Postnatale opvolging van intra-uteriene infecties. Veerle Cossey UZ Leuven 16 nov 2013

Transcriptie

1 Postnatale opvolging van intra-uteriene infecties Veerle Cossey UZ Leuven 16 nov

2 Postnatale aanpak Cytomegalovirus Toxoplasma gondii HIV HBV - HCV Groep B streptokok Gevolgen - bij de geboorte - op lange termijn Diagnose Behandeling Opvolging 2

3 Postnatale aanpak van congenitale CMV-infectie 3

4 CMV seroprevalentie in zwangerschap Geografische spreiding Socio-economische verschillen België lage seroprevalentie (35-65%)

5 Zwangere vrouwen Immuun (bv. 35%) Congenitale infectie 0,15-1% Niet-immuun (65%) Primaire infectie 1-4% Baby : symptomatisch 0-1% Transmissie 40% Baby : symptomatisch 10-15% 0,5-1.5 % congenitale CMV-infectie Sequelae 90% Normale ontwikkeling 10% Baby : asymptomatisch 85-90% Sequelae 5-15% Normale ontwikkeling 85-95% 5

6 Asymptomatisch bij geboorte (90%) % sekwellen op lange termijn sensori-neuronale doofheid : Progressief, follow-up tot 6 jaar : 7% (50% bilat) Belangrijkste niet-genetische oorzaak van doofheid bij kinderen microcefalie psychomotore retardatie leerstoornissen? gedragsproblemen? tandafwijkingen chorioretinitis Swanson 2013, Pediatr Clin N Am 60;335 6

7 Symptomatische infectie (10%) ½ systeemaantasting ½ mild of atypisch hepatosplenomegalie, icterus, petechiae, pneumonitis microcefalie - calcificaties chorioretinitis sensori-neuronale doofheid intra-uteriene groeiretardatie prematuriteit mortaliteit % neonatale periode : leverfalen, bloedingen, DIC tot 1 jaar : gevolg van zware neurologische handicap

8

9

10

11 .

12 Microcefalie Polymicrogyrie Calcificaties Ventriculomegalie Cerebellaire hypoplasie Periventriculaire leucomalacie Cerebral palsy Epilepsie Mentale retardatie Autisme? 12

13 Symptomatisch bij geboorte (10%) Outcome : 90% handicap Neurologische dysfunctie (70%) Mentale retardatie Cerebral palsy Autisme Leerproblemen Epilepsie Gehoorsdysfunctie (50%) Kan late onset, tot leeftijd 6 jaar Progressief vnl. eerste 12 mnd Visuele dysfunctie (20%) chorioretinitis, pigmentaire retinitis, n. opticus atrofie, centraal corticale defecten strabisme 13

14 neonataal bilan bij maternele seroconversie 14

15 Urine kweek = gouden standaard (trage groei) verkorte procedure : korte kweek + antigentest (spec.100%, sens. 94.5%) vers staal : CMV is zeer labiel virus, zelfs bij koele bewaring, onmiddellijk naar labo tijdens de werkuren < 21 dagen na geboorte 15

16 PCR urine CMV-IgM : lage sensitiviteit (20-40%), ongeschikt voor screening PCR dried blood spot : retrospectieve diagnose, te lage sensitiviteit voor screeningstest (34%) Virale lading quantitative PCR Geen IgG aviditeit 16

17 Indien urine positief : bloed : thrombocyten, neutrofielen, transaminasen, bilirubine echografie schedelinhoud (CT) NMR : complementair oogfundus Algotest of BERA-gehoorstest (lumbale punctie : eiwit, cellen, PCR) dry blood spot/guthriekaartje 17

18 wanneer behandeling voorstellen? 18

19 J Pediatr 2003, 143:16 (1)microcephaly; (2)intracranial calcifications; (3)abnormal cerebrospinal fluid (CSF) for age; (4)chorioretinitis; and/or (5)hearing deficits. Infants 1 month of age, 32 weeks' gestation, and weighing 1200 g at birth were eligible for study participation 19

20 significant minder achteruitgang gehoor FU 6 mnd FU 1 jaar Beter gehoor Normaal gebleven Stabiel verlies Slechter 0 % Ganciclovir IV 6 weken geen R/ Ganciclovir geen R/ 22 % 17 % 25 % 0 % 47 % 22 % 23 % 22 % 31 % 19 % 31 % 17 % p < % 21% p < % 20

21 Lange termijn effecten Denver II Denver II excl taal Oliver S, J Clin Virol. 2009;46:S22 21

22 Vlaamse Kinderartsen : consensus congenitale CMV-infectie (2006) 1. Tekenen van centraal zenuwstelsel aantasting Klinisch: microcefalie, convulsies. Beeldvorming: verkalkingen, corticale atrofie, ventriculomegalie, cystische leukomalacie, abnormaal gyratiepatroon niet : subependymale pseudocysten of geïsoleerde striatale vasculopathie Neurosensorieel: gehoorsverlies (drempel > 35 db en < 100 db); chorioretinitis Biochemisch: afwijkingen in lumbaal vocht. 22

23 2. systeeminfectie (ook zonder CZS- aantasting) Minstens 2 tekens van veralgemeende infectie: Small for gestational age (< P3). Petechiën Hepatosplenomegalie Thrombocyten < /mm 3 Alanine aminotransferase (ALT = SGPT) > 100 U/L 23

24 antivirale middelen 24

25 Antivirale middelen : gancyclovir inhibitie CMV DNA polymerase replicatie vertragen 1 RCT case reports schema s (dosis, duur) 2 x 6 mg/kg IV gedurende 6 weken effectiviteit vs toxiciteit carcinogeen? gonadale toxiciteit? enkel IV (bio-availability 6-10%) 25

26 Neveneffecten : hematotoxiciteit Number of patients with stated laboratory abnormality Laboratory test Laboratory values constituting Significant toxicity * Ganciclovir (N = 47) No treatment (N = 50) P value <7 days old: 2.5 mg/dl Creatinine 7 60 days old: 1.5 mg/dl 1/44 (2%) 0/42 (0%) days old: 1.2 mg/dl ALT 540 IU/L ( 10X Upper limit normal) 0/40 (0%) 0/40 (0%) Preterm infants Term infants 3 6 days old: > 25 mg/dl >25 mg/dl 11/43 (26%) 7/39 (18%) 0.44 Total bilirubin 7 30 days old: 36 mg/dl 21 mg/dl days old: 6 mg/dl 3 mg/dl Platelets <50,000/mm 3 3/45 (7%) 2/41 (5%) 1.00 Grade 3 4 ANC 29/46 (63%) 9/43 (21%) <0.01 Grade 3 ANC 2 7 days old: 750 1,249/mm days old: /mm 3 18/46 (39%) 8/43 (19%) days old: /mm 3 ANC Grade 4 ANC 2 7 days old: <750/mm days old: <500/mm 3 11/46 (24%) 1/43 (2%) days old: <250/mm 3 26

27 Antivirale middelen : valgancyclovir L-valylester prodrug van GCV hoge biobeschikbaarheid PERORAAL PK PD data : 2 x 16 mg/kg zelfde plasmaspiegels als IV GCV geen gegevens PML < 32 weken zelfde protectief effect voor gehoor (geen placebogroep)

28 compassionate use siroop 60 mg/ml (0.27 ml/kg/dosis) 1 maand houdbaar (koel) direct contact met huid vermijden net voor voeding toedienen 28

29 RCT Phase III study 6 wk vs 6 mnd (2013) NIAID Collaborative Antiviral Study Group INCLUSIECRITERIA SYMPTOMATISCHE CMV INFECTIE 1. Thrombocytopenia 2. Petechiae 3. Hepatomegaly 4. Splenomegaly 5. Intrauterine growth restriction 6. Hepatitis (elevated transaminases and/or bilirubin) 7. Central nervous system (CNS) involvement of the CMV disease : such as microcephaly, radiographic abnormalities indicative of CMV CNS disease, abnormal cerebrospinal fluid indices for age, chorioretinitis, hearing deficits as detected by formal brainstem evoked response, and/or positive CMV PCR from CSF < 30 dagen oud g - 32 weken 29

30 Language and receptive communication scores were superior at 24 months in the 6-month treatment group compared with the 6-week group, Neutropenie 19% in eerste 6 weken 21 % 6 weken-6maanden Kimberlin oct 2013, 30IDSA

31 Opvolging van congenitale CMV-patiënten Audiologisch: eerste opvolgcontrole op 2 à 3 maanden leeftijd, nadien op 6 maanden. Vervolgens minimaal om de 6 maanden tot de leeftijd van 3 jaar, daarna jaarlijks tot de leeftijd van 6 jaar. Oogfundus: jaarlijks. Neurologische follow-up : raadpleging neonatologie 4 maanden (ernstige centrale letsels: 2 maanden) centrum voor ontwikkelingsstoornissen: 1 jaar, 18 maanden (enkel bij motore stoornissen), 30 maanden, 4 jaar 6 maanden, 6 jaar. Register : informed consent wordt gevraagd aan de ouders en data worden verzameld in CMV-register voor Vlaanderen 31

32 toekomst Universele screening : sensitiviteit, kostprijs, haalbaarheid o.a. PCR speeksel Guthrie Biomarkers voor risico op gehoorsverlies en andere gevolgen Behandeling asymptomatische babies vaccinatie / antivirale middelen zwangere Boppana, N Engl J Med. 2011;364:2111 Lanari, M. Pediatrics 2006;117:e76 Boppana, J Ped 2005;146:817

33 Toxoplasmosis

34 virage tijdens zwangerschap 1 ste trim 2 de trim 3 de trim Geen of laag risico voor de foetus tenzij in vrouwen met primo-infectie in drie maanden voor conceptie Infectie kan leiden tot ernstige congenitale toxoplasmose Kans < 1% in 1ste trimester Kans 5% in 2de trimester meestal asymptomatische pasgeborenen

35 Neonatale kliniek : Asymptomatisch bij geboorte (80 %) mogelijke sekwellen op latere leeftijd - visusstoornissen - leerstoornissen - mentale retardatie

36 Neonatale kliniek : symptomatisch bij geboorte (20 %) klassieke triade zz : - hydrocefalie - chorioretinitis - intracran.calcificaties neurologische letsels tgv. intra-uteriene meningoencefalitis systeeminfectie

37 outcome 90 % asymptomatisch 50% ontwikkelt chorioretinitis 10 % symptomatisch 50 % hiervan ontwikkelt permanent gezichtsverlies

38 Toxoplasmose diagnose IgM : hoge sensitiviteit en specificiteit IgA: sensitiever dan IgM in foetus en neonaat Bepaling IgM en IgA zal tot 75% van geinfecteerde babies detecteren Maternele IgG-antistoffen dalen en verdwijnen na 6 tot12 maanden Zekerheid van afwezigheid van infectie vaak laattijdig

39 Bij seroconversie in 1 ste of 2 de trim én neg PCR op amnionvocht : Bepaal IgM, IgA en IgG IgM én IgA negatief: IgM of IgA pos : Controleer in 2 de week aanvullende onderzoeken Zo opnieuw negatief : Volg IgG titers 39

40 Bij alle andere kinderen : neonataal bilan Bloedname op D3-D4 (niet navelstreng): Bloedbeeld Leverfunctietesten IgM IgA - IgG Echografie hersenen Oogfundus Staal placenta naar Instituut Pasteur voor muisinoculatie 40

41 Bilan negatief Geen behandeling starten Maandelijks IgG daalt (halvering in 30 d indien passieve As): stop opvolging, ten vroegste na 4 maanden IgG daalt niet : verdere opvolging Goede opvolging oogfundus : 3 m-6 m- 12 m- 18 m- 24 m jaarlijks tot 12 j Ontwikkelingsonderzoek 41

42 Bilan positief Aanvullend gehoorscreening Start antiparasitaire behandeling : Pyrimethamine dagelijks 2 maanden 3 x/week 10 maanden Sulfadiazine dagelijks12 maanden Rescuvolin 2 x per week 12 maanden Associeer anti-inflammatoire behandeling bij oftalmologische indicatie 42

43 HIV

44 Neonatus : profylaxe Zidovudine monotherapie siroop 2 mg/kg om 6 uur gedurende 6 weken; start 6-12 uur na geboorte dosis aanpassen bij prematuren 1.5 mg/kg anemie op te volgen na 4 weken Perinatal guidelines july 2012

45 Geen maternele antiretrovirale therapie Zidovudine 6 weken Nevirapine bij geboorte, na 48 uren en na 144 uren

46 Follow-up neonaten HIV As (ELISA) : positief tot maanden Kwalitatieve PCR = gouden standaard Bij geboorte (geen navelstrengbloed) tussen 1 2 maanden tussen 3 6 maanden Effecten van blootstelling aan HAART?

47 Hepatitis B Virus

48 Risico op verticale transmissie Moeder HBsAg en HBeAg pos : 70-90% Moeder HBsAg pos en HBeAg neg : 5-20% Perinatale transmissie : > 90 % evolutie naar chronische HBV infectie Belang van preventie! Universele vaccinatie moeder Passief-actieve immunisatie kind

49 Moeder = HBsAg positief

50 Hepatitis C Virus

51 Risico op verticale transmissie 5 % indien HCV-RNA positief Geen immunoprofylaxe PCR test op 1-2 mnd Borstvoeding is geen contraindicatie

52 Groep B streptokok : screening en preventie

53 Moeder naar Kind Transmissie GBS gekoloniseerde moeder (10-40%) 50% 50% -Tijdens de geboorte ifv inoculum - In utero (opstijgend) Nietgekoloniseerde pasgeborene Gekoloniseerde pasgeborene 98% 2% Asymptomatisch Early-onset sepsis, pneumonie, meningitis

54 1000 zwangeren 200 gekoloniseerde moeders 100 gekoloniseerde neonaten 2 neonaten met GBS-sepsis (10% mortaliteit)

55

56 56

57 1. Vorig kind met GBS-infectie 2. GBS bacteriurie 3. GBS screening positief (35-37 wk) 4. Ongekende GBS status bij begin arbeid en risicofactor aanwezig : - PML < 37 weken - ROM 18 uren - Intrapartum koorts 38 C 57

58 58