Een congenitale infectie met het cytomegalovirus

Transcriptie

1 Stand van zaken Congenitale CMV-infecties Jantien W. Wieringa, Jutte J.C. de Vries en Jean Luc Murk Slechts 10-15% van de pasgeborenen met een congenitale CMV-infectie heeft symptomen bij de geboorte. De meest voorkomende symptomen zijn intra-uteriene groeivertraging, microcefalie, petechiën, icterus, hepatosplenomegalie, intracraniële afwijkingen, oogheelkundige afwijkingen en gehoorverlies. K L I N I S C H E P R A K T I J K Zowel symptomatische als asymptomatische CMV-infecties kunnen langetermijngevolgen hebben. Een CMV-infectie tijdens de zwangerschap kan worden aangetoond met bloed- en eventueel vruchtwateronderzoek op virus-dna. De kans op besmetting van de foetus wordt mogelijk verkleind door behandeling van de moeder met CMV-hyperimmunoglobuline. Bij de pasgeborene kan de diagnose worden gesteld met viruskweek of PCR op urine. PCR op speeksel kan een alternatief zijn. De waarde van bloedonderzoek is beperkt. Als bij een pasgeborene symptomen van een CMV-infectie optreden zoals petechiën, microcefalie, afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, sensorineuraal gehoorverlies of chorioretinitis, moet antivirale behandeling overwogen worden. Langdurige follow-up is aan te raden in verband met de mogelijkheid van delayed-onset gehoorverlies en chorioretinitis. Een congenitale infectie met het cytomegalovirus (CMV) verloopt meestal asymptomatisch, maar ook asymptomatische CMV-infecties kunnen zorgen voor ernstige morbiditeit in de eerste levensjaren en daardoor tot een ontwikkelingsachterstand leiden. Van de pasgeborenen met symptomen overlijdt 4%. 1 Congenitale CMV-infectie is wereldwijd de meest voorkomende congenitale infectie. Het is ook de meest voorkomende niet-erfelijke oorzaak van gehoorverlies bij kinderen. 2 Epidemiologie en ziektebeeld Medisch Centrum Haaglanden, afd. Kindergeneeskunde, Den Haag. Drs. J.W. Wieringa, kinderarts. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Medische Microbiologie, Leiden. Dr. Jutte J.C. de Vries, arts-microbioloog. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Medische Microbiologie, Utrecht. Dr. Jean Luc Murk, arts-microbioloog. Contactpersoon: drs. J. Wieringa (j.boltwieringa@mchaaglanden.nl) CMV is een DNA-virus dat behoort tot de herpesvirussen. Volwassenen en kinderen worden besmet via speeksel, borstvoeding, urine, seksueel contact en bloedtransfusies. Na een primo-infectie met CMV blijft het virus latent aanwezig in weefsels en leukocyten, en wordt van daaruit zo nu en dan opnieuw actief. Jonge kinderen blijven vaak jarenlang besmettelijk doordat zij CMV uitscheiden in de urine. 3 De prevalentie bij de geboorte is wereldwijd naar schatting 1%, in Nederland 0,5%. 2,4 De prevalentie is hoger in ontwikkelingslanden, in lagere sociaal-economische klassen en in grote huishoudens, en over het algemeen in situaties waar men dicht op elkaar leeft, waar de sanitaire NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250 1

2 K L I N I S C H E P R A K T I J K voorzieningen slecht zijn en waar men vaak in contact komt met jonge kinderen. 3 Het CMV-virus kan de foetus infecteren via transplacentaire transmissie, een risico dat stijgt met het vorderen van de zwangerschap. De langetermijngevolgen zijn echter vaker ernstig wanneer de moeder voor het eerst met CMV besmet wordt tijdens of vlak voor de zwangerschap en de foetus vroeg in de zwangerschap besmet wordt. 5 Bij CMV-seropositieve moeders kan de infectie bij het kind afkomstig zijn van een latente stam die gereactiveerd is, of van een nieuwe CMV-stam. In Nederland is naar schatting 30% van de congenitale CMV-infecties het gevolg van een primo-infectie tijdens de zwangerschap en ontstaat de overige 70% bij een CMV-seropositieve moeder. In het ziektebeeld lijkt niet alleen het directe effect van het virus op de foetus, maar ook het effect op de placenta een belangrijke rol te spelen. Bij een transplacentaire CMV-infectie is de placenta vaak in dikte toegenomen, met name bij een primo-infectie. 6 TABEL 1 Symptomen van een congenitale infectie met het cytomegalovirus (CMV), en hun relatief aandeel in het symptomencomplex. Nota bene: slechts 10-15% van de congenitale infecties gaat gepaard met symptomen, de overige 85-90% verloopt symptoomloos. 3,8,9 symptomen % prematuriteit (< 38 weken amenorroeduur) 34 intra-uteriene groeiretardatie (geboortegewicht < P 10 voor 50 amenorroeduur) petechiën 76 icterus 67 hepatosplenomegalie 60 purpura 13 neurologische verschijnselen 1 of meer 68 microcefalie (< P 10 voor amenorroeduur) 53 lethargie/hypotonie 27 slechte zuigreflex 19 convulsies 7 laboratoriumafwijkingen ALAT> 80 U/l 83 trombopenie < 100 x 10 9 /l < 50 x 10 9 /l 53 hyperbilirubinemie geconjugeerd bilirubine > 2 mg/dl 81 geconjugeerd bilirubine > 4 mg/dl 69 hemolyse 51 eiwit in liquor > 120 mg/dl 46 oogheelkundige afwijkingen chorioretinitis 10 retinabloeding 13 overig 10 gehoorverlies afwijkingen bij beeldvormend onderzoek van de hersenen intracraniële calcificaties zichtbaar op CT-scan intracraniële afwijkingen zichtbaar op röntgenfoto 14 ventrikeldilatatie zichtbaar op CT-scan 25 Symptomen Van de congenitale CMV-infecties gaat 10-15% gepaard met symptomen. De meest voorkomende zijn intrauteriene groeivertraging, microcefalie, petechiën, icterus, hepatosplenomegalie, intracraniële afwijkingen, oogheelkundige afwijkingen en gehoorverlies (zie tabel 1). Trombopenie begint in de eerste levensweek en bereikt de laagste waarde in de tweede levensweek, waarna herstel volgt. Petechiën ontstaan meestal een paar uur na de geboorte en blijven 48 uur tot een aantal weken aanwezig. 3 Ze ontstaan door trombopenie of trombopathie bij een normaal trombocytengetal. De icterus berust op een geconjugeerde hyperbilirubinemie. Hij ontstaat vaak al op de eerste dag en houdt langer aan dan fysiologische icterus. 3 Langetermijngevolgen Bij ongeveer 20% van de kinderen met een congenitale CMV-infectie ontstaat op de langere termijn auditieve, visuele of neurologische schade. Dit percentage is bij pasgeborenen met symptomen aanzienlijk hoger dan bij pasgeborenen zonder symptomen (figuur 1). 1 Er zijn verschillende prognostische factoren die het risico op langetermijngevolgen verhogen (tabel 2). Uni- of bilateraal gehoorverlies is het meest voorkomende gevolg van congenitale CMV-infectie. Bij de helft van de kinderen is er nog geen gehoorverlies bij de geboorte, maar ontstaat het in de eerste 6 levensjaren. Men spreekt van delayed-onset sensorineural hearing loss (SNHL). 1,2 Visusstoornissen ten gevolge van CMV worden voornamelijk veroorzaakt door chorioretinitis. Andere oogheelkundige afwijkingen zijn opticusatrofie, strabismus en maculaverlittekening. 2,3 De neurologische gevolgen van congenitale CMV-infectie omvatten mentale retardatie, motorische stoornissen, psychomotorische retardatie en epilepsie. De meest specifieke predictor voor een slechte neurologische uitkomst is microcefalie. 2,7,10 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250

3 congenitale CMV-infectie symptomatisch 10-15% asymptomatisch 85-90% K L I N I S C H E P R A K T I J K langetermijngevolgen: gehoorverlies 30-65% neurologisch 45-67% visusverlies 10-20% totaal 40-58% geen langetermijngevolgen: 42-60% geen langetermijngevolgen: 86,5% langetermijngevolgen: gehoorverlies 7-15% neurologisch 6,5% visusverlies 2% totaal 13,5% FIGUUR Complicaties van een congenitale infectie met het cytomegalovirus (CMV) die kunnen optreden tussen geboorte en 6-jarige leeftijd, en het percentage van de pasgeborenen met een CMV-infectie dat deze gevolgen ondervindt. 1,2,7,12 Diagnostiek Voor de geboorte kan men, als er aanwijzingen zijn voor een infectie, het bloed van de moeder of het vruchtwater onderzoeken. Na de geboorte kan urineonderzoek bij de pasgeborene uitsluitsel geven. Prenataal Diagnostiek is geïndiceerd bij een (symptomatische) primo-infectie van de moeder, en ook als men bij de foetus of neonaat op afwijkingen stuit die passen bij een congenitale CMV-infectie. De prenatale diagnostiek bestaat in eerste instantie uit bloedonderzoek bij de moeder op antistoffen tegen CMV (IgM, IgG en IgG-aviditeit). De interpretatie kan echter lastig zijn. 5,17 IgM kan tot 6-9 maanden na infectie aangetoond worden in het bloed van de moeder. De uitslag kan ook positief zijn na reactivatie of herinfectie en kan ook foutpositief zijn, bijvoorbeeld bij een infectie met het epstein-barrvirus of bij een auto-immuunziekte. 5,17 IgGaviditeit is een maat voor de kracht waarmee IgG bindt aan het antigeen. De aviditeit is hoog ( 65%) bij een infectie die langer geleden heeft plaatsgevonden en laag bij een recente infectie. 17 Na een amenorroeduur van 20 weken kan een hoge aviditeit geen onderscheid meer maken tussen een seroconversie voor of tijdens de zwangerschap. 17 Als aanvullend prenataal onderzoek kan men het virus in het vruchtwater aantonen met PCR of kweek. 17 PCR kan worden toegepast op vruchtwater vanaf 6 weken na de primo-infectie en ieder geval na een amenorroeduur van 20 weken voordien is de foetale urineproductie nog te laag. 17 Bij een lage virusconcentratie in het vruchtwater is de kans op foetale schade laag, een hoge virusconcentratie hangt echter niet duidelijk samen met het al dan niet optreden van symptomen. 17 Als laatste kan prenatale echografie of MRI eventuele groeivertraging of congenitale afwijkingen bij de foetus aantonen. 5,17 Postnataal De gouden standaard voor het vaststellen van een congenitale CMV-infectie is een urinekweek of PCR binnen 3 weken na de geboorte. 18 CMV-infecties die worden gediagnosticeerd vanaf 3 weken postpartum kunnen ook het gevolg zijn van besmetting na de geboorte. Dit komt frequent voor: van alle neonaten met een seropositieve moeder die gedurende 1 maand borstvoeding krijgen, wordt zo n 40% postnataal besmet. 19 PCR op speeksel is een alternatief, al is het aantal onderzoeken naar de sensitiviteit en specificiteit van deze test beperkt. 8 In bloed van de hielprikkaart kan met PCR achteraf soms een congenitale CMV-infectie alsnog worden aangetoond, bijvoorbeeld bij een slechthorend kind. De sensitiviteit van de test is echter beperkt. 4,8 Serologisch onderzoek bij de pasgeborene heeft weinig zin: hooguit 70% van de pasgeborenen met een congenitale infectie heeft IgM-antilichamen tegen CMV. 5 De CMV-concentratie kan van betekenis zijn voor de prognose. Bij een hoge virusconcentratie in urine en bloed zijn er vaker klinische symptomen en treedt vaker sensorineuraal gehoorverlies op ook als de infectie aanvankelijk asymptomatisch verliep. 11 Een lage virusconcentratie in het bloed bij een asymptomatische CMVinfectie lijkt bovendien een goede negatief voorspellende waarde te hebben voor het optreden van gehoorverlies. 11,20 Er is echter geen strikt afkappunt dat als voorspeller van langetermijngevolgen kan dienen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250 3

4 K L I N I S C H E P R A K T I J K Tabel 3 geeft suggesties voor aanvullend onderzoek van de pasgeborene om een inschatting te kunnen maken van de ernst van de infectie en de noodzaak tot behandeling. Screening Het is niet duidelijk of het zin heeft alle zwangere vrouwen serologisch onderzoek te laten ondergaan en vervolgens de seronegatieve vrouwen gedurende de zwangerschap te volgen. Op dit moment wordt in Nederland niet actief gescreend; de diagnostiek tijdens de zwangerschap blijft meestal beperkt tot bloedonderzoek na mogelijke blootstelling of bij symptomen van een CMV-infectie een mononucleoseachtig beeld met koorts, malaise, gegeneraliseerde lymfadenopathie en leverenzymstoornissen. De sensitiviteit en specificiteit van een eenmalige meting is echter beperkt en kan leiden tot veel onrust. Bij de Gezondheidsraad ligt momenteel een voorstel voor het screenen van neonaten. Dat zou als voordelen hebben dat men neonaten die symptomen hebben de juiste behandeling kan geven en dat men bij kinderen bij wie de infectie symptoomloos is verlopen regelmatig gehooronderzoek kan doen om een eventueel gehoorverlies tijdig op het spoor te komen. 21 Behandeling Aan de meeste behandelopties kleven nadelen en onzekerheden, en preventie van een infectie bij de moeder is dan ook belangrijk. Hygiëne is daarbij de belangrijkste TABEL 2 Prognostische betekenis van bevindingen bij een pasgeborene met een cytomegalovirusinfectie 7,10-16 TABEL 3 Mogelijk aanvullend onderzoek bij een pasgeborene wanneer men een congenitale CMV-infectie vermoedt bevinding lichamelijk onderzoek IUGR, petechiën microcefalie, chorioretinitis, delayed-onset SNHL bloed hoge virusconcentratie lage virusconcentratie urine hoge virusconcentratie CMV persisteert > 1 jaar cerebrum afwijkingen op CT-scan follow-up geen neurologische verschijnselen bij leeftijd 1 jaar prognostische betekenis vaker SNHL meer risico op neurologische gevolgen vaker symptomen bij geboorte meer risico op langetermijngevolgen vaker SNHL (ook indien asymptomatisch) indien asymptomatisch: goede negatief voorspellende waarde voor SNHL vaker symptomen bij geboorte vaker SNHL (ook indien asymptomatisch) vaker SNHL geen relatie met neurologische symptomen bij geboorte vaker SNHL, petechiën en trombopenie vaker neurologische langetermijngevolgen onwaarschijnlijk dat er alsnog neurologische problemen zullen ontstaan IUGR = intra-uteriene groeivertraging; SNHL = sensorineuraal gehoorverlies. aanvullend onderzoek bloedonderzoek volledig bloedbeeld ASAT, ALAT bilirubine CMV-DNA via PCR stollingstijd* urineonderzoek CMV-DNA via PCR liquoronderzoek eiwit CMV-DNA via PCR beeldvormend onderzoek echo of MRI centraal zenuwstelsel echo abdomen audiometrie OAE en BERA oogheelkunde bevinding bij congenitale CMVinfectie anemie, neutropenie, trombopenie leverenzymstijging geconjugeerd bilirubine te hoog positief verlengd positief verhoogd positief calcificaties, periventriculaire ophelderingen, ventrikeldilatatie, pseudocysten, wittestofafwijkingen, corticale atrofie, migratiestoornissen, lenticulostriatale vasculopathie hepatomegalie, splenomegalie unilateraal of bilateraal gehoorverlies chorioretinitis, opticusatrofie, strabisme PCR = polymerasekettingreactie; OAE= oto-akoestische emissies; BERA= brainstem-evoked response audiometry. * Bij leverenzymstijging of hepatomegalie. Niet noodzakelijk. Bij twijfel na lichamelijk onderzoek. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250

5 TABEL 4 Onderzoeken naar de effectiviteit van ganciclovir en valganciclovir bij congenitale CMV-infecties onderzoeksgegevens middel; 1e auteur behandeling opzet n* aandoening controle interventie n n dosering in mg/kg (toedieningsvorm, behandelduur) uitkomst K L I N I S C H E P R A K T I J K ganciclovir Kimberlin 9 RCT 42 (100) CZS-afwijkingen dd 6 mg/kg (i.v., 6 wk) geen gehoorverslechtering bij 6 mnd mogelijk geen gehoorverslechtering bij 12 mnd Oliver 27 RCT 60 (100) CZS-afwijkingen dd 6 mg/kg (i.v., 6 wk) minder vertraagde ontwikkeling bij 6 en 12 mnd Michaels 28 RO 9 CZS-afwijkingen en SNHL Whitley 29 PO 42 CZS-afwijkingen en retinitis Nigro 30 RCT 12 symptomatische CMV-infectie Lackner 12 RCT 23 asymptomatische CMV-infectie 9 1 dd 10 mg/kg (i.v., 2-4 wk), daarna 1 dd 5 mg/kg (i.v mnd), daarna 3 dd 550 mg/m 2 (p.o mnd) geen gehoorverslechtering 28 2 dd 6 mg/kg (i.v., 6 wk) in groep met hogere dosis groter antiviraal effect zonder verschillen tussen de groepen: 14 2 dd 4 mg/kg (i.v., 6 wk) 14/42 hersteld of niet-afwijkend gehoor 8/13 herstel chorioretinitis 8/33 niet-afwijkende neurologische ontwikkeling 6 2 dd 7,5 mg/kg (i.v., 2 wk), daarna 3 x per week 10 mg/kg (i.v., 3 mnd) 6 2 dd 5 mg/kg (i.v., 2 wk) in groep met hogere dosis is sneller klinisch herstel, minder psychomotorische retardatie en minder gehoorverlies dd 10 mg/kg (i.v., 3 wk) minder vaak gehoorverlies valganciclovir Lombardi 26 PO 13 symptomatische CMV-infectie Amir 31 RO 23 CZS-afwijkingen 23 2 dd 5 mg/kg (i.v., 6 wk), daarna 2 dd 18 mg/kg (p.o., 6 wk), daarna 12 2 dd 15 mg/kg (p.o., 6 wk) 12/12 geen gehoorverslechtering bij 6 mnd 3/13 trombopenie hersteld bij 6 wk 4/13 geen hepatitis meer bij 6 wk 3/13 chorioretinitis stabiel bij 3 en 6 mnd 1 dd 18 mg/kg (p.o., tot 12 mnd) bij langere behandeling minder vaak gehoorverslechtering dan bij de 25 met ganciclovir behandelde neonaten uit het onderzoek van Kimberlin et al. 9 bij langere behandeling minder vaak psychomotorische retardatie (in vergelijking met eerdere literatuur) CZS = centraal zenuwstelsel; i.v. = intraveneus; wk = weken; mnd = maanden; RO = retrospectief onderzoek; SNHL = sensorineuraal gehoorverlies; PO = prospectief onderzoek; p.o. = per os; CMV = cytomegalovirus. Significante bevindingen zijn rood en vet gedrukt. * Weergegeven is het aantal patiënten dat bij wie een CMV-infectie werd aangetroffen, met indien het niet de tussen hakengehele studiepopulatie betrof tussen haken het totaal aantal oorspronkelijk geïncludeerde patiënten. De aard van de met aanvullende diagnostiek vastgestelde CZS-afwijkingen verschilt per onderzoek. Lagere score op total delay bij de Denver II-ontwikkelingsscreeningstest. Antiviraal effect is gedefinieerd als een sterkere daling van de virusconcentratie in urine. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250 5

6 K L I N I S C H E P R A K T I J K Leerpunten Wereldwijd is 1 % van de pasgeborenen intra-uterien besmet met CMV, in Nederland is dat 0,5%. Ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen kan een congenitale CMV-infectie op langere termijn ernstige gevolgen hebben, waaronder gehoorverlies, visusverlies en psychomotorische retardatie. Congenitale CMV-infecties komen in het algemeen vaker voor in situaties waar men dicht op elkaar leeft, waar de sanitaire voorzieningen slecht zijn en waar men vaak in contact komt met jonge kinderen. Ze zijn te voorkomen door eenvoudige hygiëne en door contact met urine of speeksel van jonge kinderen te vermijden. Bij een primo-infectie van de moeder tijdens de zwangerschap kan behandeling met CMV-hyperimmunoglobuline mogelijk besmetting van de foetus voorkomen. De gouden standaard voor de diagnose bij pasgeborenen jonger dan 3 weken is een urinekweek op CMV; een goed alternatief is CMV-PCR in urine. Pasgeborenen met een congenitale CMV-infectie kunnen worden behandeld met intraveneus ganciclovir of oraal valganciclovir, maar er is nog veel discussie over de langetermijneffecten van deze antivirale middelen, de indicatiestelling en de optimale behandelduur. factor: eenvoudige maar effectieve maatregelen zijn handen wassen met water en zeep na contact met urine of speeksel van jonge kinderen, en contact met speeksel van jonge kinderen vermijden bijvoorbeeld door bekers en tandenborstels niet te delen en kinderen niet op de mond te zoenen. 22 Er is onderzoek gaande naar het voorkomen van congenitale infecties door vaccinatie van de moeder. Prenatale behandeling Met antivirale medicatie zoals valaciclovir, oraal ganciclovir en valganciclovir tijdens de zwangerschap is weinig ervaring; gebruik van deze middelen wordt op dit moment niet geadviseerd. Toediening van CMV-hyperimmunoglobuline tijdens de zwangerschap zou effectief kunnen zijn. 23,24 Bij een primo-infectie van de moeder of wanneer de echo foetale afwijkingen laat zien, is toediening van hyperimmunoglobuline 100 IE/kg iedere 4 weken te overwegen. 6 Het precieze moment waarop de toediening gestart moet worden, de optimale dosering en de frequentie zijn nog onduidelijk. Mogelijk is normaal immunoglobuline een alternatief, omdat ook deze preparaten hoge titers CMVneutraliserende antistoffen bevatten, en daarnaast goedkoper en ruimer beschikbaar zijn. 25 Postnatale behandeling De huidige behandelingsmogelijkheden voor de pasgeborene zijn ganciclovir en valganciclovir, nucleosideanalogen van guanoside die de virusreplicatie remmen. De middelen zijn virostatisch en na staken van de behandeling neemt de virusconcentratie vaak opnieuw toe. 2 De belangrijkste bijwerkingen zijn beenmergdepressie vooral neutropenie (bij 20-30%) en lever- en nierfunctiestoornissen. 2,26 De neutropenie is reversibel en kan eventueel behandeld worden met granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). Langetermijneffecten zijn bij de behandelde pasgeborenen nog niet aangetroffen, maar bij dieren zijn teratogene en mutagene effecten beschreven, evenals stoornissen in de spermatogenese. 2 Ganciclovir moet intraveneus worden toegediend om een voldoende hoge bloedspiegel te handhaven; valganciclovir kan met behoud van goede concentraties in het bloed oraal worden toegediend en heeft dan ook de voorkeur. Ganciclovir wordt wel gebruikt als orale toediening niet mogelijk is, bijvoorbeeld door necrotiserende enterocolitis. De behandeling van een pasgeborene met antivirale middelen heeft een tweeledig doel. Het voornaamste is het bestrijden van de acute CMV-infectie: levensbedreigend zieke neonaten moeten altijd behandeld worden. Over het tweede doel, het voorkomen of verminderen van langetermijncomplicaties, met name gehoorverlies, zijn de meningen verdeeld, Ten eerste is het beschikbare wetenschappelijke bewijs voor de effectiviteit van de behandeling in dat opzicht mager (tabel 4). Onderzoek daarnaar vond tot nu toe plaats in heterogene groepen patiënten en was gebaseerd op wisselende definities van het begrip symptomatische CMV-infectie. Diverse onderzoeken suggereren een positief effect op langetermijncomplicaties, maar de enige RCT had een aanzienlijke loss to follow-up en had als enig aantoonbaar resultaat stabilisatie van het gehoorverlies bij 6 maanden en waarschijnlijk ook bij 1 jaar. 9 Ten tweede is er weinig bekend over de langetermijngevolgen van valganciclovir en ganciclovir zelf zie hierboven. Ten derde is er veel discussie over de indicaties. In de meeste onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van antivirale therapie gaat het om afwijkingen van het centrale zenuwstelsel die gevonden zijn bij beeldvormend onderzoek van de hersenen, maar microcefalie, chorioretinitis en gehoorverlies behoren niet altijd tot de onderzochte indicaties. Over andere indicaties, zoals intra-uteriene groeivertraging, trombocytopenie en hepatosplenomegalie, is nog minder consensus Onzes inziens moet antivirale behandeling van neonaten sterk overwogen worden bij afwijkingen in het centrale zenuwstelsel, aangetoond met beeldvormend onderzoek of liquoronderzoek, en bij microcefalie, petechiën, chori- 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250

7 oretinitis of sensorineuraal gehoorverlies. Het CONCERT-onderzoek ( kijkt momenteel naar de effectiviteit van valganciclovir bij geïsoleerd gehoorverlies. De doseringen die op dit moment geadviseerd worden, zijn voor valganciclovir oraal 2 dd 16 mg/kg en voor ganciclovir intraveneus 2 dd 6 mg/kg. 2 De optimale behandelduur is niet bekend. In verband met de intraveneuze toediening werd voor ganciclovir een behandelduur van 6 weken aangehouden, maar verlenging tot 6 maanden is momenteel in onderzoek. Een landelijke richtlijn voor het beleid bij congenitale CMV-infectie is in ontwikkeling. Follow up Bij alle pasgeborenen met bij wie een congenitale CMVinfectie is vastgesteld, ook al is deze asymptomatisch, moeten de neurologische ontwikkeling en de ontwikkeling van gehoor en visus gemonitord worden tot de leeftijd van 6 jaar. 2 Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 juli 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6250 K L I N I S C H E P R A K T I J K > Kijk ook op Literatuur 1 Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol. 2007;17: Lombardi G, Garofoli F, Stronati M. Congenital cytomegalovirus infection: treatment, sequelae and follow-up. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23(Suppl 3): Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future strategies. J Antimicrob Chemother. 2009;63: De Vries JJ, Korver AM, Verkerk PH, et al. Congenital cytomegalovirus infection in the Netherlands: birth prevalence and risk factors. J Med Virol. 2011;83: Coll O, Benoist G, Ville Y, et al. Guidelines on CMV congenital infection. J Perinat Med. 2009;37: Adler SP, Nigro G. Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials. J Clin Virol. 2009;46(Suppl 4):S Noyola DE., Demmler GJ., Nelson T, et al. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr. 2001;138: Ivarsson SA, Lernmark B, Svanberg L. Ten-year clinical, developmental, and intellectual follow-up of children with congenital cytomegalovirus infection without neurologic symptoms at one year of age. Pediatrics. 1997;99: Lazzarotto T, Guerra B, Gabrielli L, Lanari M, Landini MP. Update on the prevention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pregnancy. Clin Microbiol Infect. 2011;17: De Vries JJ, Van der Eijk AA, Wolthers KC, et al. Real-time PCR versus viral culture on urine as a gold standard in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol. 2012;53: Hamprecht K, Maschmann J, Vochem M, Dietz K, Speer CP, Jahn G. Epidemiology of transmission of cytomegalovirus from mother to preterm infant by breastfeeding. Lancet. 2001;357: Boppana SB, Ross SA, Shimamura M, et al.; National Institute on Deafness and Other Communication Disorders CHIMES Study. Saliva polymerase-chain-reaction assay for cytomegalovirus screening in newborns. N Engl J Med. 2011;364: Boppana SB, Fowler KB, Pass RF, et al. Congenital cytomegalovirus infection: association between virus burden in infancy and hearing loss. J Pediatr. 2005;146: Ross SA, Novak Z, Fowler KB, Arora N, Britt WJ, Boppana SB. Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J. 2009;28: De Vries JJ, Vossen AC, Kroes AC, Van der Zeijst BA. Implementing neonatal screening for congenital cytomegalovirus: addressing the deafness of policy makers. Rev Med Virol. 2011;21: Vauloup-Fellous C, Picone O, Cordier AG, et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results of a 3-year prospective study in a French hospital. J Clin Virol. 2009;46(Suppl 4):S Nigro G, Adler SP, Parruti G, et al. Immunoglobulin therapy of fetal cytomegalovirus infection occurring in the first half of pregnancy: A case-control study of the outcome in children. J Infect Dis. 2012;205: Lilleri D. Maternal antibody and congenital HCMV infection: A developing story. Abstract Book 4th congenital cytomegalovirus conference San Francisco: Public Health Foundation Enterprises; Planitzer CB, Saemann MD, Gajek H, Farcet MR, Kreil TR. Cytomegalovirus neutralization by hyperimmune and standard intravenous immunoglobulin preparations. Transplantation. 2011;92: Lombardi G, Garofoli F, Villani P, et al. Oral valganciclovir treatment in newborns with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009;28: Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez P, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomised, controlled trial. J Pediatr. 2003;143:16-25 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250 7

8 K L I N I S C H E P R A K T I J K 22 Oliver SE, Cloud GA, Sánchez PJ, et al.; National Institute of Allergy, Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol. 2009;46(Suppl 4):S Michaels MG, Greenberg DP, Sabo DL, Wald ER. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir. Pediatr Infect Dis J. 2003;22: Whitley RJ, Cloud G, Gruber W, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. J Infect Dis. 1997;175: Nigro G, Scholz H, Bartmann U. Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience. J Pediatr. 1994;124: Lackner A, Acham A, Alborno T, et al. Effect on hearing of ganciclovir therapy for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: four to 10 year follow up. J Laryngol Otol. 2009;123: Amir J, Wolf DG, Levy I. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with intravenous ganciclovir followed by longterm oral valganciclovir. Eur J Pediatr. 2010;169: Rivera LB, Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics. 2002;110: Rosenthal LS, Fowler KB, Boppana SB, et al. Cytomegalovirus shedding and delayed sensorineural hearing loss: results from longitudinal follow-up of children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J. 2009;28: Boppana SB, Fowler KB, Vaid Y, et al. Neuroradiographic findings in the newborn period and long-term outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics. 1997;99: Sharland M, Luck S, Griffiths P, Cotton M. Antiviral therapy of CMV disease in children. Adv Exp Med Biol. 2011;697: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6250