Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast definitief

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 768 e vergadering van het 22 november 2012 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 10 oktober 2012 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Yervoy ipilimumab Oncologie 3.1.b Agendapunt vervallen 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Tyverb lapatinib ditosylaat Oncologie 3.2.b Agendapunt vervallen 3.2.c Perjeta pertuzumab Oncologie 3.2.d Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met bibrocathol als werkzaam bestanddeel en ATC S01A = anti infectives via de wederzijdse erkenningsprocedure 3.2.e HyQvia normaal humaan immunoglobuline (SCIg) & recombinant humaan hyaluronidase Immuundeficientie 3.2.f Lyxumia lixisenatide Diabetes 3.2.g Abilify aripiprazol Psychiatrie 3.2.h Hexvix hexaminolevulinaathydrochloride Oncologie 3.2.i Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met helium en zuurstof als werkzame bestanddelen en ATC R03B = other drugs for obstructive airway diseases, inhalants via de decentrale procedure 3.2.j Certican 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 1

2 3.2.k 3.2.l 3.2.m 3.2.n everolimus Transplantatie Xarelto rivaroxaban Cardiovasculair Ilaris canakinumab Jicht Ergot derivativen bevattende geneesmiddelen Dihydroergocryptine, dihydroergocristine, nicergoline, dihydroergotoxine, en dihydroergotamine Jetrea (voorheen Clerezo) ocriplasmin Opthalmologie 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Consultatie voor een aanvraag van een medisch hulpmiddel dat een geneesmiddelcomponent bevat via nationale procedure 3.3.b Erwinase crisantaspase (plant bacterial l-asparaginase) Oncologie 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 1-3 oktober Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 768 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.3.a wordt na 1.4 behandeld. Vervolgens worden alle producten met een oncologische indicatie behandeld: 3.1.a, 3.3.b, 3.2.a, 3.2.c en 3.2.h. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f, 3.2.g, 3.2.m, 3.2.n, 3.2.i, 3.2.k en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of agendapunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Gevallen van meningitis in de Verenigde Staten Een uitbarsting van een zeldzame vorm van hersenvliesontsteking in de Verenigde Staten lijkt terug te zijn te voeren tot enkele partijen verontreinigde geneesmiddelen die grootschalig in een apotheek bereid werden. Vanuit het College wordt voorgesteld ter lering de oorzaak van dit probleem te analyseren. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Yervoy Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Yervoy ipilimumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 5 mg/ml Oncologie L01XC11 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: YERVOY is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults. De huidige goedgekeurde indicatie is: YERVOY is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults who have received prior therapy. Klinische onderzoeken Een vergelijkende studie is beoordeeld waarin de combinatie ipilimumab+dacarbazine is vergeleken met dacarbazine monotherapie. Deze studie laat benefit in Overall Survival (OS) zien voor de combinatie toegepast bij patiënten die niet waren voorbehandeld. Wel geeft de combinatie een verhoogd risico op bijwerkingen. De voorgestelde dosis is gelijk aan die voor de reeds geregistreerde indicatie, te weten 3 mg/kg. De vergelijkende studie is echter uitgevoerd met de 10 mg/kg dosering. De resultaten van deze studie kunnen niet worden geëxtrapoleerd naar de 3 mg/kg dosering, aangezien de patiëntenpopulaties onvoldoende vergelijkbaar zijn. Daarmee is met de 3 mg/kg dosering werkzaamheid onvoldoende aangetoond voor de aangevraagde eerstelijns indicatie. Verder is het de vraag of de winst in OS die de 3 mg/kg dosering geeft opweegt tegen de bijwerkingen. Over deze kwesties zijn major objections geformuleerd. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid. Werkzaamheid van de 3 mg/kg dosering is onvoldoende aangetoond voor de voorgestelde indicatie. Verder is onduidelijk of de winst in OS die deze dosering geeft opweegt tegen de bijwerkingen. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 4

5 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Tyverb Productnaam Tyverb Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer lapatinib ditosylaat film-omhulde tabletten: 250 mg Oncologie L01XE07 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Portugal Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: In combination with trastuzumab for patients with metastatic disease that has progressed on prior trastuzumab therapy(ies) in combination with chemotherapy in the metastatic setting (see section 5.1). Tyverb is reeds geregistreerd voor de behandeling, in combinatie met capecitabine of een aromataseremmer, van patiënten met borstkanker waarbij de tumor(en) HER2 tot overexpressie brengen. De 1 e ronde van deze variatie is besproken in de 758 e Collegevergadering (d.d. 16 mei 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Over de werkzaamheid zijn major objections geformuleerd. Lapatinib leidt als inferieure comparator tot een overschatting van het effect van de combinatie lapatinib + trastuzumab. Een carry-over effect van trastuzumab voorbehandeling op de comparator arm is niet uitgesloten. De impact van dit methodologische probleem op PFS en OS is niet besproken door de aanvrager. Klinische onderzoeken Deze ronde zijn geen nieuwe data ingediend die leiden tot nieuwe inzichten. De major objections uit de vorige ronde blijven deze ronde van kracht. De discrepantie tussen het effect op Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS) is niet opgehelderd. Lapatinib monotherapie is als comparator gebruikt. Hierdoor is onbekend: of de grootte van het effect op Overall Survival (OS) wordt overschat, en; wat de risico s van behandeling met lapatinib+trastuzumab zijn vergeleken met standaardtherapie. Derhalve blijft de benefit/risk balans deze ronde negatief. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De major objections uit de vorige ronde blijven deze ronde van kracht. De benefit/risk balans is negatief. Door gebruik van lapatinib monotherapie als comparator is onbekend of de grootte van het effect op Overall Survival (OS) wordt overschat, en kan geen goede inschatting van de bijwerkingen worden gemaakt. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 5

6 Agendapunt 3.2.c Perjeta Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Perjeta pertuzumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 420 mg Oncologie L01XC13 Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Italië Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Pertuzumab is indicated in combination with Herceptin and docetaxel for patients with HER2 positive metastatic or locally recurrent unresectable breast cancer, who have not received previous treatment, or whose disease has relapsed after adjuvant therapy. De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 755 e Collegevergadering (d.d. 29 maart 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de kwaliteit en werkzaamheid. De firma dient te onderbouwen waarom QbD niet van invloed is op de benefit/risk balans van pertuzumab. Met oog op mogelijke cardiotoxiciteit dient te worden uitgezocht of pertuzumab een rol heeft in de signaaltransductie bij reparatie van schade aan het myocard. In de productinformatie dient duidelijk te worden weergegeven dat pertuzumab in ouderen beperkt onderzocht is, waardoor weinig bekend is over de veiligheid in deze patiëntengroep. Kwaliteit Het geneesmiddel is van voldoende kwaliteit. Deze ronde is door de firma onvoldoende onderbouwd of elementen uit de Quality by Design (QbD) benadering invloed hebben op de benefit/risk balans van pertuzumab. De major objection uit de vorige ronde blijft daarom staan. Dit bezwaar is niet van toepassing als de aanvrager kiest voor het achterwege laten van onder andere de design space en post approval management protocols waarmee een meer de conventionele, traditionele controle van bereiding plaats zal vinden. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde werd de aanvrager middels een major objection verzocht uit te zoeken of pertuzumab risico geeft op cardiotoxische effecten, aangezien pertuzumab inwerkt op de HER2 receptor die een rol heeft in de signaaltransductie bij reparatie van schade aan het myocard. In deze ronde zijn door de aanvrager aanvullende analyses uitgevoerd. Daarmee is de major objection uit de vorige ronde deze ronde niet meer van toepassing. Het risico op cardiotoxicologie wordt nu voldoende afgedekt door de productinformatie en het Risk Manangement Plan (RMP). In de pivotale studie is tien procent van de geïncludeerde patiënten voorbehandeld met trastuzumab. Hiermee rijst de vraag of deze populatie representatief is voor de populatie patiënten in Europa, die standaard worden voorbehandeld met trastuzumab. Dit blijkt het geval te zijn, aangezien de resultaten behaald in de groep patiënten voorbehandeld met trastuzumab vergelijkbaar zijn met de resultaten voor de overige patiënten uit de studie. Op basis van de inzichten in deze ronde is het College overtuigd geraakt van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddel. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 6

7 Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel waar het de non-klinische en klinische data betreft. Het risico op cardiotoxicologie wordt nu voldoende afgedekt door de productinformatie en het Risk Manangement Plan (RMP). Het College is negatief over de data op gebied van kwaliteit. De Quality by Design benadering is onvoldoende onderbouwd. Hierover resteert een major objection. Dit maakt de benefit/risk balans negatief. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 7

8 Agendapunt 3.2.d Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 8

9 Agendapunt 3.2.e HyQvia Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer HyQvia normaal humaan immunoglobuline (SCIg) & recombinant humaan hyaluronidase oplossing voor infusie: 100 mg/ml Immuundeficientie normaal humaan immunoglobuline, ATC Code: J06BA recombinant humaan hyaluronidase: ATC Code: B06AA03 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Oostenrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Replacement therapy in adults; and children and adolescent (0-18 years) in: Primary immunodeficiency syndromes such as, but not limited to: Myeloma or chronic lymphocytic leukaemia with severe secondary hypogammaglobulinaemia andrecurrent infections. Hypogammaglobulinaemie in patients after allogenic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Congenital AIDS with recurrent bacterial infections. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 751 e Collegevergadering (d.d. 26 januari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de kwaliteit, veiligheid, en werkzaamheid. Kwaliteit In de vorige ronde werd een major objection geformuleerd over de comparability van het product uit verschillende productieprocessen. Deze ronde heeft de firma toegezegd één productieproces te beëindigen en alleen het conventionele productieproces te behouden waarmee ook het geneesmiddel toegepast in de klinische studies is geproduceerd. Daarmee is de major objection uit de vorige ronde opgelost. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde werd duidelijk dat antilichamen worden gevormd tegen recombinant humaan endogeen hyaluronidase, hetgeen leidt tot verschillende bijwerkingen. Hierover werd een major objection geformuleerd. Inmiddels is bekend geworden dat in Amerika onderzoeken met dit geneesmiddel zijn stilgelegd omdat antilichaamvormig optrad. In het College wordt uitvoerig stilgestaan bij de mogelijke gevolgen van antilichaamvorming tegen endogeen hyaluronidase. Benadrukt wordt dat deze onzekerheden relatief zwaar wegen, aangezien in Nederland reeds meerdere subcutane immunoglobulines zijn geregistreerd. Het College concludeert dat te weinig bekend is over de risico s van antilichaamvorming tegen endogeen hyaluronidase. Hierdoor kan geen adequate benefit/risk balans worden opgemaakt, en blijft het College deze ronde negatief over dit geneesmiddel. Ten slotte staat het College negatief tegenover een contra-indicatie voor kinderen. Aangezien behandeling met dit geneesmiddel minder injecties vereist is het voordeel in deze groep juist het grootst. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er is te weinig bekend over de risico s van antilichaamvorming tegen endogeen hyaluronidase, waardoor geen adequate benefit/risk balans kan worden opgemaakt. De major objection die hierover in de vorige ronde is geformuleerd blijft bestaan. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 9

10 Agendapunt 3.2.f Lyxumia Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Lyxumia lixisenatide RVG-nummer , Zaaknummer oplossing voor injectie in voorgevulde pen: 10 microgram en 20 microgram Diabetes Nog niet toegekend Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = België Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Lyxumia is indicated for treatment of adults with type 2 diabetes mellitus to achieve glycaemic control in combination with oral glucose-lowering medicinal products and/or basal insulin when these, together with diet and exercise, do not provide adequate glycemic control (see sections 4.4 and 5.1 for available data on the different combinations). De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 753 e Collegevergadering (d.d. 23 februari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de veiligheid en werkzaamheid. De matige werkzaamheid zorgt samen met het verhoogde risico op cardiovasculaire bijwerkingen voor een negatieve benefit/risk balans. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Beide Rapporteurs zijn deze ronde van mening dat de benefit/risk balans positief is. In de vorige ronde werd een major objection geformuleerd over de geringe werkzaamheid in combinatie met een hoge placeborespons, en over het verhoogde risico op cardiovasculaire bijwerkingen. Volgens de Rapporteurs zijn de major objections deze ronde voldoende opgelost: Een additionele subgroep analyse van de firma laat zien dat het waargenomen geringe effect een klinische relevantie heeft. De cardiovasculaire risico s zijn hanteerbaar middels de productinformatie, want resultaten van veiligheids- en toxiciteitsstudies geven geen aanleiding tot zorgen over de veiligheid op cardiovasculair gebied. De Rapporteurs vinden het daarom acceptabel als de resultaten van de lopende cardiovasculaire outcome studie na registratie worden ingediend. Het College is echter van mening dat voor een adequate analyse van de benefit/risk balans nadere discussie binnen de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) noodzakelijk is, met name over de geringe werkzaamheid en de cardiotoxicologische bijwerkingen in verhouding tot geregistreerde GLP-1 analogen. Daarnaast is non-inferiority ten opzichte van exenatide niet aangetoond. Conclusie Het College is nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddel. Voor een adequate analyse van de benefit/risk balans wordt discussie door de CHMP noodzakelijk geacht over de geringe werkzaamheid en de cardiotoxicologische bijwerkingen in verhouding tot geregistreerde GLP-1 analogen. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 10

11 Agendapunt 3.2.g Abilify Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Abilify aripiprazol tablet: 5/10/15/30 mg orodispergeerbare tablet: 10/15/30 mg orale oplossing: 1 mg/ml oplossing voor injectie: 7,5 mg/ml Psychiatrie N05AX12 Centrale procedure: Rapporteur = Portugal, Co-Rapporteur = Griekenland RVG-nummer 72461/71644/71645/ /72515/ Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: ABILIFY is indicated for the treatment of schizophrenia in adults and in adolescents aged 15 years and older. ABILIFY is indicated for the treatment of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder and in adults and in adolescents aged 13 years and older. ABILIFY is indicated for the prevention of a new manic episode in patients adults who experienced predominantly manic episodes and whose manic episodes responded to aripiprazole treatment (see section 5.1). Toegevoegde tekst is onderstreept, verwijderde tekst is doorgehaald. De 1 e ronde van deze variatie is besproken in de 745 e Collegevergadering (d.d. 27 oktober 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. Het is onduidelijk of de data uit de studies in de VS geëxtrapoleerd kunnen worden naar de Europese populatie. Verder resteert er een major objection over de veiligheid van dit geneesmiddel bij deze indicatie. Klinische onderzoeken In deze ronde blijft het College bij zijn negatieve standpunt. De validiteit van de diagnosestelling bipolaire stoornis bij kinderen blijft onderwerp van discussie. Het is moeilijk onderscheid te maken tussen Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) en manie. Het effect dat wordt waargenomen in de patiëntengroep met co-morbiditeiten (ADHD, Oppositional Defiant Disorder, ODD) wordt niet waargenomen in de patiëntengroep zonder deze co-morbiditeit. Hierdoor kan niet uitgesloten worden dat het effect in de groep met co-morbiditeiten te wijten is aan een specifiek effect op de symptomen van ADHD of ODD. Daarmee is werkzaamheid onvoldoende aangetoond en dit blijft een major objection. Het veiligheidsprofiel voor kinderen in de voorgestelde leeftijdscategorie wordt niet acceptabel geacht gelet op de aard van de bijwerkingen. Gelet op bovenstaande bezwaren blijft de benefit/risk ook deze ronde negatief. Mocht de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) discussie tot een positief oordeel leiden, dan is het College alleen akkoord indien de leeftijdsgrens verlegd wordt naar 15 jaar en ouder. In deze leeftijdsgroep wordt aripiprazole al voorgeschreven voor schizofrenie en is het veiligheidsprofiel bekend. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er kan niet worden uitgesloten dat het waargenomen effect in de groep met comorbiditeiten te wijten is aan een specifiek effect op de symptomen van ADHD of ODD. Verder wordt het veiligheidsprofiel voor kinderen in de voorgestelde leeftijdscategorie niet acceptabel geacht gelet op de aard van de bijwerkingen. Mocht de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) discussie tot een positief oordeel leiden, dan is het College alleen akkoord indien de leeftijdsgrens verlegd wordt naar 15 jaar en ouder. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 11

12 Agendapunt 3.2.h Hexvix Productnaam Hexvix Werkzaam hexaminolevulinaathydrochloride bestanddeel Farmaceutische poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intravesicaal gebruik: 100,0 mg per flacon Indicatiegebied Oncologie ATC-code V04CX Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure; RMS = Zweden RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met: This medicinal product is for diagnosis and management of bladder cancer (Verkorte weergave). De huidige goedgekeurde indicatie is: This medicinal product is for diagnostic use only. Detection of bladder cancer, such as carcinoma in situ, in patients with known bladder cancer or high suspicion of bladder cancer, based on e.g. screening cystoscopy or positive urine cytology. Blue light fluorescence cystoscopy should be used as an adjunct to standard white light cystoscopy, as a guide for taking biopsies. Klinische onderzoeken De firma claimt dat fluorescent licht tumoren beter zichtbaar maakt waardoor recurrence kan worden voorkomen. De beoordeelde klinische studies leveren hiervoor onvoldoende bewijs. Bovendien is in deze studies sprake van missing data. Het College komt tot de conclusie dat niet is aangetoond dat Hexvix recurrence van blaaskanker kan voorkomen. De resultaten van de studie kunnen wel in sectie 5.1 van de SmPC vermeld worden. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Voor Hexvix is niet aangetoond dat het recurrence van blaaskanker kan voorkomen. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 12

13 Agendapunt 3.2.i Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 13

14 Agendapunt 3.2.j Certican Productnaam Certican Werkzaam everolimus bestanddeel Farmaceutische tabletten: 0,25 mg; 0,5 mg; 0,75 mg; 1,0 mg dispergeerbare tabletten: 0,1 mg en 0,25 mg Indicatiegebied Transplantatie ATC-code L04AA18 Procedure Decentrale procedure; RMS = Zweden RVG-nummer 30041, 30042, 30043, 30044, 30045, Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de decentrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Prophylaxis of organ rejection in patients receiving a hepatic transplant. De huidige goedgekeurde indicatie is: Everolimus is indicated for the prophylaxis of organ rejection in adult patients at low to moderate immunological risk receiving an allogeneic renal or cardiac transplant. In kidney and heart transplantation, Certican should be used in combination with ciclosporin for microemulsion and corticosteroids. De 1 e ronde van deze variatie is eerder besproken in de 753 e Collegevergadering (d.d. 23 februari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond, maar het is onbekend hoe patiënten met nierinsufficiëntie en patiënten die door gebruik van de combinatie tacrolimus + everolimus nierinsufficiëntie ontwikkelen, behandeld dienen te worden. Klinische onderzoeken De vraag over gebruik van everolimus bij nierinsufficiëntie patiënten en patiënten die door behandeling nierinsufficiëntie ontwikkelen is deze ronde voldoende beantwoord door de firma. Hierdoor is het College niet langer negatief over deze indicatie, op voorwaarde dat resterende vragen over de dosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen voldoende worden beantwoord. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel op voorwaarde dat resterende vragen over de dosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen voldoende worden beantwoord. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 14

15 Agendapunt 3.2.k Xarelto Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Xarelto rivaroxaban RVG-nummer Zaaknummer film-omhulde tablet: 2,5 mg Cardiovasculair B01AX06 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 2 e ronde van een nieuwe sterkte (line-extension) via de centrale procedure. Een nieuwe sterkte (2,5 mg) wordt aangevraagd met een nieuwe indicatie. In deze 2 e ronde stelt de aanvrager de volgende wijzigingen in de indicatie uit de 1 e ronde voor, in een poging een subpopulatie met een betere benefit/risk te identificeren: Xarelto, co-adminstered with acetylsalicylic acid (ASA) alone or with ASA plus a thienopyridine (clopidogrel or ticlopidine), is indicated for the prevention of cardiovascular death and myocardial infarction and stent thrombosis in patients after an acute coronary syndrome (ACS) (non-st elevation or ST elevation myocardial infarction or unstable angina) with an increased risk of a recurrent event, such as subjects with a prior MI or diabetes mellitus; subjects with UA should have either ECG changes or other CV risk factors. Toegevoegde tekst is onderstreept, verwijderde tekst is doorgehaald. Deze variatie is eerder besproken in de 757 e Collegevergadering (d.d. 3 mei 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor deze nieuwe sterkte. Er resteert een major objection over de werkzaamheid. De data uit de pivotale studie zijn onvoldoende robuust voor een adequate analyse van de benefit/risk balans. Klinische onderzoeken Het College ziet deze ronde geen reden zijn negatieve standpunt te wijzigen. De data blijven onvoldoende robuust om de indicatie bij de nieuwe sterkte te onderbouwen. De absolute risico reductie voor cardiovasculaire mortaliteit weegt niet op tegen het verhoogde risico op bloedingen. In deze ronde is door de firma een ingeperkte indicatie voorgesteld. Voor de patiëntenpopulatie in de indicatie is niet aangetoond dat de benefit/risk balans positief is. Daarnaast zet het College vraagtekens bij de haalbaarheid van deze indicatie in de praktijk, gelet op het hoge valrisico bij deze patiëntenpopulatie. Op basis van deze afwegingen blijft het College deze ronde negatief. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor deze nieuwe sterkte. Het absolute voordeel is beperkt en weegt niet op tegen de risico s. De firma stelt deze ronde een indicatie voor waarvan de haalbaarheid in de klinische praktijk twijfelachtig is. Daarnaast is niet aangetoond dat in de ingeperkte patiëntenpopulatie de benefit/risk balans positief is. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 15

16 Agendapunt 3.2.l Ilaris Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Ilaris canakinumab RVG-nummer Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 150 mg Jicht L04AC08 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Finland Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Ilaris is indicated for the symptomatic treatment of patients with frequent gouty arthritis attacks (at least 3 attacks in the previous 12 months) in whom non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and colchicine are contraindicated, are not tolerated, or do not provide an adequate response, and in whom repeated courses of corticosteroids are not appropriate (see section 5.1). De huidige goedgekeurde indicatie is: Ilaris is indicated for the treatment of Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS) in adults and children aged 4 years and older, including: - Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) / Familial Cold Urticaria (FCU), - Muckle-Wells Syndrome (MWS), - Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) / Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome (CINCA). De 2 e ronde van deze variatie is besproken in de 748 e Collegevergadering (d.d. 7 december 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel op voorwaarde dat deze verder beperkt wordt tot uitbehandelde patiënten ( if other treatment options have failed ). De veiligheid moet op de lange termijn gevolgd worden middels het Risk Management Plan (RMP). Klinische onderzoeken Het College blijft deze ronde van mening dat er, gezien de aangetoonde werkzaamheid, een plaats voor dit geneesmiddel is in een beperkte groep patiënten waarvoor geen alternatieve behandelingen mogelijk zijn (last resort). Gelet op de ernst van de klachten die gepaard gaan met jicht, worden de bijwerkingen van behandeling met canakinumab acceptabel geacht. De indicatie voorgesteld in deze ronde is voldoende beperkt tot uitbehandelde patiënten. Daarmee is voldaan aan de voorwaarde gesteld in de vorige ronde. Het College blijft deze ronde positief over dit geneesmiddel. Naar aanleiding van vermeende Good Clinical Practice (GCP) problemen is door de firma een analyse uitgevoerd. Het College is van mening dat een GCP-inspectie niet nodig is. Conclusie Het College blijft positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Het College blijft van mening dat er, gezien de aangetoonde werkzaamheid, een plaats is voor dit geneesmiddel in een beperkte groep patiënten waarvoor geen alternatieve behandelingen mogelijk zijn (last resort). De indicatie voorgesteld in deze ronde is voldoende beperkt tot uitbehandelde patiënten. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 16

17 Agendapunt 3.2.m Ergot Derivatives Productnaam Ergot derivatives bevattende geneesmiddelen Werkzaam dihydroergocryptine bestanddeel dihydroergocristine nicergoline dihydroergotoxine dihydroergotamine Farmaceutische --- Indicatiegebied --- ATC-code Diversen Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteurs = Tsjechië, België, Litouwen en Oostenrijk RVG-nummer Diversen Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure. Een artikel 31 arbitrageprocedure wordt gestart wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn (Community Interest) door problemen met de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel of een klasse geneesmiddelen. Deze arbitrageprocedure is gestart naar aanleiding van een rapport van de Franse geneesmiddelenautoriteit. Hierin werden meldingen gedaan van klepfibrose, pancreatitis en leverproblemen. In de arbitrageprocedure is de veiligheid en werkzaamheid van de stoffen dihydroergocryptine/caffeine, dihydroergocristine, nicergoline, dihydroergotoxine en dihydroergotamine nader onderzocht. Het College oordeelt als volgt over deze stoffen en bijbehorende indicaties: Dihydroergocryptine/caffeine Goedgekeurde indicatie in de Europese Unie (EU): For adjuvant symptomatic treatment of chronic pathological cognitive and neurosensorial impairment in elderly (excluding Alzheimer s disease and other dementia) en adjuvant treatment of Raynaud s syndrome. Het risico op fibrose kan niet worden uitgesloten. De benefit/risk balans is negatief. Dihydroergocristine Goedgekeurde indicaties: Symptomatic treatment for pathological cognitive deficit and chronic neurosensory impairment in the elderly (excluding Alzheimer's disease and other types of dementia), ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances presumably of vascular origin, cerebral circulatory disorders in the elderly and adult age (progressive cerebral insufficiency, chronic cerebral circulatory insufficiency, prophylaxis and squeal of cerebral stroke), circulatory conditions in otorhinolaryngology and circulatory conditions in ophthalmology. De benefit/risk balans is negatief. Dihydroergotoxine Goedgekeurde indicaties: Symptomatic treatment of chronic pathological cognitive and neurosensorial impairment in elderly (excluding Alzheimer s disease and other dementia), Ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances presumably of vascular origin, migraine and cervical syndrome, peripheral vascular disease, and hypertension in the elderly. De werkzaamheid is niet aangetoond, fibrose is gemeld. De benefit/risk balans is negatief. Nicergoline Goedgekeurde indicaties: Cerebro-organic disorders, senil and presenil cognitive deterioration syndrome of vascular or degenerative origin, mild dementia, Raynaud s syndrome, claudication 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 17

18 intermittans, disturbances of visual acuity visual field of vascular origin, acute retinopathies of vascular origin and migraine. De benefit/risk balans is negatief. Dihydroergotamine Goedgekeurde indicaties: Migraine prophylaxis, orthostatic hypotension and veno-lymphatic insufficiency. Both rapporteur and co-rapporteur consider the benefit-risk of dihydroergotamine negative although the co-rapporteur suggests seeking advice advice for a scientific advisory group with respect to migraine prophylaxis. Deze stof wordt niet genoemd in de behandelrichtlijnen, en er zijn voldoende alternatieven beschikbaar. De benefit/risk balans is negatief Ten slotte zijn Nederland twee producten op de markt die officieel buiten de scope van deze arbitrageprocedure vallen vanwege de farmaceutische vorm of de stof zelf. Het betreft de volgende producten: Cafergot, zetpillen Goedgekeurde indicatie: Ter coupering van acute aanvallen van migraine in het prodromale stadium en van acute aanvallen van migraine varianten met of zonder aura. Co-dergocrinemesilaat CF 1,5 mg, tabletten Symptomen van dementie in een vroeg stadium, met name bij seniele dementie van Alzheimertype (SDAT). Voor deze twee producten wordt uitgezocht of deze alsnog in de arbitrageprocedure kunnen worden opgenomen. Mocht dit niet gebeuren dan wordt na afloop van de arbitrageprocedure bepaald welke actie wordt ondernomen voor deze producten. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 18

19 Agendapunt 3.2.n Jetrea Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Jetrea (voorheen Clerezo) ocriplasmin oplossing voor injectie: 2,5 mg/ml Opthalmologie S01XA22 Centrale procedure: Rapporteur Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteurs = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: JETREA is indicated in adults for the treatment of vitreomacular traction (VMT), including when associated with macular hole (see section 5.1). De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 751 e Collegevergadering (d.d. 26 januari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid. Het effect ten opzichte van placebo is klein, de patiëntpopulatie is onvoldoende gedefinieerd en het is niet duidelijk of loskomen van het glasvocht van de macula leidt tot herstel van de macula, verbetering van het gezichtsvermogen en wegnemen van de noodzaak tot vitrectomie. Kwaliteit Door de firma is een nieuwe potency assay ontwikkeld. Deze is echter onvoldoende gekoppeld aan de oude assay en de potency van de batches gebruikt in de klinische studie moet nog worden bepaald aan de hand van de nieuwe assay. Hierover is een major objection geformuleerd. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Op basis van nieuwe inzichten wordt in deze ronde het geringe effect klinisch relevant geacht. Gelet op de ernst van de indicatie en de bijkomende risico s van een vitrectomie wordt het voorkomen van een vitrectomie gezien als een waardevol klinisch effect. Verder heeft behandeling met ocriplasmin geen negatieve invloed op een vitrectomie mocht deze alsnog noodzakelijk blijken te zijn. Op basis van deze inzichten is het College deze ronde niet langer negatief over de klinische aspecten van dit geneesmiddel. Wel wordt de firma gevraagd mogelijke factoren te bediscussiëren die het slagingspercentage met betrekking tot voorkomen van een vitrectomie kunnen verhogen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de major objection op gebied van kwaliteit wordt opgelost. Op basis van nieuwe inzichten is het College deze ronde niet langer negatief over de klinische aspecten van dit geneesmiddel. Het effect is gering, maar wordt klinisch relevant geacht aangezien het voorkomen van een vitrectomie grote klinische voordelen heeft. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 19

20 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 20

21 Agendapunt 3.3.b Erwinase Productnaam Erwinase Werkzaam crisantaspase (plant bacterial l-asparaginase) bestanddeel Farmaceutische poeder voor oplossing voor injectie: IE/flacon Indicatiegebied Oncologie ATC-code L01XX02 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de nationale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Erwinase is used in combination with other chemotherapeutic agents, for the treatment of patients, mainly children paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia and who have developed hypersensitivity to native pegylated E. coli derived asparaginase. Toegevoegde tekst is onderstreept, verwijderde tekst is doorgehaald. Daarnaast wordt een hogere dosering voorgesteld. Deze dosering is ruim drie maal zo hoog als de huidige goedgekeurde doseringen. Klinische onderzoeken De voorgestelde verhoging van de dosering wordt onderbouwd met resultaten van een farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) studie. Op basis van de overlegde data wordt dit voorstel acceptabel geacht. De verhoging van de dosering gaat vergezeld van een toename in een aantal bijwerkingen. Het College benadrukt het belang van een goede monitoring van deze bijwerkingen. Bekeken wordt hoe de firma de veiligheid van de hogere dosering moet gaan waarborgen. Het College gaat niet akkoord met de manier waarop in de voorgestelde aangepaste indicatie adults specifiek worden genoemd. Deze bewoording suggereert dat dit geneesmiddel bij volwassenen even vaak wordt toegepast als bij kinderen. Dit is niet het geval. De meeste ervaring met crisantaspase is opgedaan bij kinderen. Aangezien volwassenen een hoger risico op bijwerkingen lijken te hebben kan het veiligheidsprofiel voor deze groep niet gelijk worden gesteld aan dat van kinderen zonder additionele data aan te leveren. De overige wijzigingen aan de indicatie worden door het College acceptabel geacht. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat adult patients uit de indicatie wordt verwijderd. Voor deze patiëntengroep zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid beschikbaar. Daarnaast is het College positief over de voorgestelde verhoging van de dosering op voorwaarde dat de veiligheid wordt gewaarborgd door monitoring van de bijwerkingen. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 21

22 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)verslag 1-3 oktober 2012 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het eigen verslag van de PRAC. Nederlandse signalen opgepakt door PRAC Nederlandse signalen op gebied van bijwerkingen, afkomstig van Lareb, worden duidelijk opgepakt door de PRAC. Voorbeelden hiervan zijn de signalen voor influenza vaccins en abilify. Symbool voor additional monitoring in productinformatie Een omgekeerde zwarte driehoek is gekozen als symbool voor additional monitoring in productinformatie. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 22

23 Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie bevat persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad. 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 23

24 Presentielijst Collegeleden Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (voorzitter) Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dr. M. van Teijlingen Farmacotherapeutische groep III Drs. M. Ameziane Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. dr. M. van Dartel Mw. dr. S. Marchetti Drs. G.W. Plokker Dr. P.N. Post Dr. A.H.G.J. Schrijvers CFB Drs. P.W.J. Caspers Mw. drs. O.A. Lake Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Drs. Ing. A. Bergsma Directie / Secretariaat Drs. A.H.P. van Gompel Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. ir. H. Stevenson Drs. ing. A. Torqui Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. J.L. Hillege Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. C.J. Jonker Dr. J.P.T. Span Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. I.E.M. Bosselaers Dr. M.H.N. Hoefnagel Dr. R. de Water Dr. ir. J.H. Ovelgönne Mw. drs. A.G. Kruger-Peters 768e Collegevergadering 10 oktober pagina 24