Vermageringsmedicatie? Dr. A-H Batens, dienst Endocrinologie UZ Gent

Transcriptie

1 Vermageringsmedicatie? Dr. A-H Batens, dienst Endocrinologie UZ Gent

2 Obesity Surgery Hindgut hypothesis R-Y gastric bypass, Scopinaro Food reaches distal bowel earlier Early secretion of incretins (GLP-1, GIP) Changes in gut microbiome? Foregut hypothesis Gastro-duodeno-jejunal exclusion Less anti-incretines? Less ghrelin? Rubino, Ann Surg 2006

3 Obesitas : Definitie Epidemiologie Oorzaken en pathophysiologie Gevolgen Behandeling

4 Obesitas : definitie : WHO: Overgewicht en obesitas worden gedefinieerd als een abnormale opstapeling van vet met invloed op de gezondheid. Het is een chronische aandoening verantwoordelijk voor ernstige comobiditeit en mortaliteit. medisch, psychologisch,sociaal, lichamelijk, economisch! BMI = gewicht /lengte x lengte(kg/m²) <18 kg/m² = ondergewicht kg/m² = normaal gewicht > 25 kg/m² = overgewicht > 30 kg/m² = obesitas klasse 1 > 35 kg/m² = obesitas klasse 2 > 40 kg/m² = obesitas klasse 3

5 Vet distributie: subcutanous visceral retroperitoneal

6 Obesitas :Epidemiologie: WHO, 2014: Meer dan 1,9 miljard volwassenen hebben overgewicht waarvan 600 miljoen obees 13 % van de wereldpopulatie is obees (11 % man, 15 % vrouw) 39 % van de wereldpopulatie heeft overgewicht ( 38 % man 40 % vrouw) Van 1980 tot 2014: verdubbeling van obesitas

7 Obesitas :Oorzaken : 1. Voeding Leiden tot energy imbalance 2. Fysische activiteit 3. Omgeving en sociale factoren 4. Genetische factoren Kunnen tot 25-40% bijdragen Door : Effecten op het metabolisme (sporadisch) Voorbeschikkende eigenschappen ( meestal )

8 Obesitas : medische oorzaken : Endocrinologische aandoeningen : Hypothyroïdisme, (man) hypogonadisme, groeihormoondeficiêntie Hypercortisolisme, acromegalie Polycystic ovarian syndrome (oorzaak / gevolg? ) Bewegings aandoeningen: Arthrose Paralyse Affective aandoeningen : Depressie Binge-eating disorder Hypothalamische aandoeningen Genetische en congenitale aandoeningen ( mono poly genetisch )

9

10 Medicatie en obesitas : Geassocieerd met vele medicaties : Corticosteroiden vb. methylprednisolone voor rheumatoide arthritis Anti-hormonale therapie Aromatase-inhibitoren voor borstkanker Anti-androgenen behandeling voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom Antidepressiva, antipsychotica ; lithium Anti-epileptica ( uitgezonderd topiramaat) Diabetes medicatie sulfonylurea, pioglitazone ( Actos ), insuline. Beta blokkers Antihistaminica

11 Invloed van anti-depressiva op het gewicht : 1. SSRI s Citalopram ( Cipramil ) 1 + Escitalopram ( Sipralexa, Escidivule ) 1 + Fluoxetine ( Fluoxone, Fontex, Prozac ) 1 + Fluvoxamine ( Floxyfral ) 1 + Paroxetine ( Seroxat ) 2 + Sertraline ( Serlain ) Atypische : Mirtazapine ( Remergon ) 4 +

12 Invloed van anti-depressiva op het gewicht : 3. SNRI s : Duloxetine ( Cymbalta) Venlafaxine ( Efexor ) Serotonine modulatoren : Trazodone ( Nestrolan, Trazolan ) : Hypnotische dosis 0 + Anti-depressive dosis 1 +

13 Invloed van anti-depressiva op het gewicht : 5. tricyclische en tetracyclische anti-depressiva: Amitriptylline ( Redomex ) 4 + Clomipramine ( Anafranil ) 4 + Doxepine ( Sinequan ) 4 + Imipramine ( Tofranil ) 4 + Maprotiline ( Ludiomil ) 2 + Nortriptyline ( Nortrilen ) 1 +

14 Invloed van anti-depressiva op het gewicht : 6. MAO s Selegiline ( Eldepryl ) 0 +

15 Invloed van anti-psychotica op het gewicht : 1. eerste generatie : Pimozide ( Orap ) 2 + Haloperidol (Haldol ) tweede generatie: Aripiprazole ( Abilify ) 1 + Asenapine (Sycrest ) 2 + Clozapine (Leponex ) 4 + Olanzapine (Zypadhera, Zyprexa ) 4 + Paliperidone (Invega, Trevicta, Xeplion ) 3 + Quetiapine ( Seroquel ) 3 + Risperidone ( Risperdal ) 3 +

16 Obesitas : pathofysiologie Verhoogde voedsel inname ~ vraagt verhoogde opslagcapaciteit hyperplasie + hypertrofie van de adipocyten Magere volwassene: 35 miljard adipocyten 0.4 to 0.6 μg triglyceriden/cel Obese volwassenen: 125 miljard adipocyten 0.8 to 1.2 μg triglyceriden/cel Infiltratie door inflammatoire cellen (macrofagen) verandering in het secretie patroon van de adipocyt ( secreteert adipokines, vb TNF-alfa, interleukine 6,resistine) systemische inflammatie, insulineresistentie.

17

18 Obesitas : klinische aspecten en gevolgen : Verhoogde kans op : Type 2 diabetes 57% Hypertensie 17% Coronair lijden 17% Galblaasaandoeningen 30% Osteoarthritis 14% Borstkanker 11% Baarmoederkanker 11% Colonkanker 11% Infertiliteit 30 % Slaapapnoe afh v. graad van obesitas

19 Obesitas : interventies : Mythe: elkeen kan vermageren en een bepaald gewicht bereiken indien men maar de levensstijl voldoende aanpast. Individuen bestaan in verschillende maten en vormen. 30% gezonde obesen?! Welke behandeling dan ook: zonder aangepaste levensstijl maatregelen kan geen enkele behandeling lange termijn succes garanderen!

20 Obesitas : therapie : doelstellingen : Maak realistische doelstellingen om gewichtsverlies te bereiken en nieuwe gewichtstoename te voorkomen. Behandeling van de co-morbiditeiten. Zelfs een klein gewichtsverlies kan een positieve bijdrage leveren op vlak van de gezondheid.

21 Obesitas : therapie : Gezondheidsvoordelen bij gewichtsverlies: <5% Verbetering van het cardiovasculaire risicoprofiel >5% Diabetes preventie Verbetering bloeddruk, lipidenprofiel en glycemie Verbetering van de levenskwaliteit Symptoom verbetering vb osteoarthritis >10% Verbeteing slaapapnoe Verbetering van de longfunctie bij asthma

22 Obesitas : therapie : Obesitas zonder co-morbiditeit diabetes type 2 : Orlistat GLP 1- analoog : Liraglutide 3 mg Failed : Rimonabant ( Accomplia ) depressie en zelfmoord Sibutramine ( Reductil ) cardiovasculaire veiligheid Obesitas met diabetes type 2 : Metformine GLP1-analogen SGLT2-inhibitoren

23 Obesity Drugs: rimonabant (Accomplia )

24 Orlistat : werking : Gastro-intestinale lipase inhibitor daling vetopname 5-10 % gewichtsverlies ( meta-analyse studies : iets groter gewichtsverlies bij obese diabeten dan bij niet diabeten ) Positieve invloed op HbA1c, lipiden, cardiovasculair

25

26

27 Orlistat :bijwerkingen : % steatorrhea, flatulentie, krampen, fecale incontintentie: daalt als de vetintake < 30%. Daling ADEK opname ( vnl vit D) : multivitamine supplement associëren DILI ( Drug Induced Liver Injury) : jeuk, geelzucht : STOP Toename calciumoxalaat nefrolithiasis : niet toedienen bij positieve anamnese.

28 Orlistat: interacties : Cyclosporine Warfarine: tgv daling vit K opname : dosisreductie noodzakelijk Contra-indicatie : zwangerschap

29 Orlistat : apotheek : Orlistat 120 mg ( Xenical : 3x1 comp per dag / op voorschrift / 64 euro *90 comp ) Orlistat 60 mg ( XLS Medical / prijs 51 euro per 126 *compr)

30 Obesitas : therapie : GLP 1 analoog : Liraglutide 3 mg ( Saxenda )

31 Liraglutide 3 mg : Saxenda Saxenda : voor subcutaan gebruik Saxenda : once daily, onafhankelijk van de maaltijd, liefst steeds rond hetzelfde uur. Inspuiten thv abdomen, dij, bovenarm. Niet terugbetaald. SPC Saxenda

32 The Saxenda Pen: FlexTouch technology

33

34 Liraglutide 3 mg: studie resultaten : SCALE studies : alle studie steeds : + dieet + beweging!!!

35 Liraglutide 1.2 and 1.8 mg are not approved for weight management SCALE phase 3a clinical trial programme SCALE Obesity and Pre-diabetes study ( n= 1839) SCALE Maintenance study ( n= 1923) Weight management & delayed onset of diabetes Liraglutide 3.0 mg n=2487 Placebo n=1244 Prevention of weight regain Liraglutide 3.0 mg n=212 Placebo n=210 SCALE Diabetes study ( n= 1922) SCALE Sleep apnoea study ( n= 3970) Weight management in type 2 diabetes Liraglutide 3.0 mg n=423 Liraglutide 1.8 mg n=211 Effect of liraglutide in obese subjects with moderate to severe OSA Liraglutide 3.0 mg n=180 Placebo n=179 Placebo n=212 *SCALE, Sleep apnoea 3970 trial BMI 30 kg/m 2 plus co-morbidities. BMI, body mass index; OSA, obstructive sleep apnoea

36 Alle SCALE trials toonden gewichtsverlies aan versus placebo : SCALE Obesity & Prediabetes 1 56 weeks; N=3,731 SCALE Diabetes 2 56 weeks; N=844 SCALE Sleep apnoea 3 32 weeks; N=308 SCALE Maintenance 4 12-week run-in, 56 weeks; N= % 2.0% 1.6% 0.2% 5.9% 5.7% 6.2% 8.0% Weight loss at end of trial % subjects achieving 5% weight loss Liraglutide 3.0 mg Placebo Data are observed means; LOCF at end of trial 1. Pi-Sunyer et al. Diabetologia 2014:57; Abstract 73-OR; 2. Davies et al. Diabetologia 2014:57; Abstract 39-OR; Blackman et al. Diabetologia 2014:57; Abstract 184-OR; 4. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:

37 Change in weight (%) Liraglutide 3 mg levert een significant gewichtsverlies in de SCALE Obesity and Prediabetes studie Mean baseline weight: 106 kg Placebo -2.6% -3.5%* -6 p< Liraglutide 3 mg -8.0% -9.2%* Week Line graphs are observed means (±SE). Statistical analysis is ANCOVA. Separate symbols above the curves represent the 56-week weight change using lastobservation-carried-forward (LOCF) imputation. FAS, full analysis set, comprised patients who underwent randomization, were exposed to at least one treatment dose, and had at least one assessment after baseline; SE, standard error; * Completer population Pi-Sunyer et al. NEJM (2015) 373:11-22

38 Gewichtsverlies bij vroege responders is groter na 1 jaar versus vroege non-responders. SCALE Obesity and Prediabetes Mean weight loss at Week 56 (%) 0 SCALE Obesity and Prediabetes 32,5-5 -3,8 67, ,5-15 Early responders ( 5% at Week 16: 4 weeks of dose escalation and 12 weeks on treatment dose) Early non-responders (<5% at Week 16) Fujioka et al. ENDO 2015; Poster SAT-576; Blüher et al. EASD 2015; submitted

39 Estimated mean change Liraglutide 1.2 and 1.8 mg are not approved for weight management Liraglutide 3.0 mg versus orlistat : effectiever dan orlistat in een fase 2 trial. Year 1 Year 2 0 Weight (kg) Waist (cm) Weight (kg) Waist (cm) ,0-3 -3,0-4 -3,9-3,8-5 -4,5-4, ,4 * -6,1 ** -5,6-5,2-6,5-7,8-7,8 ** * ** p< ,3 Placebo Orlistat Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg -6,2 Liraglutide 2.4 mg Liraglutide 3.0 mg Liraglutide 2.4/3.0 mg pooled group Estimates are obtained from an ANCOVA with country and gender as fixed effects and weight at randomisation as a covariate. *p<0.001 and **p vs. placebo; p 0.05 and p vs. orlistat. ANCOVA, analysis of covariance; TID, three-times daily Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843 54

40 Liraglutide 3 mg : overige resultaten Verbetering van cardiovasculaire risicofactoren : gewicht taille glycemie bloeddruk lipiden Cardiovasculaire biomarkers

41 Meest frequente bijwerkingen : Nausea Diarrhoea Constipation Nasopharyngitis Vomiting Headache Decreased appetite Dyspepsia Upper respiratory tract infection Fatigue Back pain Dizziness Influenza Injection haematoma Abdominal pain Lipase increased Arthralgia Abdominal pain upper Sinusitis Liraglutide 3.0 mg Placebo % %

42 Liraglutide 3 mg ( Saxenda ): indicatie EU: Als adjuverende therapie bovenop dieet + beweging. BMI : 30 kg/m² of 27 kg/m² - < 30 kg/m² + tenminste 1 co-morbiditeit zoals pre-diabetes of type 2 diabetes, hypertensie, hyperlipidemie, slaapapnoe. De therapie dient te worden gestaakt na 12 weken indien de patiënt op een dagdosis van 3.0 mg minder dan 5 % is vermagerd. SPC Saxenda

43 Liraglutide 3 mg : praktisch : Start dosis : 0.6 mg sc per dag. De dosis wordt met 0.6 mg per week opgedreven tot een onderhoudsdosis van 3.0 mg per dag. Dose escalation schedule: Dose Weeks Dose escalation 0.6 mg mg mg mg 1 Maintenance dose 3.0 mg

44 Liraglutide 3 mg : contra-indicaties : Zwangerschap, borstvoeding Anamnese van pancreatitis Anamnese of familiale anamnese van neuro-endocriene tumoren Medullair schildkliercarcinoom Cr.clearance < 30 ml /min Gastroparese < 18 jaar

45 Liraglutide 3 mg : niet samen met : Insuline DPP-4 remmers Andere GLP-1 analogen

46 Liraglutide 3 mg : apotheek : Saxenda : 245 euro / maand, niet terugbetaald ; verpakking van 5 pennen Bewaren in ijskast Op voorschrift

47 Obesitas therapie : Obesitas + type 2 diabetes : Metformine GLP-1 analogen SGLT2- inhibitoren

48 Metformine : Galega Officinalis < biguaniden

49

50 Effect of adherence to metformin or placebo on percent weight change (A and B) and change in waist circumference (C and D) during 2 years of treatment during the double-blind phase of the DPP. The Diabetes Prevention Program Research Group Dia Care 2012;35: by American Diabetes Association

51 Metformine : bijwerkingen : Gastro-intestinaal : 28 % ( nausea, braken diarree) dosis geleidelijk opdrijven. Lactaat-acidose : zelden, vnl bij nierinsufficiëntie, leverlijden, contrast toediening, alcohol, als samen met topiramaat. Daling vitamine B12

52 Metformine : voorzichtigheid bij : Nierinsufficiëntie : creatine clearance : 1. tussen ml /min : dosis reduceren 2. < 30 ml/min : stop Hartfalen ( ejectiefractie )

53 Metformine : apotheek : Metformine, Metformax, Glucophage : 1 x 500 mg à maximaal 3x850 mg per dag Bij de maaltijd ( om GI bijwerkingen te beperken ) 8.49 euro /120 compr Op voorschrift

54 Obesitas + type 2 diabetes : therapie : GLP- 1 analogen Albiglutide ( Eperzan ) : once weekly Exenatide Bydureon : 1 maal per week Byetta : 2 maal per dag Lixisenatide ( Lyxumia ) : 1 maal per dag sc Liraglutide ( Victoza ) : 1 maal per dag sc

55 GLP-1 analogen : Bovenop dieet + beweging Op voorschrift Terugbetaald via Zorgtraject Diabetes Terugbetalingsvoorwaarden : 1. HbA1c > 7.5 % 2. Combinatie mogelijk met metformine + sulfonylurea of met basale insuline ( lixisenatide )

56 Liraglutide 1,8 mg ( gebruikt bij diabetes type 2) Gewichtsreductie : Liraglutide 3 mg liraglutide 1.8 mg Change in body weight (%) Mean reductions in HbA 1c Davies et al. JAMA (2015) 314:

57 SGLT-2 inhibitoren : = Sodium Glucose co transporter 2 inhibitoren = Gliflozines = Perorale medicatie : Canagliflozine ( Invokana ) Empagliflozine ( Jardiance ) Dapagliflozine ( Forxiga )

58

59 SGLT 2 inhibitoren : bijwerkingen : Genitale schimmelinfecties ( en urineweginfecties) Bijwerkingen tgv verhoogde osmotische diurese: polyurie, dehydratatie, hypotensie: voorzichtigheid bij ouderen, diuretica, NSAID, ACE, ARB Amputaties ( vnl thv tenen en middenvoet bij canagliflozine ) contra-indicatie bij positieve anamnese en bij neuropathie. Keto-acidose bij euglycemie! Voorzichtigheid bij nausea, braken, ziekte : STOP

60 SGLT 2 inhibitoren : voorzichtigheid bij : Verminderde nierfunctie : egfr < 60 ml /min : geen dapagliflozine egfr < 30 ml / min : STOP

61 SGLT 2 inhibitoren : apotheek : Op voorschrift Zorgtraject Diabetes HbA1 c tussen 7-9 % In combinatie met metformine, metformine + sulfonylurea, sulfonylurea, repaglinide, basale insuline + orale anti-diabetica

62 Bijkomende nood aan therapie :