus 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met enoxaparine als werkzaam bestanddeel en ATC code B01AB05, waarmee deze valt onder de klasse antithrombotic agents. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. 3.2.b Numeta G13%E alanine, arginine, asparaginezuur, cysteïne glutaminezuur, glycine, histidine, isoleucine leucine, lysine, methionine ornithine, fenylalanine proline, serine, taurine, threonine, tryptofaan tyrosine, valine, gehydrateerd natriumglycerofosfaat, kalium acetaat, calciumchloride, magnesiumacetaat, glucose, soja-olie, geraffineerde olijfolie Parenterale voeding 3.3 Producten Nationaal 735e Collegevergadering 30 juli pagina 1

2 3.3.a 3.3.b 3.3.c 3.3.d Ibuprofen ibuprofen Analgeticum Ritalin LA methylfenidaat Psychiatrie Tracydal tranylcypromine Psychiatrie Tranylcypromine Tiofarma tranylcypromine Psychiatrie 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 6-9 juli 4.1.b Lareb signaal: ACE-inhibitors en psoriasis 4.1.c Lareb signaal: domperidon cardiale bijwerkingen 4.1.d Lareb signaal: mogelijk toxische werking colistimethaatnatrium bacitracin hydrocortison oordruppels 4.1.e Thyrax levothyroxine Endocrinologie 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a Q&A on Guideline on the Environmental risk Assessment (ERA) of medical products for human use 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 9.a Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ticagrelor als werkzaam bestanddeel en ATC code B01AC24 waarmee deze valt onder de klasse antithrombotic agents. Deze variatie verloopt via de centrale procedure 9.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met Isavuconazonium als werkzaam bestanddeel en ATC code J02AC05, waarmee deze valt onder de klasse antimycotics for systemic use. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure 9.c Agendapunt vervallen 9.d Draft Reflection paper Viral safety Hepatitits E 9.e Reflection paper on the use of cocrystals 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 835 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor dhr. Van de Heuvel die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering. Dhr. Van de Heuvel werkt als beoordelaar farmacokinetiek voor Farmacotherapeutische (FT) groep 1 van het CBG. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 2 worden de agendapunten 4.1.a t/m 4.1.e. besproken en vervolgens de agendapunten 3.1.a t/m 3.1.c en agendapunt 6.3.a. Daarna volgt een pauze. Na de pauze wordt de agenda voortgezet met agendapunt 6.2.a, en vervolgens wordt de agenda ongewijzigd gevolgd vanaf agendapunt 3.2.a. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Conceptverslag 832 e Collegevergadering d.d. 17 juni 2015 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.b Actiepuntenlijst Collegevergadering De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden De Graeff, Groothuis, en Hoes zijn verhinderd. Bijeenkomst Heads of Medicines Agencies in Luxemburg Van 7-9 juli was er in Luxemburg een bijeenkomst van de HMA. Daar is o.a. gesproken over het Pathfinder/Prime initiatief. Dit initiatief is gericht op de stroomlijning van de verschillende instrumenten die de versnelde toelating van maatschappelijk gewenste geneesmiddelen mogelijk maken. Eén van de voorstellen die hieruit voorkomt is het in een vroeger stadium aanwijzen van een Rapporteur vanuit de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Over dit onderwerp zal nog nadere discussie plaatsvinden. Een ander onderwerp dat aan bod kwam is de implementatie van een nieuwe ISO (International Organization for Standardization) norm die in ICH (The International Conference on Harmonisation) verband tot stand is gekomen voor de identificatie van medische producten. Dit onderwerp blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. Methylfenidaat - gebarsten tabletten Er zijn meldingen gedaan, waaronder bij Lareb en de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), van gebarsten tabletten van Methylfenidaat Mylan. Het gaat om de tabletten voor verlengde afgifte, van 18, 36 en 54 mg. De oorzaak voor het ontstaan van de barsten is nog niet bekend en wordt uitgezocht. De Reference Member State (RMS) van dit geneesmiddel is inmiddels op de hoogte gesteld. Op dit moment is er geen aanwijzing dat de werkzaamheid en veiligheid van de tabletten in het geding is. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 3

4 Lareb: Gemelde bijwerkingen na HPV-vaccinatie Naar aanleiding van media aandacht voor bijwerkingen in andere landen en het besluit van de European Medicines Agency (EMA) om het bijwerkingenprofiel van HPV-vaccins verder te verduidelijken, heeft Lareb een nadere analyse gedaan. In totaal werden 1142 meldingen, met 3833 mogelijke bijwerkingen, ontvangen na vaccinatie met Cervarix. De meest gemelde bijwerkingen zijn: hoofdpijn, pijn, koorts, misselijkheid, duizeligheid en vermoeidheid. Eerder berichtte Lareb over 31 meldingen van langdurige vermoeidheid (>6 maanden). Op basis van de analyse kon niet worden geconcludeerd dat er een mogelijke relatie was met de HPV-vaccinatie, maar deze kon ook niet worden uitgesloten. Met name omdat langdurige vermoeidheid een klacht is die bij meisjes op deze leeftijd ook los van vaccinatie voorkomt. Om een eventuele relatie te bevestigen of uit te sluiten werd aanbevolen aanvullend epidemiologisch onderzoek te doen. De herbeoordeling van de EMA richt zich op twee aandoeningen: het Complex Regional Pain Syndrome (CRPS), een chronische pijn aandoening in armen en benen; en het Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS), een aandoening die gekenmerkt wordt door een buitensporige stijging van de hartfrequentie bij het gaan staan zonder daling van de bloeddruk. Lareb heeft geen meldingen ontvangen waar de diagnose CRPS of POTS gesteld was op het moment van het melden. Er werd één melding gedaan van chronische pijn op de injectieplaats. In de meldingen met combinaties van bijwerkingen die passen bij de symptomen van POTS - zoals duizeligheid en flauwvallen - zijn geen duidelijke aanwijzingen gevonden voor POTS. Bij zes meldingen van vermoeidheid, waarbij ook sprake was van flauwvallen in combinatie met duizeligheid, waren deze klachten niet hersteld op het moment van melden. Lareb start nader onderzoek naar de meldingen van langdurige vermoeidheid en meldingen waarbij sprake is van (bijna) flauwvallen in combinatie met duizeligheid. Hierbij zal navraag gedaan worden naar het beloop, de huidige klachten, of er nader medisch onderzoek is gedaan en/of er een diagnose gesteld is. Daarnaast zal ook gericht navraag gedaan worden naar klachten die kunnen passen bij POTS. Agendapunt 1.4.a Overzicht Juridische zaken Ontwikkelingen sinds de vorige vergadering, en zaken die komende maand gaan spelen zijn toegelicht. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 4

5 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Aripiprazol GL Pharma Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Aripiprazol GL Pharma aripiprazole tabletten: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Psychatrie N05AX12 Decentrale procedure: RMS = Nederland RVG-nummer t/m Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Treatment of schizophrenia in adults and in adolescents aged 15 years and older. Treatment of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder and for the prevention of a new manic episode in adults who experienced predominantly manic episodes and whose manic episodes responded to aripiprazole treatment. Treatment up to 12 weeks of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder in adolescents aged 13 years and older. Kwaliteit Eerder in de procedure resteerde een major objection over het uitgangsmateriaal voor het werkzame bestanddeel. Inmiddels is deze major objection opgelost. Daarnaast was er discussie over de mogelijke genotoxiciteit van een van de onzuiverheden. Inmiddels is duidelijk geworden dat geen sprake is van genotoxiciteit. Non-klinische onderzoeken & Klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De major objection op gebied van kwaliteit is opgelost. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 5

6 Agendapunt 3.1.b Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 6

7 Agendapunt 3.1.c Qtern Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Qtern saxagliptin en dapagliflozin filmomhulde tabletten: 5 mg saxagliptin, 10mg dapagliflozin Diabetes mellitus A10BD21 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = België Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Qtern is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control in combination with other oral glucose lowering medicinal products, when these alone, together with diet and exercise, do not provide adequate glycaemic control. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De aanvraag wordt onderbouwd met drie klinische studies. Het College vindt de aangevraagde indicatie te breed. De voordelen van initiële combinatiebehandeling ten opzichte van sequentiële behandeling zijn onvoldoende aangetoond. Het is niet bekend of de initiële add-on combinatie resulteert in een snellere afname van HbA1c (geglyceerd hemoglobine), aangezien tijd tot effect niet als eindpunt is meegenomen. Zelfs indien sprake is van een snellere afname in HbA1c dan is de klinische relevantie hiervan twijfelachtig, gelet op de aard van de aandoening. Het switchen van andere dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-remmers en natriumglucose-cotransporter-2 (SGLT2)-remmers naar onderhavige combinatie wordt niet acceptabel geacht. Het betreft hier een betrekkelijk nieuwe klasse geneesmiddelen waarvan de veiligheid en werkzaamheid nog niet zodanig uitgekristalliseerd zijn dat uitwisseling tot de mogelijkheden behoort. Over deze kwesties is een major objection geformuleerd. Daarnaast wordt gewezen op de lopende artikel 20 arbitrageprocedure voor SGLT2- remmers (canagliflozin, dapagliflozin en empagliflozin). Aanleiding voor deze arbitrageprocedure is een aantal meldingen van ketoacidose dat wordt geassocieerd met gebruik van SGLT2-remmers. In de arbitrageprocedure wordt het risico op ketoacidose bij gebruik van SGLT2-remmers nader geëvalueerd. Gelet op deze nog lopende arbitrageprocedure vindt het College het vanuit veiligheidsoogpunt niet acceptabel om de toepassing van dapagliflozin uit te breiden met onderhavige aangevraagde indicatie. Dit is een major objection. De uitkomst van de arbitrageprocedure dient te worden afgewacht zodat de gevolgen voor het veiligheidsprofiel kunnen worden bepaald. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de indicatie en de veiligheid. De aangevraagde indicatie is te breed, en de uitkomst van de lopende artikel 20 arbitrageprocedure voor dapagliflozin dient te worden afgewacht. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 7

8 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 8

9 Agendapunt 3.2.b Numeta G13%E Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Numeta G13%E alanine, arginine, asparaginezuur, cysteïne glutaminezuur, glycine, histidine, isoleucine leucine, lysine, methionine ornithine, fenylalanine proline, serine, taurine, threonine, tryptofaan tyrosine, valine, gehydrateerd natriumglycerofosfaat, kalium acetaat, calciumchloride, magnesiumacetaat, glucose, soja-olie, geraffineerde olijfolie emulsie voor infusie Parenterale voeding B05BA10 Decentrale procedure: RMS = Zweden Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Parenteral nutrition in preterm newborn infants when oral or enteral nutrition is not possible, insufficient or contraindicated. Het betreft de herintroductie van het product nu met een lager gehalte magnesium. In 2013 meldde de registratiehouder dat het product in Nederland wordt teruggeroepen, naar aanleiding van meldingen van hypermagnesemie (te hoge magnesiumwaarden in het bloed) bij te vroeg geboren baby s. De firma gaf aan dat het product in overleg beschikbaar blijft voor patiënten waarvoor geen alternatief beschikbaar is. Voor de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) was dit aanleiding om een artikel 107i arbitrageprocedure te starten waarin Numeta G13%E en Numeta G16%E werden herbeoordeeld. De PRAC beval aan de handelsvergunning van Numeta G13%E emulsie voor infusie te schorsen. Voor Numeta G16% E intraveneus voedingspreparaat concludeerde de PRAC dat de benefit/risk balans positief is, mits een aantal risico-beperkende maatregelen wordt uitgevoerd, zoals het aanpassen van de productinformatie voor arts en apotheker (SmPC) met betrekking tot aanbevelingen voor het testen van het magnesiumgehalte. In navolging hierop stelt de firma in een nieuwe aanvraag een nieuwe formulering voor die resulteert in een maximale dagelijkse inname van 0,2 mmol/kg magnesium. Het College vindt dit een acceptabele formulering; de maximale dagelijkse inname ligt ruim binnen de internationaal geaccepteerde grenzen voor dagelijkse inname van magnesium, en het risico op hypomagnesaemie is laag vanwege klinische monitoring van electrolytengehaltes. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het risico op hypomagnesaemie is voldoende geminimaliseerd. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 9

10 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Ibuprofen Productnaam Ibuprofen Werkzaam ibuprofen bestanddeel Farmaceutische alle systemische toedieningsvormen vorm en sterkte Indicatiegebied Analgeticum ATC-code M01AE01 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Diversen Zaaknummer Het betreft een heroverweging van de afleverstatus van ibuprofen, naar aanleiding van de uitkomst van een artikel 31 arbitrageprocedure. Deze arbitrageprocedure is o.a. besproken in de 819 e Collegevergadering (d.d. 27 november 2014). Geconcludeerd werd dat sprake is van een kleine toename van het risico op hart- en vaatproblemen, zoals een hartinfarct en beroerte bij het gebruik van hoge doseringen van ibuprofen (vanaf 2400 mg/dag). Dit risico is vergelijkbaar met andere pijnstillers (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID s). Voor de lagere sterkte ibuprofen (maximaal 1200 mg/dag, de maximale dosering voor ibuprofen zonder recept) wordt geen verhoogd risico gezien. De PRAC beveelt aan om productinformatie aan te passen voor alle sterktes. In de huidige Nederlandse productinformatie van ibuprofen wordt de toename op het verhoogde cardiovasculair risico bij hogere doseringen en langdurig gebruik vermeld. Ibuprofen is in Nederland in verschillende sterktes verkrijgbaar, zowel in de zelfzorg (afleverstatus Niet Receptplichtig ([NR]) als op recept (afleverstatus Uitsluitend Recept [UR]). Als zelfzorggeneesmiddel is ibuprofen uitsluitend in kleine verpakkingen verkrijgbaar en bestemd voor kortdurend gebruik, in lijn met het besluit dat het College hierover nam in 2009 (690 e Collegevergadering d.d. 2 juli 2009). Onderhavige heroverweging betreft de NR afleverstatus van lage dosering ibuprofen nadat in mei 2015 de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Humaan (CMDh) het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) advies overgenomen heeft om de waarschuwingen t.a.v. het cardiovasculaire risico en de interactie met laag gedoseerd acetylsalicylzuur (Aspirine) op te nemen in alle ibuprofen bevattende producten met uitzondering van de topicale toedieningsvormen en toedieningsvormen specifiek voor kinderen geregistreerd. Het College ziet alles afwegende geen aanleiding om de afleverstatus van lage doseringen ibuprofen (200 mg of 400 mg) voor kortdurend gebruik te wijzigen. Eerder werd geconcludeerd dat bij gebruik volgens voorschrift van de NR ibuprofen bevattende producten (lage dosering, kortdurend gebruik) het risico op cardiovasculaire bijwerkingen beperkt is. De toegevoegde waarschuwingen worden beschouwd als een verdere verduidelijking van de reeds bestaande algemene waarschuwingen t.a.v. hartproblemen en beroertes. Ze worden niet beschouwd als uitbreiding van de bestaande waarschuwingen. De waarschuwing voor een mogelijke interactie met laag gedoseerd aspirine is niet relevant voor de NR ibuprofen producten. Volgens de analyses van de wetenschappelijke data in de arbitrageprocedure valt geen relevante interactie te verwachten bij kortdurend incidenteel gebruik. Tot slot vindt het College dat de waarschuwingen ook moeten worden opgenomen in de productinformatie van de kinderdoseringen. De kinderdoseringen maakten geen deel uit van de arbitrageprocedure, maar het is bekend dat off label gebruik van kinderdoseringen door volwassenen voorkomt. Conclusie Het College besluit de afleverstatus van lage doseringen ibuprofen (200 mg of 400 mg) voor kortdurend gebruik niet te wijzigen. Ibuprofen voor zelfzorg is uitsluitend bedoeld voor kortdurend gebruik in lage doseringen. De huidige indeling in de 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 10

11 categorie NR is al gebaseerd op risicominimalisering door een lagere sterkte en kleinere verpakking, zoals besloten door het College in De toegevoegde waarschuwingen worden beschouwd als een verdere verduidelijking van de reeds bestaande algemene waarschuwingen t.a.v. hartproblemen en beroertes. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 11

12 Agendapunt 3.3.b Ritalin LA Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Ritalin LA methylfenidaat geregistreerd: 10 mg tabletten aangevraagd: harde capsules met gereguleerde afgifte: 10, 20, 30, 40, 60 mg Psychiatrie N06BA04 Nationale procedure Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer , , , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een line-extension waarmee een nieuwe farmaceutische vorm+dosering (10, 20, 30, 40, 60 mg harde capsules met gereguleerde afgifte) en een nieuwe indicatie wordt aangevraagd via de nationale procedure. De nieuw aangevraagde indicatie is: ADHD bij kinderen en volwassenen. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 821 e Collegevergadering (d.d. 8 januari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van de nieuwe farmaceutische vorm voor de reeds goedgekeurde kinderindicatie op voorwaarde dat de major objection over PK wordt opgelost. Het College is negatief ten aanzien van de indicatie voor volwassenen. De werkzaamheid is gering en ernstige cardiovasculaire en psychiatrische bijwerkingen zorgen voor een negatieve benefit/risk balans. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het College blijft positief ten aanzien van de nieuwe farmaceutische vorm. Ter onderbouwing van de indicatie voor volwassenen heeft de firma in onderhavige ronde additionele analyses uitgevoerd. Deze analyses laten zien dat de effectgrootte bij volwassenen vergelijkbaar is met de effectgrootte bij kinderen. Verder zijn de resultaten van een epidemiologische studie overlegd waaruit zou blijken dat over het geheel genomen geen sprake is van een verhoogd cardiovasculaire risico. Verder beargumenteert de firma dat de psychiatrische bijwerkingen hanteerbaar zijn. Het College zou positief kunnen zijn over een doorbehandelindicatie waarbij volwassenen mogen worden doorbehandeld indien de behandeling op kinderleeftijd is gestart. Het College blijft echter van mening dat de aangevraagde brede indicatie niet acceptabel is op basis van de huidige beschikbare data. Dit mede gelet op de te verwachten grootschalige toepassing van dit geneesmiddel bij volwassenen die niet eerder met dit geneesmiddel zijn behandeld. De aanvraag is gebaseerd op één kortdurende studie, waarbij onduidelijk is of de diagnose (child-onset ADHD) van de geïncludeerde patiënten op de juiste wijze is gesteld. De vragen die hierover zijn gesteld in de vorige ronde zijn onvoldoende beantwoord. Het College is er niet van overtuigd dat het lange termijn cardiovasculaire risico bij volwassenen acceptabel is, mede gelet op de toename van dit risico op volwassen leeftijd. De major objection die in de vorige ronde is geformuleerd t.a.v. ontbrekende studiegegevens over dosisproportionaliteit is niet opgelost. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van de indicatie voor volwassenen en besluit een voornemen tot weigering uit te sturen. De huidige beschikbare data bieden onvoldoende onderbouwing voor de brede indicatie en het cardiovasculaire veiligheidsprofiel bij volwassenen zorgt voor een negatieve benefit/risk balans. Daarnaast is de dosisproportionaliteit van d-methylfenidaat onvoldoende aangetoond en dit is een major objection. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 12

13 Agendapunt 3.3.c Tracydal Productnaam Tracydal Werkzaam tranylcypromine bestanddeel Farmaceutische filmomhulde tabletten: 20 mg vorm en sterkte Indicatiegebied Psychiatrie ATC-code N06AF04 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicatie: Voor de behandeling van depressieve episoden (ernstige depressieve episoden). Tracydal 20 mg filmomhulde tabletten worden gebruikt als laatste redmiddel, dat wil zeggen als een adequate behandeling met 2 standaard antidepressiva (inclusief tricyclische antidepressiva) onvoldoende succesvol was, of; als standaard antidepressiva zijn gecontra-indiceerd of niet worden verdragen door de patiënt. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 817 e Collegevergadering (d.d. 30 oktober 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Met de huidige beschikbare data zijn de werkzaamheid en veiligheid onvoldoende onderbouwd. Het profiel van de last-resort patiënten die nu worden behandeld is niet gelijk aan het profiel van de patiënten waarmee de studies zijn uitgevoerd. De te behandelen patiëntenpopulatie moet beter in kaart worden gebracht. Kwaliteit In onderhavige ronde zijn farmacokinetische data en kwaliteitsdata ingediend waarmee de data uit de literatuur kan worden gebridged naar onderhavige aanvraag. Hiermee is de major objection opgelost die hierover in de vorige ronde werd gesteld. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In het College wordt opnieuw uitgebreid stilgestaan bij de beschikbare data die wijzen op werkzaamheid maar niet voldoen aan de huidige regulatoire standaard, en bij de ernst van de aandoening. In onderhavige ronde zijn geen nieuwe inzichten geboden op gebied van werkzaamheid en veiligheid. Het belang van de beschikbaarheid van dit geneesmiddel voor een kleine groep ernstig zieke (last resort) patiënten wordt opnieuw benadrukt. Verder wordt gewezen op de enige beschikbare klinische studie waaruit blijkt dat een op de twee patiënten uit deze categorie baat heeft bij dit geneesmiddel. Wel wordt de kanttekening gemaakt dat de resultaten wetenschappelijk gezien niet erg sterk zijn gelet op o.a. de studieopzet. Niettemin weegt de grote medische noodzaak voor de last resort patiënten zwaar, en voor het College is dit de doorslaggevende factor om positief te worden. Ook vindt het College het belangrijk dat dit geneesmiddel reeds in een richtlijn staat vermeld. Wel dient de indicatie sterk te worden beperkt tot de last resort patiëntenpopulatie, en dienen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) de nodige risicominimalisatiemaatregelen te worden opgenomen. De toepassing dient zoveel mogelijk in lijn te zijn met de richtlijn. Geneesmiddelenbewaking Opgemerkt wordt dat het belangrijk is dat in spoedeisende situaties bekend is dat een patiënt dit geneesmiddel gebruikt. Daarom dient dit duidelijk op de patiëntkaart te worden vermeld. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 13

14 Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de indicatie wordt beperkt tot de last resort patiëntenpopulatie en de productinformatie adequaat wordt ingericht op risicominimalisatie. Het College is van mening dat dit geneesmiddel een plaats heeft in de behandeling van een kleine groep patiënten. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 14

15 Agendapunt 3.3.d Tranylcypromine Tiofarma Productnaam Tranylcypromine Tiofarma Werkzaam tranylcypromine bestanddeel Farmaceutische filmomhulde tablet: 10 mg vorm en sterkte Indicatiegebied Psychiatrie ATC-code N06AF04 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicatie: Tranylcypromine is een non-hydrazine monoamineoxidaseremmer voor de behandeling van symptomen van depressieve ziekte, met name wanneer fobische symptomen aanwezig zijn of wanneer behandeling met andere typen antidepressiva is mislukt. Het wordt niet aanbevolen voor lichte depressie als gevolg van tijdelijke situaties die problematisch zijn. Dit is een generieke aanvraag met Parnate 10 mg tabletten als referentiegeneesmiddel. In Nederland zijn geen producten met tranylcypromine of andere klassieke MonoAmino-Oxidase (MAO)-remmers geregistreerd. Tranylcypromine wordt in Nederland wel geleverd op artsenverklaring (voor behandeling van patiënten met een therapieresistente depressieve stoornis). Kwaliteit Er is geen adequate QP (Qualified Person) declaration ingediend. De huidige QP declaration, ingediend namens de vrijgiftefabrikant, is niet gebaseerd op een audit van de grondstoffabrikant Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Bio-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel is aangetoond. Het ingediende klinische overzicht is echter niet compleet; er zijn alleen positieve studies opgenomen en het is onbekend op basis van welke criteria studies zijn opgenomen in het overzicht. Gezien de ernstige bijwerkingen van tranylcypromine en de strikte dieetmaatregelen die de patiënt moet hanteren, is de voorgestelde brede indicatie van depressie met patiënten fobische symptomen die nog niet eerder niet zijn behandeld met antidepressiva, niet acceptabel. De indicatie dient te worden beperkt tot de last resort patiëntenpopulatie in lijn met het soortgelijke product geagendeerd onder agendapunt 3.3.c. Daarnaast dient de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) geharmoniseerd te worden met die van het soortgelijke product geagendeerd onder agendapunt 3.3.c, zodat deze adequaat is ingericht op risicominimalisatie. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een adequate QP declaration ontbreekt, het klinische overzicht is niet compleet en de productinformatie is onvoldoende ingericht op risicominimalisatie. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 15

16 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 6-9 juli 2015 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Multipele Sclerose (MS) geneesmiddelen en Progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) Dit onderwerp zorgt voor veel discussie in de PRAC en in de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Het is een lastig onderwerp; PML is een ernstige bijwerking maar het betreft ook een belangrijke groep geneesmiddelen die het College graag behouden ziet voor de behandeling van MS. Agendapunt 4.1.b Lareb signaal: ACE-remmers en psoriasis Het betreft 25 meldingen van psoriasis die worden geassocieerd met ACE (Angiotensine I Converterend Enzym) remmers. In negen gevallen is sprake van een positieve dechallenge. Een causaal verband is door aard van de ziekte moeilijk aan te tonen, maar kan ook niet worden uitgesloten. Dit signaal wordt ook beschreven in de literatuur. Voor vier van de negen ACE-remmers is psioriasis als bijwerking opgenomen in de productinformatie. Lareb stelt voor dit signaal ook in de productinformatie van de overige vijf ACE-remmers op te nemen. Het College vindt dit een mogelijk relevant signaal, maar is van mening dat de beschikbare casuïstiek onvoldoende basis biedt voor het vermelden van psoriasis in de productinformatie. Wel is er vanuit het College brede steun voor het opnemen van verergering van bestaande psoriasis in de productinformatie. Intern wordt uitgezocht op welke wijze dit in een komende Europese harmonisatie kan worden meegenomen. Het wordt plausibel geacht dat bij de meeste meldingen reeds sprake was van onopgemerkte, ongediagnosticeerde psoriasis of eczeem die erger werd na gebruik van ACE-remmers. Voorgesteld wordt uit te zoeken of bij de meldingen sprake is van een voorgeschiedenis van (familiaire) psoriasis of eczeem. Agendapunt 4.1.c Lareb signaal: domperidon en cardiale bijwerkingen Op verzoek van het CBG is door Lareb een overzicht gemaakt van meldingen van cardiale bijwerkingen die worden geassocieerd met domperidon. Op 15 april 2015 bevatte de database van Lareb 21 rapporten met fatale uitkomst na gebruik van Domperidon. Twaalf gevallen zijn eerder beschreven in het 3 e Lareb Kwartaalbericht van 2013 (besproken in de 789 e Collegevergadering d.d. 29 augustus 2013). Van de 21 rapporten waren er 19 ontvangen voor juli In juli 2014 is een artikel 31 arbitrageprocedure voor domperidon afgerond waarbij de aanbeveling was dat patiënten domperidon alleen dienen te gebruiken om misselijkheid en braken te verminderen en niet meer voor de behandeling van andere aandoeningen. Verdere belangrijke maatregelen om de risico s bij het gebruik te minimaliseren waren het verlagen van de maximale dagelijkse dosering en een inperking van de duur van het gebruik. Patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis of met hartritmestoornissen mogen domperidon niet meer gebruiken (contra-indicatie). De handelsvergunningen van domperidon-bevattende producten met een dosis van 20 mg oraal, en zetpillen van 10 mg of 60 mg zijn ingetrokken. Ook is de afleverstatus toen gewijzigd van Uitsluitend Apotheek (UA) naar Uitsluitend Recept (UR). De arbitrageprocedure is o.a. besproken in de 801 e Collegevergadering (d.d. 27 februari 2014). De wijziging van de afleverstatus is o.a. besproken in de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Van de twee rapporten die na juli 2014 zijn ontvangen was er een waarvan het event na juli 2014 had plaatsgevonden. Lareb concludeert dat een duidelijke relatie tussen domperidon en de bijwerkingen moeilijk vast te stellen is door verstorende factoren. Het huidige overzicht heeft geen nieuwe significante informatie over de veiligheid van 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 16

17 het product opgeleverd wat niet al in de recent aangepaste productinformatie is opgenomen. Het College geeft aan dit een erg belangrijk onderwerp te vinden. Ten tijde van de arbitrageprocedure heeft het College zich sterk uitgesproken tegen de voorgestelde beperking van de behandelduur en de maximale dagelijkse dosering, gelet op de gevolgen voor een grote groep kankerpatiënten en Parkinsonpatiënten waarbij sprake is van een grote medische noodzaak. Deze patiënten zouden met een dergelijke inperking worden benadeeld. Verder benadrukte het College het belang van de zetpil als alternatief voor patiënten die de orale toedieningsvorm niet verdragen. Gelet op deze zienswijze wordt opgemerkt dat het belangrijk is het door Lareb verschafte nieuwe overzicht van cardiale bijwerkingen in perspectief te plaatsen. Na de arbitrage procedure zijn maatregelen genomen en het is nu nog te vroeg om te zeggen of deze voldoende zijn. Besloten wordt de effectiviteit van de vastgestelde risicominimaliserende maatregelen na een half jaar te evalueren. Vervolgens zal worden bepaald of deze maatregelen aanscherping behoeven. Dit is een actiepunt. Agendapunt 4.1.d Lareb signaal: Mogelijk toxische werking colistimethaatnatrium bacitracin hydrocortison oordruppels Het betreft 34 meldingen van duizeligheid, gehoorverlies en andere symptomen die mogelijk duiden op een toxische werking op het gehoor- en evenwichtsorgaan (ototoxiciteit). In 15 gevallen was sprake van toepassing bij een niet-intact trommelvlies. Gebruik bij een niet-intact trommelvlies staat in behandelrichtlijnen, maar is gecontra-indiceerd in de productinformatie. De vermelding in de behandelrichtlijnen is gebaseerd op een in Nederland uitgevoerde studie met 230 kinderen. Verder beargumenteren Keel, Neus- en Oor (KNO) artsen de dat de risico s van een gehoorbeschadiging door een langdurige middenoorontsteking in deze patiëntengroep groter zijn dan de risico s bij het gebruik van antibiotica bij een beschadigd trommelvlies. De mate waarin onderhavige oordruppels off label worden voorgeschreven is niet bekend. Echter, Lareb concludeert op grond van de lage frequentie van bijwerkingen die wijzen op ototoxiciteit dat hier geen sprake lijkt te zijn van een belangrijk veiligheidsrisico. Het College is het in grote lijnen eens met de conclusie van Lareb, en begrijpt ook de argumentatie van de KNO artsen. Het College vindt echter wel dat de discrepantie tussen de behandelrichtlijnen en de productinformatie van antibiotica-houdende oordruppels moet worden aangekaart. Besloten wordt dit onderwerp te agenderen voor de Commissie Praktijk. Agendapunt 4.1.e Thyrax Het College gaf de houder van de handelsvergunning van Thyrax begin dit jaar opdracht om onderzoek uit te voeren naar de kwaliteit van dit geneesmiddel. Dit gebeurde mede naar aanleiding van een groot aantal meldingen over het medicijn Thyrax bij het bijwerkingencentrum Lareb. De meldingen zouden mogelijk wijzen op een te hoge of te lage concentratie schildklierhormoon in het bloed (hyper- of hypothyreoïdie). De klachten die na overgaan op tabletten in een andere verpakking van Thyrax worden ervaren, zijn vergelijkbaar met de klachten die optreden als deze patiënten overgaan (switchen) naar een ander merk levothyroxine bevattende geneesmiddelen. De huidige goedgekeurde indicatie van Thyrax is: Suppletietherapie bij alle vormen van hypothyreoïdie. Bij euthyreotisch nietautonoom struma. Adjuvans bij thyreostatica ter voorkoming van hypothyreoïdie. Suppressie- en suppletietherapie bij gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Recidiefprofylaxe na subtotale strumectomie bij multinodulair struma. Suppressie van schildklieractiviteit bij diagnostisch onderzoek. Inmiddels zijn de resultaten beschikbaar van het vergelijkende stabiliteitsonderzoek tussen tabletten bewaard in potten en blisters. Het betreft een in-use studie waarin het gebruik van tabletten uit blisters en potjes is gesimuleerd. De resultaten laten het volgende beeld zien. De afname in gehalte aan werkzaam bestanddeel is bij de tabletten in potjes groter dan bij de tabletten in blisters. Dit is niet ongebruikelijk, en het gehalte van de tabletten in de potjes blijft binnen de daarvoor gestelde specificaties. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 17

18 De ontledingsproducten die ontstaan na ontleding van het werkzame bestanddeel nemen in vergelijkbare mate toe. Ook dit is niet ongebruikelijk en valt ruim binnen de hiervoor gestelde specificaties. Op gebied van dissolutie laten de verschillende tests zien dat de blister een betere bescherming biedt dan het potje. Bij de potjes blijkt de dissolutie van de tabletten na opening trager te worden. Deze afname in dissolutiesnelheid blijft binnen de daarvoor gestelde specificaties. Hierbij wordt de kanttekening geplaatst dat de verschillende dissolutietests verschillende resultaten opleveren. Opgemerkt wordt dat huidige specificaties voor dissolutie ruim zijn en herevaluatie behoeven. Vanuit het College wordt benadrukt dat de meeste patiënten die worden behandeld met Thyrax onderhavige klachten niet ervaren. Wel is bekend dat de kleinste verandering in medicatie al effect kan hebben op patiënten met schildklierproblemen. Mogelijk zijn de geconstateerde verschillen in stabiliteit tussen tabletten in een potje en tabletten in een blister groter wanneer deze door de patiënt niet onder de juiste condities worden bewaard. Conclusie Op basis van dit onderzoek concludeert het College dat zowel de Thyrax tabletten in de blisters als de tabletten in potjes voldoen aan de kwaliteitseisen. Het is aannemelijk dat een opeenstapeling van factoren (bewaren onder verkeerde omstandigheden, kleine variaties in stabiliteit, gevoeligheid van patiënt) heeft bijgedragen aan de gemelde bijwerkingen na switchen van tabletten uit potjes naar tabletten uit blisters. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 18

19 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Vijf adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a Q&A on Guideline on the Environmental risk Assessment (ERA) of medical products for human use Het ERA richtsnoer gaat vergezeld van een Questions & Answers (Q&A) document waarin onduidelijkheden omtrent het richtsnoer nader worden toegelicht. Eén van deze vragen gaat over scope van het richtsnoer. Dit is een onderwerp dat vaak leidt tot discussie, en daarom is besloten een commentaar op te stellen over dit onderwerp. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is gevraagd commentaar te leveren op het conceptcommentaar dat door het CBG was geformuleerd. Gebleken is dat de zienswijze van het RIVM op een aantal punten afwijkt, waaronder de volgende. Het CBG is van mening dat geen sprake is van een toename van het berekende milieurisico bij marktintroductie van generieken, aangezien de aanvankelijke berekening die plaatsvindt voor de innovator al uitgaat van een maximale milieubelasting. Het RIVM vindt dat bij de marktintroductie van generieken elke toename van gebruik aanleiding is opnieuw het risico voor het milieu te laten onderzoeken. Het CBG is van mening dat bij marktintroductie van een generiek in een land waar geen referentieproduct in de handel is geen sprake is van een groter milieurisico dan reeds voor andere landen was berekend. Het RIVM vindt dat er in dit land sprake is van een toename van gebruik en er daarom een evaluatie van de milieurisico s moet plaatsvinden. Het College onderstreept de zienswijze van de van de CBG-beoordelaars, en besluit deze zienswijze ook actief naar buiten te communiceren. Volgens het College moet onderscheid worden gemaakt tussen milieubelasting en risicobepaling. Het College wil ervoor waken dat in de toekomst milieubelasting meer prioriteit krijgt dan volksgezondheid (in de vorm van beschikbaarheid van geneesmiddelen voor mensen). Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken De bespreking van één wetenschappelijke zaak blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 19

20 Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Actiepunt Agendapunt Beschrijving te ondernemen actie 835/ c Na een half jaar agenderen voor College met een analyse van meldingen om na te gaan of risicominimalisatie werkt en tevens een analyse of probleem verschuift naar gebruik van andere middelen. 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 20

21 Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Mw. dr. V.H.M. Deneer Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. Prof. dr. G.M.M. Groothuis Mw. Prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. Y.A. Hekster Directie / Secretariaat Drs. H.R. Hurts Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Dr. M. Maliepaard Prof. dr. C. Neef Dr. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. F.G.M. Russel Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. V. Stoyanova Mw. dr. S.M.J.M. Straus Drs. F.W. Weijers Dr. J. van Wijngaarden Farmacotherapeutische groep I L. Bongers H.S. Mülder Y. van Dijk Dr. R. van Ojen Drs. A.H.P. van Gompel Dr. J.J.C.M. Romme Mw. I. van Gompel Mw. dr. E.J. Rook Mw. C. Loeb Mw. dr. R. Sibug Mw. T.K. Mattila L. van Vliet Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam Mw. W. Vermeer-Pragt Farmacotherapeutische groep II Mw. L.A.C. Claessen Drs. J.A.V. Claessens F. Holtkamp Mw. Drs. I.A.M. Leentjens Mw. Drs. N.A.H. Visser Farmacotherapeutische groep III Drs. R.E. Bijleveld Mw. C.H.M. Versantvoort Drs. S.H. Ebbinge Mw. Dr. I.B.B. Walsh Mw. dr. C.A. Herberts Drs. W.H. Woldring F. Opdam Mw. dr. H.J. van der Woude Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Mw. E. Boons Mw. N.S. Breekveldt-Postma Mw. K. Havinga Drs. E. Hergarden Mw. drs. Y.Y.T. Jansen Geneesmiddelenbewaking Mw. N. Babae Mw. Dr. H.J.M.J. Crijns Drs. M.A.C. Lagendijk Voorlichting en Communicatie Mw. J. Chevalier E.S. Hofmans Mw. drs. C. Jonker Mw. dr. T.G.J. van Rossum Mw. ir. A. Voorham-de Kleynen Drs. J. Welink Mw. Drs. A.M. Neuteboom Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Mw. drs. I.M. Zomerdijk Mw. M.A. Lange CFB Mw. dr. ing. N. Brouwer Mw. D.A. van Riet-Nales Dr. J.H. Goedemoed Drs. H. Vogelpoel W. Iwema Bakker L. Winkel Mw. Drs. O.A. Lake 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 21

22 FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Programmabureau Wetenschap Mw. N. Bouwmans Drs. P.M.J. Jongen Mw. A. de Ruiter Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma 835 e Collegevergadering 30 juli pagina 22