Openbaar beoordelingsrapport. Wijziging afleverstatus. domperidon-bevattende geneesmiddelen. Datum: 21 april 2016

Transcriptie

1 Openbaar beoordelingsrapport Wijziging afleverstatus domperidon-bevattende geneesmiddelen Datum: 21 april 2016 In dit openbare beoordelingsrapport wordt de wijziging van de afleverstatus voor domperidon-bevattende geneesmiddelen toegelicht. Het Collegebesluit om de nietreceptplichtige afleverstatus Uitsluitend Apotheek (UA), aan te passen tot Uitsluitend Recept (UR) is genomen op 3 juli 2014.

2 LIJST ET AFKORTINGEN AV CBG CHP EER EA EU KNP PRAC SmPC UA UAD UR Algemene Verkoop College ter Beoordeling van Geneesmiddelen Committee for edicinal Products for Human Use Europese Economische Ruimte European edicines Agency Europese Unie Koninklijke Nederlandse aatschappij ter bevordering der Pharmacie Pharmacovigilance Risk Assessment Committee Summary of Product Characteristics Uitsluitend Apotheek Uitsluitend Apotheek en Drogist Uitsluitend Recept 2

3 I. INLEIDING Domperidon-bevattende geneesmiddelen zijn in Europa alom verkrijgbaar. In de meeste EU-lidstaten zijn deze middelen al sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw toegelaten via nationale procedures, zowel met als zonder receptplicht. Domperidon is verkrijgbaar in de vorm van tabletten, orale suspensie en zetpillen onder verscheidene handelsnamen. Het middel werkt door blokkering van receptoren voor de neurotransmitter dopamine, die voorkomen in het darmkanaal en in het deel van de hersenen dat betrokken is bij braken. In maart 2014 is in Europees verband een Artikel 31 herbeoordeling van de baten en risico s van domperidon-bevattende geneesmiddelen afgerond. De conclusie luidde dat patiënten domperidon alleen dienen te gebruiken om misselijkheid en braken te verminderen en niet meer voor de behandeling van andere aandoeningen. In Nederland was domperidon ook goedgekeurd voor het verlichten van symptomen van epigastrisch gevoel van volheid, bovenbuikklachten en regurgitatie van de maaginhoud. Deze indicaties zijn verwijderd. De kennis over het gebruik bij kinderen en over de werkzaamheid van zetpillen is beperkt. Belangrijke maatregelen om de risico s bij het gebruik te minimaliseren zijn het verlagen van de maximale dagelijkse dosering en een inperking van de duur van het gebruik. Ook zijn er nu meer situaties vastgesteld waarin domperidon niet mag worden gebruikt (contra-indicaties), en is het gebruik voor kinderen verder aangescherpt. Bovendien worden additionele farmacovigilantie-activiteiten voorgesteld. Besloten is om domperidon toe te voegen aan de lijst van geneesmiddelen waarvoor aanvullende monitoring is vereist. eer informatie over de herbeoordeling is te vinden op de website van de European edicines Agency (EA), waaronder het document Beperkingen inzake het gebruik van geneesmiddelen die domperidon bevatten (ref. EA/465179/2014). Het College heeft beoordeeld of de nieuwe risico-beperkende maatregelingen een veilig gebruik van domperidon in voldoende mate waarborgen onder de niet-receptplichtige afleverstatus Uitsluitend Apotheek (UA, als zelfzorggeneesmiddel), of dat een aanpassing naar Uitsluitend Recept (UR) noodzakelijk is. Na overweging van de criteria die voor de verschillende afleverstatussen gelden, heeft het College besloten de UR-status toe te kennen. In dit rapport wordt het besluit tot deze afleverstatus kort toegelicht. 3

4 II. BEOORDELING AFLEVERSTATUS In Nederland is de indeling van geneesmiddelen in de categorie wel of niet receptplichtig gebaseerd op Europees beleid. Ten aanzien van de afleverstatus van geneesmiddelen gelden twee hoofdcategorieën, namelijk de categorie uitsluitend recept (UR) en de categorie niet-receptplichtig (NR). UR-geneesmiddelen worden alleen met recept van een arts verstrekt en worden uitsluitend door een apotheker ter hand gesteld. In artikel 71 van de Europese Richtlijn 2001/83/EC zijn de criteria van de UR-afleverstatus vastgelegd en in artikel 57 van de Geneesmiddelenwet geïmplementeerd. Op grond van artikel 57, lid 1 Geneesmiddelenwet besluit het College tot indeling van een geneesmiddel als UR-geneesmiddel indien het: 1. ook bij normaal gebruik direct of indirect gevaar kan opleveren wanneer het zonder medische begeleiding wordt gebruikt, 2. veelvuldig en in zeer ruime mate niet overeenkomstig het gebruiksvoorschrift wordt gebruikt, ten gevolge waarvan de gezondheid direct of indirect in gevaar kan komen, 3. een substantie of bereiding daarvan bevat die vanwege haar nieuwheid nader moet worden bestudeerd op werkzaamheid of bijwerkingen, of 4. bestemd is voor parenterale toediening. Volgens de toelichting op de wet wordt de UR-status verleend indien er veiligheidsrisico s zijn wanneer het product niet onder medisch toezicht wordt gebruikt. Daarbij moet worden gedacht aan: direct gevaar (toxiciteit, interacties, bijwerkingen), indirect gevaar (maskeren onderliggende ziektes, resistentievorming), noodzaak tot diagnosestelling door een arts of behoefte aan informatie voor de patiënt om het middel goed te gebruiken. Verder wordt de UR-status verleend indien er aanwijzingen zijn dat het geneesmiddel op grote schaal onjuist gebruikt zal worden, dan wel indien er onvoldoende ervaring met het geneesmiddel in de praktijk is. De wet vereist dat het middel aan minimaal één van de criteria moet voldoen om in aanmerking te komen voor de UR-status. II.1 Beoordeling UR-status ad 1. Direct of indirect gevaar bij normaal gebruik zonder medische begeleiding Hoewel de meest frequent voorkomende bijwerkingen (o.a. droge mond, hoofdpijn, diarree, uitslag) niet ernstig en voorbijgaand van aard zijn, kunnen in zeldzame gevallen bij specifieke risicogroepen, bij hogere doseringen (>30 mg/dag), gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen ernstige bijwerkingen ontstaan (met mogelijk fatale afloop) als gevolg van de farmacologische eigenschappen van domperidon (lange halfwaardetijd, QTc verlengend effect en smalle therapeutische breedte). Extrapiramidale stoornissen zijn zeldzaam en komen voornamelijk voor bij pasgeborenen en zuigelingen, aangezien de metabole functies en de bloed-hersenenbarrière nog niet volledig ontwikkeld zijn in de eerste levensmaanden. De conclusie van de Artikel 31 herbeoordeling luidt dat de baten/risicoverhouding van domperidon positief blijft, mits de indicatie wordt beperkt tot: de verlichting van de symptomen van misselijkheid en braken bij volwassenen, adolescenten en kinderen. De voormalige indicaties epigastrisch gevoel van volheid, bovenbuikklachten en regurgitatie van de maaginhoud worden verwijderd. De PRAC beoordeling van alle momenteel beschikbare gegevens bevestigt een klein verhoogd risico op ernstige cardiale bijwerkingen die verband houden met het gebruik van domperidon. Een hoger risico werd waargenomen bij patiënten ouder dan 60 jaar, bij inname van een dagelijkse dosis van meer dan 30 mg, en gelijktijdige inname met QT-verlengende geneesmiddelen of CYP3A4-remmers. Als voorwaarde voor deze positieve baten/risicoverhouding moet domperidon worden gebruikt op de laagste effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur. De maximale duur van de behandeling dient 4

5 normaal gesproken niet meer dan één week te bedragen. Voorheen was de initiële duur van de behandeling 4 weken en mocht de behandeling niet langer volgehouden worden dan 14 dagen zonder raadpleging van een arts. De nieuwe aanbevolen doseringen zijn: Voor volwassenen en adolescenten 35 kg: 10 mg tot driemaal per dag met een maximale dosis van 30 mg per dag. Voor kinderen en adolescenten < 35 kg: 0,25 mg/kg lichaamsgewicht per inname tot drie keer per dag met een maximale dosis van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Voor domperidon-bevattende geneesmiddelen zijn de volgende contra-indicaties toegevoegd: patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie patiënten met een bestaande verlenging van het hartgeleidingsinterval, vooral QTc, en bij patiënten met significante elektrolytenstoornissen of onderliggende hartziekten, zoals congestief hartfalen gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het Qt-interval verlengen gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-remmers (ongeacht hun QT-verlengende effecten). De betreffende SmPC-rubrieken (4.1 t/m 4.9 en 5.1 t/m 5.3) en bijsluiterteksten zijn aangescherpt in lijn met de PRAC-aanbevelingen als gevolg van de herbeoordeling. De nieuw toegevoegde en/of gewijzigde restricties in het gebruik leiden er tezamen toe dat een arts de patiënt dient te begeleiden bij het gebruik van dit middel. et name, maar niet alleen, moet daarin meegenomen worden dat niet van de patiënt kan worden aangenomen dat deze geheel bekend is met een eventuele voorgeschiedenis van hartproblemen. Begeleiding van een arts is dan nodig. Een apotheker kan hier niet in zijn geheel in voorzien, bijvoorbeeld door het invullen van een vragenlijst bij uitgifte. Indirect gevaar noodzaakt medische begeleiding. Dit is in lijn met een UR-status. Naast de reeds genoemde cardiale geleidingsstoornissen, kunnen extrapiramidale stoornissen met name voorkomen bij pasgeborenen en zuigelingen, aangezien de metabole functies en de bloedhersenenbarrière nog niet volledig ontwikkeld zijn in de eerste levensmaanden. Volgens de KNP UA-standaard (d.d. 2011) mag domperidon niet zonder recept worden verstrekt bij klachten bij personen jonger dan 12 jaar en moet altijd worden verwezen naar de huisarts, voor verder onderzoek. De facto mag domperidon in de pediatrische populatie niet zonder recept gebruikt worden en zal een aanpassing naar een receptplichtige status geen impact hebben op de beschikbaarheid. ad 2. Veelvuldig en in zeer ruime mate niet overeenkomstig het gebruiksvoorschrift, ten gevolge waarvan de gezondheid direct of indirect in gevaar kan komen Domperidon voldoet ten dele aan dit criterium voor de UR-status. De aanbevolen maximale behandelduur is verkort. De SmPC bevat nu de aanbeveling: Domperidon moet worden gebruikt op de laagste effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur. De maximale duur van de behandeling dient normaal gesproken niet langer dan één week. Voorheen was de initiële duur van de behandeling 4 weken en mocht de behandeling niet langer volgehouden worden dan 14 dagen zonder raadpleging van een arts. Uit gegevens van Stichting Farmaceutische Kengetallen uit 2013 blijkt dat domperidon het meest verstrekte geneesmiddel is binnen de categorie UA. Ongeveer personen hebben het middel gebruikt in In totaal is het ongeveer keer verstrekt. Het gebruik is over de afgelopen 10 jaar redelijk constant gebleven. Ondanks de huidige UA-status wordt domperidon in ongeveer 75% van het aantal verstrekkingen toch voorgeschreven door een arts. In ongeveer een kwart van de gevallen verstrekt een apotheek het middel zonder recept. (Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen, Pharmaceutisch Weekblad 11, 15 maart 2013) omenteel zijn er geen aanwijzingen dat chronisch gebruik van domperidon direct gevaar voor de patiënt oplevert. Echter, de gegevens van Stichting Farmaceutisch Kengetallen uit 2013 suggereren 5

6 dat domperidon veelvuldig wordt voorgeschreven voor langdurig gebruik (naar schatting verstrekkingen in 2012). Bediscussieerd kan worden of veelvuldig langdurig gebruik verenigbaar is met de UA-status als zelfzorggeneesmiddel. Aangezien domperidon in 75% van de apotheekuitgiftes reeds wordt verstrekt op doktersrecept zal een verandering naar een recept-plichtige UR-status naar verwachting een beperkte impact hebben op de reeds bestaande beschikbaarheid van het middel. Er zijn aanwijzingen dat domperidon off-label wordt gebruikt voor de behandeling van gastrooesofageale refluxziekte en gastroparese, en voor lactatiebevordering. Er zijn op dit moment geen precieze gegevens over de omvang bekend en evenmin of dit off-label gebruik is geassocieerd met een hoger risico op schade voor de patiënt. ad 3. Een substantie of bereiding daarvan bevat die vanwege haar nieuwheid nader moet worden bestudeerd op werkzaamheid of bijwerkingen Domperidon voldoet niet geheel aan dit criterium aangezien het geen nieuwe actieve stof is. Bovendien kwam de PRAC tot de volgende conclusie: Overall there is sufficient evidence in support of the use in a general indication in the relief of symptoms of nausea and vomiting in adults. Echter, hoewel domperidon geen nieuwe substantie is, wordt het naar aanleiding van de herbeoordeling wel noodzakelijk geacht de werkzaamheid en bijwerkingen nader te bestuderen. Hiertoe wordt domperidon geplaatst op de lijst van geneesmiddelen onderworpen aan aanvullende monitoring (aangegeven in de SmPC met het symbool ). Als een geneesmiddel in de productinformatie is voorzien van een zwarte driehoek, betekent dit dat het middel nog intensiever wordt gemonitord dan andere geneesmiddelen. Dit gebeurt doorgaans wanneer er minder informatie over het geneesmiddel beschikbaar is dan over andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld omdat het nieuw op de markt is verschenen of omdat er slechts beperkte gegevens zijn over het langdurig gebruik van het middel. Het betekent echter niet dat het geneesmiddel onveilig is. Verder concludeerde de PRAC dat de onderbouwing van de indicatie voor kinderen wat betreft werkzaamheid beperkt is. ad 4. Parenterale toediening. Domperidon is niet bestemd voor parenterale toediening en voldoet derhalve niet aan criterium 4. II.2 Zelfzorggeneesmiddelen Indeling als zelfzorggeneesmiddel houdt in dat men de aandoening (ziekte) zelf kan vaststellen en zelf het geneesmiddel kan kopen, zonder verplichte tussenkomst van een arts. Bij de indeling van de zelfzorgmiddelen wordt onderscheid gemaakt in de afleverstatus UA (uitsluitend apotheek), UAD (uitsluitend apotheek en drogist) en AV (algemeen verkrijgbaar). Geneesmiddelen in de categorie UA mogen uitsluitend verhandeld worden via de apotheek, geneesmiddelen in de categorie UAD uitsluitend via apotheek en drogist, terwijl geneesmiddelen in de categorie AV algemeen verkrijgbaar zijn. Op grond van artikel 4.1 Regeling Geneesmiddelenwet besluit het College tot indeling van een geneesmiddel als UA-geneesmiddel indien: 1. bewaking van het gebruik van het geneesmiddel door een apotheekhoudende noodzakelijk is in verband met de kans op belangrijke interacties met andere geneesmiddelen of op belangrijke bijwerkingen, 2. voorlichting of begeleiding noodzakelijk is bij de terhandstelling, bestaande uit het geven van informatie over het geneesmiddel onderscheidenlijk het geven van advies over de juiste keuze en een goed en veilig gebruik van het geneesmiddel, of 3. toezicht op het gebruik van het geneesmiddel noodzakelijk is ter voorkoming van oneigenlijk gebruik. 6

7 Het belangrijkste onderscheid tussen UA en UAD is de vereiste tussenkomst van de apotheker bij de terhandstelling van UA-geneesmiddelen. De reden daarvan is dat bij UA-geneesmiddelen een vorm van zorgverlening noodzakelijk is die de drogist niet kan en ook niet behoeft te bieden. Dit betreft met name de medicatiebewaking en daarmee verband houdende voorlichting en toezicht. II.3 Beoordeling UA-status Een status als zelfzorgmiddel kan niet gehandhaafd blijven op basis van onderstaande overwegingen: Hoewel domperidon geen nieuwe substantie is, wordt het naar aanleiding van de herbeoordeling wel noodzakelijk geacht de werkzaamheid en bijwerkingen nader te bestuderen. Hiertoe wordt domperidon geplaatst op de lijst van geneesmiddelen onderworpen aan aanvullende monitoring. De nieuw toegevoegde en/of gewijzigde restricties in het gebruik leiden er tezamen toe dat een arts de patiënt dient te begeleiden bij het gebruik van dit middel. et name, maar niet alleen, moet daarin meegenomen worden dat niet van de patiënt een gehele bekendheid van eventuele voorgeschiedenis van hartproblemen bekend kan worden verwacht. Begeleiding van een arts is dan nodig. Bediscussieerd kan worden of veelvuldig langdurig gebruik (naar schatting verstrekkingen in 2012) verenigbaar is met de UA-status als zelfzorggeneesmiddel. Daarbij is overwogen dat een verandering van UA naar UR heeft naar verwachting een beperkte impact op de bestaande beschikbaarheid, op basis van de volgende overwegingen: Uit gegevens van de Stichting Farmaceutische Kengetallen blijkt dat 75% van de apotheekverstrekkingen reeds gebeurt op recept (ondanks de niet-receptplichtige UA-status). Het middel wordt reeds onder medische supervisie voorgeschreven voor langdurig gebruik en mogelijk bij hogere doseringen dan aanbevolen in de SmPC. In deze specifieke patiëntengroepen (o.a. ziekte van Parkinson), is medische supervisie door een arts reeds vereist aangezien additionele risico-beperkende maatregelen vooraf zoals ECG en electrolytencontrole (inclusief kalium) worden aanbevolen. Volgens de KNP UA standaard (d.d. 2011) mag domperidon niet zonder recept worden verstrekt bij klachten van personen jonger dan 12 jaar en moet altijd worden verwezen naar de huisarts voor verder onderzoek. 7

8 III. CONCLUSIE Alles in overweging nemende, concludeert het College dat domperidon voldoet aan een aantal criteria voor de UR-status. De wet vereist dat het middel aan minimaal één van de criteria voldoet om in aanmerking te komen voor de UR-status. Het College acht een status als zelfzorgmiddel niet verenigbaar met: Plaatsing op de lijst van geneesmiddelen onderworpen aan aanvullende monitoring. Hoewel domperidon geen nieuwe substantie is, wordt het wel noodzakelijk geacht de werkzaamheid en bijwerkingen nader te bestuderen. De nieuw toegevoegde en gewijzigde restricties in het gebruik leiden er tezamen toe dat een arts de patiënt dient te begeleiden bij het gebruik van dit middel. et name bij het beoordelen van een eventuele voorgeschiedenis van hartproblemen is begeleiding van een arts nodig. Een apotheker kan hier niet volledig in voorzien. Indirect gevaar noodzaakt medische begeleiding. Dit is in lijn met een UR-status. De herbeoordeling van de afleverstatus is besproken in de Collegevergaderingen van 3 april en 1 mei Het College sprak op dat moment het voornemen uit om de afleverstatus van domperidonbevattende geneesmiddelen te wijzigen van Uitsluitend Apotheek (UA) naar Uitsluitend Recept (UR). Op 16 juni 2014 is vervolgens een consultatiebijeenkomst gehouden, waar vergunninghouders, betrokken partijen en belangstellenden werden uitgenodigd hun zienswijze te geven. Bij deze bijeenkomst zijn verschillende argumenten voor en tegen de voorgenomen maatregel naar voren gebracht. Het College heeft deze in zijn uiteindelijke besluitvorming gewogen. De nieuw toe te voegen en te wijzigingen restricties in het gebruik, tezamen met de op te nemen contra-indicaties leiden ertoe dat naar oordeel van het College een arts de patiënt dient te begeleiden bij het gebruik van domperidon-bevattende geneesmiddelen. In de Collegevergadering van 3 juli 2014 heeft het College aldus besloten domperidon-bevattende geneesmiddelen de UR-afleverstatus toe te kennen. Een verslag van de consultatiebijeenkomst en de motivering van het besluit zijn terug te vinden op de CBG-website: Verslag consultatiebijeenkomst afleverstatus domperidon-bevattende geneesmiddelen ( otivering betreffende de wijziging van de indeling van Domperidon-bevattende geneesmiddelen van de categorie UA naar UR ( De documentatie van de Artikel 31 herbeoordeling is te raadplegen op de EA-website ( 8