FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN KLINISCHE EFFECTEN VAN VALGANCICLOVIR BIJ PASGEBORENEN EN ZUIGELINGEN MET CONGENITALE CYTOMEGALOVIRUS INFECTIE

Transcriptie

1 Academiejaar FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN KLINISCHE EFFECTEN VAN VALGANCICLOVIR BIJ PASGEBORENEN EN ZUIGELINGEN MET CONGENITALE CYTOMEGALOVIRUS INFECTIE Ilse DEPESTELE Promotor: Prof. Dr. Koenraad Smets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN KLINISCHE EFFECTEN VAN VALGANCICLOVIR BIJ PASGEBORENEN EN ZUIGELINGEN MET CONGENITALE CYTOMEGALOVIRUS INFECTIE Ilse DEPESTELE Promotor: Prof. Dr. Koenraad Smets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4

5

6

7 Voorwoord Deze scriptie is het eindresultaat van twee jaar literatuuronderzoek. Aangezien ik dit niet had kunnen bereiken zonder de hulp van enkele mensen wil ik deze hier oprecht bedanken. Allereerst en vooral mijn promotor professor Koenraad Smets, voor het aanreiken van dit interessante onderwerp, zijn uitstekende begeleiding en zijn bereikbaarheid. Zonder zijn kritische blik en gulle manier van informatie delen was ik nooit tot dit resultaat kunnen komen. Mijn ouders en zus Kaat, voor hun interesse in mijn studie en hun onvoorwaardelijke steun. Mijn vriendinnen, voor het aanmoedigen en de ontspannende momenten. Een extra dankjewel voor Pauline, aan wie ik de laatste vijf jaar veel heb gehad. Ten slotte in het bijzonder, mijn vriend Nicolas, die mij altijd kan opbeuren en geruststellen in stressvolle momenten.

8

9 Inhoudstafel Voorwoord Inhoudstafel Abstract Inleiding Informatieve achtergrond Cytomegalovirus Congenitale CMV-infectie Epidemiologie Klinische presentatie Seroprevalentie Transmissiewijze Symptomen bij de pasgeborene Langetermijngevolgen Screening Preventie Diagnose Behandeling Wie behandelen? Ganciclovir Valganciclovir Overige therapeutische opties Farmacokinetiek, farmacodynamiek, klinische effecten en hun parameters Farmacokinetiek Farmacodynamiek Klinische effecten Methodologie Resultaten Studiepopulatie Case-series... 19

10 Case-reports Farmacokinetiek Case-series Case-reports Farmacodynamiek Case-series Case-reports Klinische effecten Case-series Case-reports Discussie Farmacokinetiek Farmacodynamiek Klinische effecten Praktisch gebruik van V-GCV in Vlaanderen bij congenitale CMV-infectie Sterkten en beperkingen van deze review Wat brengt de toekomst? Conclusie Referentielijst Bijlagen

11 Abstract Achtergrond: Cytomegalovirus (CMV) is de meest frequente oorzaak van congenitale virale infectie in de westerse wereld. De congenitale infectie komt wijdverspreid voor ( % van de pasgeboren kinderen) (1-6) maar is meestal asymptomatisch. Toch kunnen de gevolgen van deze infectie in sommige gevallen dramatisch zijn. Progressief neurosensorieel gehoorverlies komt voor bij symptomatische kinderen maar kan ook optreden als laattijdige complicatie bij kinderen die bij de geboorte geen tekenen van infectie vertoonden. De ziekte genezen kan men nog niet, antivirale behandeling om de virale replicatie te onderdrukken is wel reeds beschikbaar. Tot voor kort gebruikte men hiervoor intraveneus ganciclovir. Ganciclovir is het eerste medicament dat goedgekeurd werd voor de behandeling van cytomegalovirusinfectie en wordt reeds twintig jaar gebruikt als standaardtherapie bij immunogedeprimeerde transplantatie- en humaan immuundeficiëntie virus (HIV)-patiënten met CMV-infectie. (7, 8) Het grootste voordeel van ganciclovir aangetoond bij neonaten met congenitale CMV-infectie is het effect op het gehoor. Het kan namelijk de achteruitgang van het gehoor voorkomen op 6 maanden bij symptomatische kinderen waarbij het zenuwstelsel is aangetast, als de behandeling gestart is in de neonatale periode en voortgezet wordt tot minstens zes weken. (1) Men ondervond echter ook enkele nadelen bij het gebruik van intraveneus ganciclovir. De pasgeboren kindjes moeten in het ziekenhuis opgenomen worden om hun dagelijkse intraveneuze dosis te krijgen. Dit gaat gepaard met een langere hospitalisatieduur, meer kosten, meer familiale problemen en ook enkele medische nadelen zoals infecties op de katheter en nocosomiale infecties. Een studie toonde aan dat een langere duur van behandeling met ganciclovir (6 maanden in plaats van 6 weken) een groter effect zou hebben op de preventie van langetermijnssequellen zoals mentale retardatie en gehoorverlies.(9) Een neonaat voor 6 maanden in het ziekenhuis opnemen is echter geen optie. Om deze problemen te voorkomen deed men onderzoek naar een variant van ganciclovir die men per oraal (en dus thuis) zou kunnen toedienen. De biologische beschikbaarheid van ganciclovir bleek veel te laag en dus kwam men op valganciclovir, de L- valine ester prodrug van ganciclovir. Eenmaal valganciclovir opgenomen is en omgezet is tot ganciclovir na absorptie, heeft het eenzelfde actiemechanisme en antiviraal spectrum als ganciclovir. Het doel van deze review is het samenbrengen van al de beschikbare literatuur over het gebruik van orale valganciclovir bij zuigelingen en neonaten jonger dan 1 jaar met congenitale cytomegalovirusinfectie. 1

12 Methodologie: Voor deze review werd gedurende 2 jaar (september maart 2013) via PUBMED gezocht naar relevante artikels. Er werden 13 studies (5 case-series en 8 casereports) opgenomen die voldeden aan de vereisten (de behandeling met orale valganciclovir van neonaten en zuigelingen jonger dan 1 jaar, congenitaal geïnfecteerd met cytomegalovirus). Resultaten: De meest gebruikte dosering valganciclovir blijkt 16 mg/kg 2 keer per dag gedurende 6 weken. Deze dosis zorgt voor stabiele plasmaniveaus van ganciclovir die overeenkomen met de therapeutisch effectieve dosis. Valganciclovir wordt goed geabsorbeerd en snel omgezet in ganciclovir door darm-en leverenzymes. De biologische beschikbaarheid ligt tussen % (10, 11). Enkele studies behandelden langer dan 6 weken; ook bij deze neonaten en zuigelingen werden stabiele plasmaniveaus ganciclovir geconstateerd.(12-15) Als doel van de antivirale behandeling stellen de meeste studies de suppressie van de virale replicatie en het ondetecteerbaar worden van CMV-DNA(desoxyribonucleïnezuur) in de urine. De meeste studies rapporteren een daling van de virale lading na de toediening van valganciclovir. Zowel de ex tempore siropen als de siroop van Roche bleken effectief en veilig in gebruik. De meest gevreesde bijwerking, neutropenie, kwam voor bij enkele patiënten en noodzaakte af en toe het stopzetten van de therapie of verlagen van de dosis. Toch is gebleken dat het optreden van neutropenie lager is bij orale valganciclovir dan bij intraveneuze behandeling met ganciclovir (38% ten opzichte van 64%) (5). Door de orale toedieningsvorm zien we ook geen kathetergerelateerde problemen. Een van de belangrijkste effecten van een behandeling met ganciclovir of valganciclovir bij neonaten met congenitale CMV-infectie is het positieve effect op het gehoor. De studies vermeld in deze review constateerden bijna allemaal een behoud of verbetering van het gehoor. Conclusie: Deze resultaten wijzen erop dat het gebruik van valganciclovir bij neonaten en zuigelingen met congenitale CMV-infectie wellicht veilig en effectief is op korte termijn. Waarschijnlijk resulteert een langdurige behandeling (bijvoorbeeld 6 maand) in een sterkere en langere onderdrukking van de virale ladingen en dus een betere bescherming of verbetering van het gehoor. Valganciclovir is het middel bij uitstek om deze langere therapieduur toe te passen aangezien het oraal en dus thuis kan toegediend worden. In België is de siroop van de firma Roche nog niet verkrijgbaar, dit zou deze behandeling echter veel eenvoudiger en toegankelijker maken. Met de huidig beschikbare literatuur worden antwoorden gevonden op de meeste vragen die gesteld kunnen worden bij de behandeling met valganciclovir bij kinderen met congenitale cytomegalovirusinfectie jonger dan 1 jaar. De grootste tekortkoming is het ontbreken van grootschaligere studies met resultaten over langere termijn. 2

13 1. Inleiding Het doel van deze review is het samenbrengen van alle beschikbare literatuur, van casereports tot studies met een grotere opzet, die de behandeling met orale valganciclovir van neonaten en zuigelingen met congenitale cytomegalovirusinfectie rapporteren. Eerst volgt wat meer informatie over de aandoening en verschillende behandelingsopties als achtergrond voor deze thesis. De resultaten worden weergegeven in een drieluik. De focus van deze review ligt namelijk op de farmacokinetiek, farmacodynamiek en de klinische effecten van orale valganciclovir bij kinderen jonger dan 1 jaar geïnfecteerd met congenitale cytomegalovirusinfectie. De vragen die aan bod komen in het verloop van deze scriptie zijn onder meer: - Wat is cytomegalovirus en zijn congentitale vorm? - Wat zijn de huidige behandelingsopties voor kinderen geïnfecteerd met congenitale cytomegalovirusinfectie? - Wat zijn de belangrijkste kenmerken van farmacokinetiek, farmacodynamiek en de klinische effecten van medicatie bij neonaten en zuigelingen? - Welke publicaties rapporteren de behandeling van congenitaal geïnfecteerde kinderen jonger dan 1 jaar met orale valganciclovir? - Wat zijn de resultaten (farmacokinetiek- farmacodynamiek- klinische effecten) van deze publicaties en studies? - Wat is de meest frequente dosering (dosis en behandelingsduur) van valganciclovir? - Wordt valganciclovir goed opgenomen in het bloed? - Wordt valganciclovir goed omgezet tot ganciclovir? - Zijn de plasmawaarden ganciclovir na toediening van orale valganciclovir stabiel? - Moet de dosis af en toe aangepast worden? - Zorgt orale valganciclovir voor een daling van de virale lading? - Wat zijn de neveneffecten? - In welke mate beïnvloedt de therapie het gehoor op korte en op lange termijn? En de andere tekenen en symptomen? - Wat is het voordeel van valganciclovir ten opzichte van ganciclovir? - Hoe wordt momenteel de therapie in Vlaanderen aangewend? - Wat brengt de toekomst? 3

14 2. Informatieve achtergrond 2.1. Cytomegalovirus Cytomegalovirus (CMV) is het grootste en meest complexe lid van de herpesvirus familie en wordt taxonomisch ingedeeld onder de betaherpesviridae. Het is een dubbelstrengig DNA (desoxyribonucleïnezuur)-virus van ongeveer 240 kilobasen groot.(16) Het virus heeft meerdere serotypen. Deze zijn echter nog niet allemaal aangetoond en maken het ontwikkelen van een vaccin moeilijk.(3) De mens is het enige gekende reservoir voor het virus.(16) Het cytomegalovirus komt overal ter wereld voor en bij alle leeftijdsgroepen. Vrijwel iedereen komt in de loop van zijn leven in contact met het virus. Zoals bij de andere herpesvirusinfecties blijft het virus dan latent aanwezig in het lichaam en kan het eventueel reactiveren. Daarom zal ook bijna iedereen op 65-jarige leeftijd seropositief zijn voor CMV.(17) De meeste mensen die geïnfecteerd worden met het virus zullen nooit symptomen vertonen of eventueel een mild griepachtig ziektebeeld. Een normaal functionerende cellulaire immuniteit is meestal in staat het virus onder controle te houden. Immuungecompromitteerde patiënten zoals transplantatiepatiënten onder immunosupressiva, aidspatiënten en foetussen kunnen echter wel een ernstig ziektebeeld ontwikkelen. Wanneer een seronegatieve moeder dus een seroconversie ondergaat tijdens de zwangerschap of wanneer een seropositieve moeder een recurrente infectie doormaakt tijdens de zwangerschap loopt haar kind het risico op besmetting door congenitale CMV-infectie.(17, 18) Deze scriptie gaat enkel over de behandeling van congenitale CMV-infectie Congenitale CMV-infectie Cytomegalovirus is de grootste oorzaak van congenitale virale infectie in ontwikkelde landen. Slechts 10% van de congenitaal geïnfecteerde neonaten vertonen symptomen waardoor het belang van congenitale CMV-infectie vaak wordt onderschat.(19, 20) Uit het 2005 HealthStyles onderzoek bleek dat slechts 14% van de vrouwelijke respondenten al van CMV had gehoord.(4) Nochtans kan het belang van deze perinatale infectie niet onderschat worden. De 10% van de geïnfecteerde neonaten die wel klinische effecten vertonen van het virus kunnen ernstig ziek zijn. De meest voorkomende klassieke triade hierbij is geelzucht (62%), petechiae (58%) en hepatosplenomegalie (50%).(21) In hun eerste levensjaren zien we ook 4

15 dat het virus aanleiding kan geven tot permanente handicap zoals gehoorverlies, gezichtsverlies en mentale retardatie.(19) Bij de kinderen die al bij de geboorte duidelijke neurologische problemen hebben bedraagt de mortaliteit binnen het eerste levensjaar ongeveer 20%. Ook de asymptomatische kinderen kunnen later in hun ontwikkeling nog problemen ondervinden. Zo zal bij 5-15% van hen evolutieve neurosensoriële gehoorsaantasting optreden.(17) Al deze gegevens tonen aan dat deze infectie potentieel ernstige morbiditeit en mortaliteit tot gevolg heeft Epidemiologie De prevalentie van congenitale CMV- infectie bedraagt gemiddeld 0.64% wereldwijd.(19) Deze kan echter significant verschillen en is afhankelijk van de populatie met een spreiding van 0.2%-2.5 %.(1-6) De gemiddelde prevalentie in België is momenteel niet gekend. Risicofactoren zijn niet-blank ras, lage socio-economische status, vroeggeboorte, opname op de dienst neonatale intensieve zorg, maternele human immunodeficientievirus (HIV)-infectie, CMV-seroconversie tijdens de zwangerschap en jonge leeftijd van de moeder. Verschillende studies tonen aan dat er een significant verschil is in prevalentie van congenitale CMVinfectie tussen lage en hoge sociale klassen. De oorzaak van deze verschillen ligt in het feit dat in de lagere sociale klassen mensen dichter op elkaar leven in slechtere hygiënische omstandigheden, waardoor het virus sneller wordt overgedragen. Het risico op transmissie wanneer de moeder een primaire infectie doormaakt is % en wanneer het een recurrente infectie betreft 0,15-3 %.(1, 3, 17, 19) Een tien-jaar lange studie op pasgeborenen in Zweden kwam echter tot de verrassende resultaten dat minstens één vierde van alle congenitale CMV-infecties het gevolg was van recurrente infecties in moeders. Ook hier speelt de snellere reactivatie van het virus in de moeders door een lagere graad van hygiëne een belangrijke rol.(22) 5

16 Klinische presentatie Seroprevalentie Het risico op seroconversie tijdens de zwangerschap bedraagt 1 tot 2 % en stijgt met het aantal zwangerschappen. In Europa is gemiddeld 45 % van de vrouwen seropositief bij het begin van hun zwangerschap. Wanneer de moeder wordt geïnfecteerd door het cytomegalovirus verloopt de infectie meestal asymptomatisch. Symptomatische infectie wordt gekenmerkt door een mononucleoseachtig klinisch beeld met koorts, extreme vermoeidheid, spierpijn, milde faryngitis, hoesten, nausea, diarree en hoofdpijn.(19) Transmissiewijze Het cytomegalovirus komt voor in alle lichaamsvochten, zoals urine, speeksel, feces, bloed, tranen, sperma en vaginaal vocht. Door contact met deze besmette vochten kan het virus overgedragen worden van de ene persoon op de andere. De kans op besmetting is dus groter in omstandigheden waarbij hygiëne niet voldoende gerespecteerd wordt. Dit is de horizontale infectieweg voor CMV. Verticaal kan het virus ook overgedragen worden via drie infectiewegen: Intra-uterien, intra-partum en postnataal. De intra-uteriene route is de belangrijkste route aangezien deze kan uitmonden in ernstige neurologische complicaties voor de foetus. De belangrijkste bron van virusinfectie voor de zwangere vrouw zijn jonge kinderen. Post-partum besmetting gebeurt voornamelijk via borstvoeding.(23) Er bestaat een invloed van het tijdstip van de maternele infectie op het transmissiepercentage. Dit stijgt met de duur van de zwangerschap en is het hoogst in in het laatste trimester.(17) Zelfs als de moeder reeds specifieke antilichamen heeft is er een blijvende kans op overdracht van het virus.(3) Symptomen bij de pasgeborene Gemiddeld 10% van de geïnfecteerde neonaten vertoont symptomen vanaf de geboorte. Het virus tast voornamelijk de nieren, lever, longen en het centraal zenuwstelsel aan. Gerapporteerd zijn: intra-uteriene groeiretardatie met een laag geboortegewicht, lever-en miltvergroting, icterus, ascites, trombopenie met petechiën en/of purpura, pneumonie, visusstoornissen door cataract en/of chorioretinitis, cerebrale ventriculomegalie en neurosensoriële doofheid. Microcephalie, calcificaties in de hersenen, stuipen en abnormale 6

17 spierspanning kunnen eveneens uitingen zijn van een congenitale CMV-infectie. Van de kinderen die al van bij de geboorte duidelijke neurologische problemen hebben overlijdt ongeveer 20% binnen het eerste levensjaar.(4, 16, 17) Langetermijngevolgen Ongeveer 50-90% van de symptomatische en 7-15% van de asymptomatische pasgeborenen zal later in hun leven nog gevolgen van hun congenitale CMV-infectie ondervinden. Het belangrijkste gevolg is gehoorverlies. Een langtermijn 10 jaar prospectieve follow-up studie op willekeurig uitgekozen levendgeborenen toonde aan dat van de 0.53% congenitaal CMV geïnfecteerden, 21 % van de asymptomatische en 33% van de symptomatische gehoorverlies ontwikkelde.(24) Cytomegalovirusinfectie is de belangrijkste gekende virale oorzaak van mentale retardatie en neurosensoriële doofheid. Een goede opvolging bij zowel symptomatische als asymptomatische kinderen is dus zeer belangrijk. Andere langetermijngevolgen zijn ontwikkelingsachterstand, epilepsie, cerebrale parese, oculaire afwijkingen en microcephalie. (16) Screening Momenteel wordt er nog geen routinematige screening gedaan bij neonaten naar congenitale CMV-infectie. Nochtans is hier wel wat discussie over. Gehoorverlies door congenitale CMV-infectie eist een snelle aanpak maar screening zou ook ongerustheid bij de ouders kunnen opwekken en tot onnodige kosten leiden.(25) Het Federaal kenniscentrum stelt in een richtlijn voor serologisch onderzoek te doen bij alle zwangere vrouwen bij het begin van hun zwangerschap. Zo worden de vrouwen (relatief) gerustgesteld wanneer ze reeds immuun zijn voor het virus en zo kunnen seronegatieve vrouwen extra gemotiveerd worden om preventieve hygiënische maatregelen te nemen en zo een primo-infectie tijdens de zwangerschap te voorkomen. Wanneer op dat moment een seroconversie wordt gevonden, is aanvullende polymerase-kettingreactie (PCR) op amnioncellen en verdere echografische opvolging aangewezen.(17) Preventie Primaire preventie van congenitale CMV-infectie is moeilijk aangezien er nog geen vaccin beschikbaar is en aangezien ook een seropositieve moeder haar foetus mogelijks nog kan besmetten. Wanneer de moeder geïnfecteerd wordt door een andere DNA-streng van het 7

18 CMV of wanneer ze een recurrente infectie doormaakt blijft er een klein risico dat het virus doorgegeven wordt aan haar ongeboren kind.(26) Het Institute of Medicine rapporteerde in 1999 dat de ontwikkeling van een CMV- vaccin de hoogste prioriteit kent.(20) In een studie van Pass et al van 2009 concludeerde men dat een vaccin tegen het CMV glycoproteine B een belangrijke rol speelt om maternale en congenitale CMV- infecties te verminderen. Grotere studies zullen echter nodig zijn om dit vaccin goedgekeurd te krijgen.(27) Zolang er geen vaccin op de markt is zal men de preventie dus moeten beperken tot hygiënische maatregelen. Bewustwording bij zwangere vrouwen van de potentiële risicofactoren van het CMV voor hun foetus en de mogelijke maatregelen die zowel seropositieve als negatieve vrouwen hierbij kunnen nemen zijn hierbij uiteraard van groot belang. Deze vrouwen informeren en motiveren over zorgvuldige hygiëne kan een groot deel van de CMV-transmissie voorkomen. Dat hygiënische maatregelen de transmissiekans van het virus kunnen verminderen is nog niet specifiek aangetoond voor CMV maar wel voor verschillende andere types van infecties.(4) De belangrijkste infectiebron voor zwangere vrouwen zijn jonge kinderen: zij scheiden een grotere hoeveelheid van het virus uit via hun speeksel en urine. Zowel voor vrouwen die werken in een kinderdagverblijf, kinderziekenhuis, kleuterklas,...als voor moeders van jonge kinderen gelden dezelfde maatregelen om de overdracht van het virus zo laag mogelijk te houden. Een zorgvuldige handhygiëne en het contact met speeksel en urine vermijden zijn de twee belangrijkste adviezen die aan zwangere vrouwen moeten worden meegegeven.(4, 17, 20) Diagnose De diagnose van CMV-infectie kan men op 3 tijdstippen stellen via verschillende methodes: primair maternaal, prenataal en postnataal. De werkwijze, voor-en nadelen en het gebruik ervan worden besproken in Tabel 1 (zie bijlage Tabel 1: Diagnostiek congenitale CMVinfectie). (3, 5, 6, 17, 19, 23, 27, 28) Het beleid in het UZ Gent past enkel de postnatale diagnosestelling toe. Hierbij wordt urine afgenomen voor een CMV-kweek vanaf minstens 24 uur na de geboorte, maar vóór dag 14. Binnen de 4 uur na staalafname doet men het onderzoek in het labo, de urine wordt hierbij niet in een transportmedium gebracht. Bij negatief resultaat en klinisch vermoeden van CMV dient men deze procedure te herhalen. Wanneer deze test positief is werkt men de patiënten verder uit d.m.v. centrale beeldvorming (echo-ct-nmr), oogfundusonderzoek, een 8

19 audiologische Algotest en eventueel BERA (Brainstem Evoked Response Audiometry), een lumbaal punctie (eiwit, cellen, PCR) en een bloedafname (bloedbeeld, transaminasen, bilirubine, CMV-IgM, CMV-PCR). (29) Behandeling Wie behandelen? Congenitale CMV-infectie en de potentieel zeer ernstige gevolgen ervan zijn reeds sinds enkele decaden gekend. Toch is het pas sinds de vroege jaren tachtig dat er farmaceutische middelen beschikbaar zijn voor de behandeling. Momenteel zijn er vier antivirale medicijnen die mogelijks actief zijn tegen het cytomegalovirus. Ganciclovir (GCV) met zijn variant valganciclovir (V-GCV), het minder gebruikte foscarnet en cidofovir.(30) Antivirale medicatie leidt niet tot genezing, de latent aanwezige virussen zullen altijd aanwezig blijven. Wel kan de therapie zorgen voor een succesvolle profylaxie en behandeling van de letsels en orgaanaantastingen door de groei van het virus tegen te gaan. Aangezien deze medicamenten ook neveneffecten hebben, onder andere hematologische verwikkelingen zoals neutropenie en trombopenie, moet de behandeling in sommige gevallen worden stopgezet. Omdat de voordelen van de therapie moeten opwegen tegen de nadelen is het dan ook niet verantwoord om asymptomatische kinderen te gaan behandelen met als doel laattijdige verwikkelingen tegen te gaan.(17) Er bestaan nog geen evidence-based richtlijnen over wie van de congenitaal geïnfecteerde neonaten behandeld zou moeten worden. Al de gerapporteerde patiëntjes die behandeld werden hadden een symptomatische CMV-infectie met minstens één gevolg van neurologische schade. Studies waarbij ook asymptomatische kinderen behandeld worden zijn dus nog niet uitgevoerd.(31) Preventieve behandeling bij asymptomatische congenitale CMVziekte blijft tot nu nog controversieel. Lange termijn opvolging is echter ook bij hen verplicht wegens de natuurlijke progressie op langere termijn.(31) Om een onderscheid te maken tussen de symptomatische en asymptomatische vorm van congenitale CMV-infectie worden volgende definities gehanteerd: men spreekt van asymptomatisch indien positief CMV in bloed, urine of speeksel binnen de eerste 3 levensweken wordt teruggevonden maar met normale klinische en beeldvormende evaluatie. De symptomatische vorm wordt gedefinieerd als positief CMV in bloed, urine of speeksel in de eerste 3 levensweken met klinische manifestaties van intra-uteriene infectie van het centraal zenuwstelsel of het lymforeticulair systeem.(5) Men adviseert nu om enkel symptomatische neonaten met ernstige symptomen, 9

20 focale orgaanschade of schade aan het centraal zenuwstelsel te behandelen binnen de eerste dertig levensdagen.(23) Ook over de dosissen en de duur van de behandelingen is nog steeds onderzoek lopend. Het prenataal alsook het postnataal beleid bij CMV-infectie blijft dus nog steeds een punt van discussie.(3) Ganciclovir Het grootste voordeel van ganciclovir (GCV) aangetoond bij neonaten met congenitale CMV-infectie is het effect op het gehoor. Het kan namelijk de achteruitgang van het gehoor voorkomen op 6 maanden leeftijd als de behandeling gestart is in de neonatale periode en voortgezet wordt tot minstens zes weken. Ganciclovir is buiten de hydroxymethylgroep op de acyclische zijketen structureel gelijk aan acyclovir. (zie Fig 1: Structurele formule ganciclovir) FIGUUR 1. Structurele formule ganciclovir Bron: Eenmaal in het lichaam ondergaat het drie fosforylaties in de geïnfecteerde cellen. De initiële stap wordt in gang gezet door het viraal proteïne kinase pul97, de volgende twee fosforylaties gebeuren door virus-specifieke cellulaire kinasen. In zijn trifosfaat vorm inhibeert GCV de synthese van het viraal DNA door twee mechanismen. Ten eerste zorgt het ervoor dat GTP niet wordt geïncorporeerd door het DNA polymerase competitief te inhiberen. Hierbij heeft GCV een hogere affiniteit voor het virale polymerase dan voor het gastheerenzym waardoor het de inhibitie van gastheer DNA-productie vermindert, maar niet volledig tegenhoudt wat mogelijk een verklaring biedt voor de cytotoxische bijwerkingen. Als tweede mechanisme wordt het medicament onmiddellijk in de virale DNA-ketting geïncorporeerd. Wegens zijn instabiliteit door de acyclische suikerzijketen inhibeert het de 10

21 additie van andere nucleotiden voor kettingelongatie. Ganciclovir is een nucleoside analoog zodat het de DNA-replicatie inhibeert door de natuurlijke nucleosiden na te bootsen. Ten opzichte van HSV (herpes simplex virus) -1, HSV-2 en VZV (varicellazostervirus) heeft GCV dezelfde werking als acyclovir, ten opzichte van CMV heeft GCV echter een 10 keer zo sterke werking als acyclovir. Ganciclovir is dan ook het eerste medicament dat goedgekeurd werd voor de behandeling van CMV-infectie en wordt reeds twintig jaar gebruikt als standaardtherapie bij immunogedeprimeerde transplantatie- en HIV-patiënten met CMVinfectie. (7, 8) Ganciclovir heeft een toxisch effect op het beenmerg en de nier. Gekende bijwerkingen van het medicament zijn dan ook dosis-gerelateerde neutropenie (40%), trombocytopenie (20%), anemie (2%), en andere (2-5%) zoals hoofdpijn, confusie, veranderende mentale status, hallucinaties, nachtmerries, ataxie, tremoren, rillingen, koorts, rash en abnormale waarden van leverenzymes. Omdat het medicament intraveneus wordt toegediend dient men ook rekening te houden met problemen zoals katheter-gerelateerde infecties en extra ziekenhuiskosten. Ganciclovir wordt renaal geklaard en de dosis moet dus aangepast worden bij patiënten met nierinsufficiëntie. Uit observaties blijkt dat GCV goed penetreert in het centraal zenuwstelsel. Dit kan belangrijk zijn voor de behandeling van neurologische ontwikkelingsschade geïnduceerd door CMV-infectie.(32) Voor het langdurig gebruik van GCV moet er nog grondig onderzoek worden verricht om de potentieel langetermijneffecten op de fertiliteit en carcinogeniciteit te verduidelijken. Een studie op proefdieren wekte onrust op wegens azospermie en de potentie voor permanente reproductieve toxiciteit die kan voorvallen bij mannelijke (en mogelijk ook vrouwelijke) dieren. Preklinische studies toonden ook teratogeniciteit en mutageniciteit in dieren aan. (30) Het eerste gebruik van GCV bij de behandeling van congenitale CMV-infectie bij neonaten dateert van de late jaren tachtig. Uit de daaropvolgende casereports bleek dat GCV over het algemeen vrij veilig is en goed getolereerd wordt door de pasgeborenen op korte termijn. Het hielp ook de ernst van enkele CMV-gerelateerde ziektes zoals pneumonitis en hepatitis te verminderen. Toch was er ook nood aan meer uitgebreide studies om de langetermijneffecten in kaart te brengen.(32) Het Nationaal Instituut voor Allergie en Infectieziekten CASG deed een multicentrische studie om de veiligheid en farmacokinetiek van GCV in neonaten en jonge kinderen te evalueren. (33) Daarop volgde ook een fase 2-studie naar de toxiciteit, de virologische 11

22 respons en de klinische outcome bij pasgeborenen. Zo vond men ook de veilige dosis van IV GCV die best toegediend wordt aan kinderen. Deze studie besloot dat GCV aan 12 mg/kg/dag in 2 giften zorgt voor een significante reductie van de virale lading in het lichaam. Dosismodificaties waren soms nodig wegens problemen zoals neutropenie, trombocytopenie en hogere leverwaarden. Toch voltooide 81% van de pasgeborenen de behandeling die 6 weken duurde. In de conclusie werd ook reeds vermeld dat de behandeling van congenitale CMV-infectie een langere periode van medicatietoediening vereist, misschien wel langer dan een jaar, en dat er dus hoge nood is aan de ontwikkeling van een veilige antivirale medicatie die oraal kan toegediend worden in de plaats van intraveneus.(9) Hierop volgde ook een gerandomiseerde gecontroleerde fase 3-studie om de effecten van GCV-therapie op het gehoor bij symptomatische congenitale CMV-ziekte te beoordelen. Honderd neonaten met symptomatische CMV-ziekte (en gevolgen van CMV aan het centraal zenuwstelsel) werden willekeurig ingedeeld in een groep die 6 weken lang IV GCV kreeg en een controlegroep zonder behandeling. Het primaire eindpunt was de verbetering (of voor de patiënten met een normaal gehoor bij het begin van de studie, behoud van een normaal gehoor) van de BERA tussen baseline en 6 maand follow-up. Eenentwintig (84%) van de 25 behandelde patiënten hadden een verbeterd gehoor of behielden hun normaal gehoor versus 10 (59%) van de 17 controlepatiënten (P=0.06). Geen enkele patiënt die GCV toegediend kreeg had een slechter gehoor na 6 maand, versus 7 (41%) van de 17 controlepatiënten (p < 0.01). Drieënveertig patiënten kregen na 1 jaar ook nog een BSER controle: hierbij bleek dat bij 5 (21%) van de 24 GCV patiënten het gehoor verslecht was na 1 jaar versus bij 13 (68%) van de 19 controle patiënten (P<0.01). Wat neveneffecten van de therapie betreft lieten 89 patiënten hun bloedwaarden opmeten. Negenentwintig (63%) van de 46 GCV patiënten had graad 3 of 4 neutropenie tijdens de behandeling versus 9 (21%) van de 43 controlepatiënten (p<0.01). Als conclusie stelde men dat GCV behandeling die gestart wordt in de neonatale periode bij symptomatisch geïnfecteerde kinderen met CMV-infectie met gevolgen op het centraal zenuwstelsel, gehoorverlies tegenhoudt na 6 maand en mogelijk ook na meer dan 1 jaar. (1) Valganciclovir Zoals reeds aangehaald ziet het er naar uit dat een langdurige behandeling vereist is om de gevolgen van congenitale CMV-infectie zo minimaal mogelijk te houden. (9) Om die reden is men op zoek gegaan naar een variant van GCV die men ook oraal kan toedienen. Zo zou het 12

23 medicament op een eenvoudige wijze thuis kunnen worden toegediend, wat zou leiden tot een minder lange hospitalisatieduur, minder familiale problemen en lagere kosten. Ook de problemen die gerelateerd zijn aan de intraveneuze lijn zoals infecties op de katheters zouden op die manier vermeden kunnen worden. Ganciclovir zelf oraal toedienen is geen optie aangezien deze orale vorm een te lage biologische beschikbaarheid kent (gemiddeld 4.8% bij kinderen en 6-9% bij volwassenen).(30) Op deze vraag maakte men valganciclovir (V-GCV), de prodrug van ganciclovir met een betere orale absorptie. Valganciclovir is het L-valine ester van GCV en heeft, eenmaal omgezet tot GCV na absorptie, hetzelfde actiemechanisme en antiviraal spectrum als GCV.(zie Fig 2: Structurele formule valganciclovir) FIGUUR 2. Structurele formule valgancyclovir Bron: Er zijn nog te weinig gecontroleerde studies gepubliceerd over de behandeling van neonaten met V-GCV waardoor het ook nog niet is goedgekeurd voor de behandeling van congenitale CMV-infectie. In maart 2001 werd V-GCV goedgekeurd door de Food and Drugs Administration (FDA) voor de behandeling van CMV-retinitis. Momenteel is het gelicenseerd voor de behandeling van CMV-infectie in geselecteerde transplantatiepopulaties en voor CMV-retinitis. Alhoewel de laatste jaren enkele case-reports en ook iets grotere studies met dit medicament zijn uitgevoerd bij neonaten en zuigelingen (10-15, 34-40), is er nog grote vraag naar een gecontroleerde gerandomiseerde studie voor meer significante resultaten. Momenteel is het National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) Collaborative 13

24 Antiviral Study Group (CASG) bezig met dergelijk onderzoek. Als primair eindpunt hanteren ze neurosensorieel gehoorverlies.(41) In het UZ Gent start men binnen de eerste 28 dagen met de behandeling van congenitale CMV-infectie indien dit nodig is (zie Wie behandelen?). Bij de neonaten die genoodzaakt zijn in het ziekenhuis te blijven geeft men ganciclovir (Cymevene) 6 mg/kg/12 u IV gedurende 6 weken. Bij patiënten die naar huis kunnen start men met de orale behandeling met V-GCV siroop. De verdere monitoring omvat een bloedafname (bloedbeeld, bilirubine, transaminasen, kreatinine, urinezuur) tweemaal per week gedurende de eerste 3 weken van de behandeling, nadien wekelijks. Urine CMV wordt bepaald tijdens de laatste week van de behandeling en men doet een BERA test na afsluiten van de behandeling. Wanneer de neutrofielen dalen tot minder dan 500/mm³ dient men de behandeling stop te zetten tot wanneer de neutrofielen terug stijgen tot boven 750/mm³. Wanneer de neutropenie terugkeert herstart men aan halve dosis. Indien de transaminasen verhogen tot meer dan drie keer de uitgangswaarde halveert men alsook de dosis tot ze weer dalen. (29) Overige therapeutische opties Er zijn niet veel data te vinden over andere antivirale medicamenten die gebruikt kunnen worden bij congenitale CMV-infectie. Een mogelijkheid die recent beschreven is, is het toedienen van medicatie tijdens de zwangerschap. Ganciclovir kan dan via de umbilicale vene, of anti CMV-IgG injecties kunnen via de peritoneale holte worden toegediend aan de foetus. Studies rond deze therapievorm zijn nog lopende.(27,28) De antivirale middelen die momenteel zijn goedgekeurd voor de behandeling van CMVinfectie hebben alle hetzelfde actiemechanisme, namelijk het inhiberen van het virale DNApolymerase. De potentie van het virus om resistentie te ontwikkelen ten opzichte van deze middelen zou problemen kunnen geven bij de behandeling op lange termijn. Ook hun toxische nevenwerkingen en de klinische behoefte aan anti-cmv medicatie heeft de ontwikkeling van nieuwe additionele therapeutische opties in gang gezet. Verscheidene nieuwe anti-cmv componenten die nieuwe processen tot doel stellen zitten in verschillende fasen van ontwikkeling.(32) Maribavir, een benzimidazole L-riboside is een dergelijk nieuw medicament dat al enkele fase 1 en 2 studies in hematopoetische stamceltransplantiepatiënten heeft ondergaan. In tegenstelling tot GCV is het niet toxisch op hematologisch en nefrologisch gebied. Maribavir moet niet gefosforileerd worden door het UL97 kinase, een enzym dat resistentie kan ontwikkelen tegen GCV. Op die manier zou Maribavir zeer 14

25 bruikbaar kunnen zijn in de behandeling van GCV-resistente stammen van CMV.(42) Van al deze nieuwe medicamenten zal men steeds de toxiciteit moeten afwegen ten opzichte van het therapeutisch effect. Er zal nog veel onderzoek moeten gebeuren voor deze nieuwe middelen kunnen worden goedgekeurd. In afwachting zal men zoveel mogelijk voordeel moeten halen uit het therapeutisch effect van GCV en V-GCV Farmacokinetiek, farmacodynamiek, klinische effecten en hun parameters Farmacokinetiek De werking van medicatie kan via verschillende begrippen omschreven en onderzocht worden. De farmacokinetiek is een onderdeel van de farmacologie waarbij de kwantitatieve verandering van een geneesmiddel in het lichaam in functie van de tijd wordt bestudeerd. Een geneesmiddel ondergaat eenmaal in het lichaam volgende processen die de uiteindelijke plasmaconcentratie bepalen: absorptie (de opname van het geneesmiddel), distributie (de verdeling over het organisme), metabolisme (de omzetting in (on)werkzame stoffen) en eliminatie (de uitscheiding). De farmacokinetiek geeft aan op welke manier, hoe lang en in welke dosering het geneesmiddel moet worden toegediend om de juiste plasmaconcentratie te bereiken. De parameters die men hiervoor gebruikt zijn: de dosis, de duur van de behandeling, de klaring (Cl), het distributievolume (Vd), de halfwaardetijd (t1/2), de biologische beschikbaarheid (F), de oppervlakte onder de concentratiecurve over een periode van 12h (AUC12), de maximale concentratie (Cmax), het tijdstip van de maximale concentratie (Tmax), de laatst gemeten concentratie (Clast), het tijdstip waarop deze laatste concentratie gemeten werd (Tlast) en de concentratie gemeten net voor een volgende toediening (Ctrough). (zie bijlage Tabel 2: Farmacokinetische parameters) De farmacokinetische processen worden onder andere beïnvloed door de samenstelling van het geneesmiddel, de dosis en de toedieningswijze van het geneesmiddel, de conditie van de patiënt en enkele omgevingsfactoren. Voor de neonaat spelen hierbij voornamelijk fysiologische variabelen zoals gestationele en postnatale leeftijd een rol. Deze beïnvloeden de ontwikkeling en de groei van verscheidene organen en dus ook de farmacokinetiek van het geneesmiddel. Wat de absorptie van een geneesmiddel betreft moeten we er bij neonaten rekening mee houden dat de mate van gastrointestinale absorptie afhangt van enkele factoren zoals de zuurtegraad in de maag, de snelheid van maaglediging en de biliaire functie. Deze 15

26 factoren ondergaan enorme veranderingen gedurende de eerste levensmaanden. Bij de distributie moeten we rekening houden met de verschillen tussen neonaten en volwassenen. Pasgeborenen hebben een hoger volume van water en dus extracellulair vocht, minder lichaamsvet, een hogere membraanpermeabiliteit in het centraal zenuwstelsel, minder eiwitten die geneesmiddelen binden in hun plasma en een lagere affiniteit van albumine voor bepaalde stoffen. Het metaboliseren van een geneesmiddel bestaat vaak uit het transformeren van een lipofiele stof in een meer polaire, wateroplosbare metaboliet, waardoor de eliminatie van het geneesmiddel in de urine of in de gal makkelijker wordt. Het belangrijkste orgaan hierbij is de lever, die via fase 1 en fase 2 reacties de geneesmiddelen transformeert via respectievelijk synthese en conjugatiereacties. Deze reacties zijn nog immatuur bij de geboorte en zijn tegen de leeftijd van 3-4 jaar volledig ontwikkeld. Ook andere organen zoals de nier en de gastrointestinale flora hebben effect op de halfwaardetijd van bepaalde geneesmiddelen bij neonaten. De halfwaardetijd is 4 keer hoger in preterme kinderen dan in volwassenen en is ongeveer 2 keer groter in terme kinderen dan bij volwassenen. Deze halfwaardetijd verandert snel gedurende de eerste levensdagen. Het is dus noodzakelijk de dosis constant aan te passen en de plasmaconcentraties van een geneesmiddel te monitoren binnenin een smal therapeutisch raam. Men moet er ook rekening mee houden dat neonatale ziektes deze farmacokinetische processen kunnen beïnvloeden. Bij de excretie speelt de nier de belangrijkste rol. De renale functie is echter beduidend lager bij pasgeborenen, waardoor de eliminatie een stuk trager gaat. Met al deze variabelen spreekt het voor zich dat grondig farmacokinetisch onderzoek van een geneesmiddel nodig is voordat men het toedient aan een pasgeborene. Jammer genoeg zijn er nog te weinig geneesmiddelen waarbij deze kennis bij neonaten voorhanden is. Het therapeutisch monitoren van de dosis en het aanpassen van de dosis is dus noodzakelijk om de effectiviteit van de therapie maximaal te maken en de potentieel toxische effecten te limiteren.(43) (44) (45) Farmacodynamiek De farmacodynamiek is een onderdeel van de farmacologie dat de werking van een geneesmiddel op het lichaam beschrijft. Hierbij bestudeert men de therapeutische effecten en ook de bijwerkingen of nadelige effecten die een stof kan hebben op het organisme. Ook de invloed van andere geneesmiddelen en ziekte(n) op de werking van een geneesmiddel wordt door de farmacodynamiek beschreven. De werking van het geneesmiddel wordt op 16

27 verschillende vaste tijdstippen gemeten. Vervolgens kijkt men ook of er bijwerkingen zijn en kwantificeert men ook deze op verschillende vaste tijdstippen. (44) Voor de bespreking van de farmacodynamiek bij het gebruik van orale V-GCV bij neonaten met congenitale CMV-infectie zoekt men meestal de virale lading van CMV op in het plasma, in het serum of in de urine. De virale lading in het begin van de studie (en dus voordat het medicijn voor de eerste maal is toegediend) noemt men virale lading op baseline. Ook de maximale ladingsuppressie is een belangrijk gegeven. Door deze dan te vergelijken met de lading bij baseline ziet men duidelijk of het geneesmiddel therapeutisch effectief is. Wanneer men de studie op verschillende baby s tegelijk uitvoert worden deze virale ladingen vooral in medianen en hun standaarddeviaties uitgedrukt om zo een overzicht van het effect van de studie te tonen. Belangrijk is dat de tijdstippen van deze metingen steeds correct vermeld worden. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de blootstelling van kinderen aan valganciclovir, en nog minder van neonaten. De bijwerkingen die bij meer dan 10% (zeer vaak) van de totale pediatrische populatie voorkomen zijn: anemie, neutropenie, hypertensie, bovenste luchtweginfectie, diarree, misselijkheid, braken, constipatie, pyrexie, transplantafstoting.(46). De meeste studies controleren ook regelmatig de bloedcellen (rode, witte en bloedplaatjes), de leverenzymes AST, ALT en totaal bilirubine en de nierfunctie door middel van de serumcreatininewaarde Klinische effecten Bij het toedienen van een medicijn gedurende een bepaalde tijd zal het lichaam veranderingen ondergaan. Deze veranderingen die in het klinisch onderzoek te bepalen zijn noemt men de klinische effecten. De evidentie van het effect van een geneesmiddel is afhankelijk van de grootte, de duur en het opzet van de studie. In de regel worden 4 graden van evidentie onderscheiden, waarbij graad 1 de hoogste en graad 4 de laagste evidentie heeft. Graad 1 is gebaseerd op gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek. De meest betrouwbare informatie vinden we dus in dubbelblind gecontroleerde en gerandomiseerde studies. Hoe groter de studiepopulatie en hoe langer de duur van het onderzoek, hoe hoger de graad van evidentie. Aan de hand van deze verschillende graden van evidentie kan men dan richtlijnen opstellen over de behandeling van een bepaalde ziekte met een medicijn bij een bepaalde doelgroep. Om aan een evidentie van eerste graad te komen heeft men grootschalige en dure studies 17

28 nodig, dit is echter niet altijd haalbaar. Daarom moeten we voor sommige geneesmiddelen richtlijnen opstellen met een lagere graad van evidentie. (44) De belangrijkste klinische effecten die men bij het onderzoek van V-GCV behandeling bij neonaten met congenitale CMV-infectie bespreekt zijn het gehoor, de leverfunctie, de algemene groei en ontwikkeling en de neurologische ontwikkeling (motoriek en cognitieve functies). 3. Methodologie Dit onderzoek werd gestart met een algemene research over het cytomegalovirus en de antivirale therapievormen. Voor de specifieke studies over V-GCV werd gebruik gemaakt van PUBMED, een online database van de MEDLINE-databank en van de NCBI-databank (National Center for Biotechnology Information). De zoektermen valganciclovir, congenitale CMV-infectie en neonaten werden systematisch ingesteld en afgewisseld met termen zoals pasgeborenen, cytomegalie,.. Hierdoor werden de 13 studies over het gebruik van orale V- GCV bij kinderen onder de 1 jaar met congenitale CMV-infectie gevonden. Dit waren 8 casereports (13-15, 34, 36, 38-40) en 5 grotere case-studies.(10-12, 35, 37) Aangezien het geneesmiddel V-GCV nog maar recent voor deze indicatie gebruikt wordt was het niet nodig een limiet op de datum te stellen. Het oudste artikel dateert uit 2005(15), het recentste uit juni 2012(12). Voor het informatieve luik in het begin van deze scriptie werd er wat breder gezocht. Ook al deze gerefereerde artikels werden op PUBMED gevonden. Hierbij werden volgende zoektermen ingegeven: cytomegalie, CMV-infectie + neonaten, CMV-infectie + screening, CMV-infectie + diagnose, CMV-infectie + behandeling, ganciclovir, valganciclovir, antivirale therapie bij neonaten, farmacokinetiek, farmacodynamiek,.. In de referentielijsten werd ook verder gezocht naar andere passende artikels. Op basis van het abstract werd dan gescreend of het artikel de moeite was om op te nemen in deze scriptie. Professor Smets mailde ook een zeer interessant artikel over de huidige therapievormen bij neonaten.(43) Voor de discussie werden enkele praktische richtlijnen die op UZ Gent worden toegepast geraadpleegd via de site van de neonatale intensieve zorgafdeling. 18

29 4. Resultaten De resultaten worden gerapporteerd per studie. Eerst wordt een korte beschrijving gegeven van de bestudeerde populaties en de methodologie in de gerefereerde studies, dan volgen de farmacokinetische en farmacodynamische gegevens. Ten slotte worden de klinische effecten van de behandelingen met valganciclovir weergegeven. In deze systematische review worden 13 studies opgenomen die alle de behandeling van congenitale CMV-infectie met orale V- GCV beschrijven. De enige vereiste was dat de patiënten jonger waren dan 1 jaar en ze geïnfecteerd waren met congenitale CMV. Het gaat om 5 case-series en 8 case-reports Studiepopulatie Case-series Een eerste case-serie nam 8 neonaten (5 jongens en 3 meisjes) op. Ze werden ingedeeld in 2 groepen; 4 in groep A en 4 in groep B. Groep B ontving een tweemaal zo hoge dosis V-GCV per dag als groep A. De leeftijd varieerde van 4 tot 90 dagen (gemiddeld 20 dagen). Congenitale CMV-infectie werd gediagnosticeerd door middel van kwantitatieve PCR (qpcr) op vol bloed, plasma en urine. De stalen werden binnen de eerste 2 levensweken verzameld. Als introductiebehandeling hadden ze alle 8 reeds IV (intraveneus) GCV gekregen gedurende 1 week.(35) De werkgroep voor het NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) voerde in 2007 de eerste grote populatie farmacokinetische studie met oraal V-GCV uit bij 24 neonaten. Hun leeftijd bedroeg tussen 8 en 34 dagen. De 13 jongens en 11 meisjes werden opgedeeld in ofwel versie 1.0 (5 neonaten die 38 dagen IV GCV en 6 dagen oraal V-GCV kregen) ofwel in versie 2.0 (19 neonaten die 4 dagen IV GCV en 30 dagen oraal V-GCV kregen). Ook de dosis van GCV en V-GCV verschilde tussen de 2 groepen. Hun geboortegewicht varieerde van 1.9 tot 4.4 kg.(10) Kimberlin et al voerde het jaar daarop volgend een farmacokinetische en farmacodynamische studie uit bij dezelfde 24 neonaten. Het mediane geboortegewicht bedroeg 2360 gr (<p10). De gestationele leeftijd varieerde van 34 tot 41 weken (mediaan =37.5 weken). Binnen de eerste 19

30 30 dagen na de geboorte deed men een kweek op een urine- en keeluitstrijkje en congenitale CMV-infectie werd gediagnosticeerd. Volgende afwijkingen werden in het begin van de studie genoteerd: (aantal patiënten staat telkens tussen haakjes vermeld) Viscerale afwijkingen: petechiën (16), trombocytopenie (16), splenomegalie (12), verhoogd hepatisch transaminase (10), verhoogd bilirubine (15), hepatomegalie (11), absoluut neutrofielenaantal graad 0,1 of 2 (Toxiciteitgraden werden bepaald aan de hand van de toxiciteittabellen van de AIDS afdeling van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases) (9), Centraal zenuwstelsel (CZS) afwijkingen: abnormale cerobrospinaalvocht (CSV) waarden (4/22), chorioretinitis (3/23), gehoorverlies en positieve PCR voor CMV in CSV (10/23). Abnormale neurologische beelden: microcephalie (16/23), radiografische afwijkingen (17/23), oedema (1/23), ventriculaire dilatatie (7/21), cystische degeneratie (1/23), periventriculaire calcificatie (14/21).(11) In 2009 gebeurde een studie waaraan 13 neonaten deelnamen, waaronder 7 jongens en 6 meisjes. Allen waren ze jonger dan 30 dagen. Hun mediane geboortegewicht bedroeg 3260 gr (p25-p50) met een standaarddeviatie van 730. Hun mediane gestationele leeftijd bedroeg 39.5 weken met een standaarddeviatie van Binnen de 2 eerste levensweken werd CMVinfectie gediagnosticeerd door congenitale CMV-screening in de urine en door de Shell vial test (hierbij wordt het urinestaal gecentrifugeerd op een enkele laag cellen en wordt de virale groei gemeten door antigen detectie, dit maakt de screening sneller en sensitiever). Bij 4 van hen was het aantal trombocyten te laag, 4 hadden petechiën, bij 4 neonaten waren de hepatische transaminasen verhoogd, 4 hadden een verhoogd bilirubine, 2 van hen werden gezien met hepatomegalie, 3 met intra-uteriene groeiretardatie, 3 met microcephalie, 10 met abnormale radiografische en/of neurologische beeldvorming, 3 met chorioretinitis en 8 met gehoorverlies.(37) Het recentste onderzoek rapporteert 13 case-reports. Het is een Spaanse retrospectieve studie die de gegevens en resultaten van 13 zuigelingen weergeeft die behandeld geweest zijn met orale V-GCV in 6 verschillende Spaanse ziekenhuizen tussen 2008 en Het doel van hun onderzoek was om meer gegevens te verzamelen over de behandeling met orale V-GCV na de neonatale periode. De mediane leeftijd waarop de diagnose gesteld werd was 3 maand (0-8 maand), de mediane leeftijd waarop de behandeling gestart werd was ook 3 maand ( maand). Bij 10 van de 13 gevallen werd de diagnose congenitale CMV-infectie bevestigd ( 1 door bloed en urine PCR bij de geboorte en bij de 9 anderen door PCR op gedroogde 20