Zes maanden valganciclovir voor congenitale cytomegalovirusinfectie?

Transcriptie

1 Zes maanden valganciclovir voor congenitale cytomegalovirusinfectie? Six months valganciclovir for congenital cytomegalovirus disease? J.W. Wieringa 1, F.A.J. Schornagel 2, J.L.A.N. Murk 3, A.C.T.M. Vossen 4 Samenvatting In de studie van Kimberlin et al werd geen significant verschil gevonden tussen het gehoor van neonaten ( best-ear -analyse) met een symptomatische congenitale cytomegalovirusinfectie die zes weken of zes maanden behandeld waren met valganciclovir. Er werd een bescheiden, maar significant verschil gevonden ten voordele van de zes maanden behandelde groep met betrekking tot het gehoor van het totaal aantal oren ( total-ear -analyse) bij 12 en 24 maanden. Ons advies blijft om neonaten met een klinisch evidente congenitale cytomegalovirusinfectie met afwijkingen in het centrale zenuwstelsel gedurende zes weken te behandelen met valganciclovir ter voorkoming van (progressie van) gehoorverlies. In individuele gevallen kan langere behandeling overwogen worden in overleg met een expert en ouders. (Tijdschr Infect 2016;11(2):52-6) Summary The study of Kimberlin et al showed that treating symptomatic congenital cytomegalovirus disease with valganciclovir for six months as compared to six weeks, did not improve hearing in the better ear (best-ear analysis). A modest, but significant benefit was seen in total-ear analysis (hearing in one or both ears that could be evaluated) at 12 and 24 months for the 6-month treatment group. We still advise to treat children with a symptomatic congenital cytomegalovirus infection involving the central nervous system for six weeks to prevent (further) sensorineural hearing loss. On an individual basis, longer treatment may be considered after consulting with an expert and parents. Inleiding In 2003 verschenen de resultaten van de eerste gerandomiseerde studie van Kimberlin et al naar het effect van intraveneus ganciclovir (GCV) op het gehoor bij neonaten met een symptomatische congenitale cytomegalovirus (ccmv) infectie. 1 De kinderen in deze studie hadden allemaal afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Vijfentwintig kinderen waren zes weken met GCV behandeld en werden vergeleken met zeventien onbehandelde controles. Op de leeftijd van zes maanden bleken de kinderen die zes weken GCV ontvangen hadden minder verslechtering van het gehoor te hebben dan de controles. Het gunstige effect was ook op de leeftijd van één jaar te zien, maar was minder uitgesproken. Hieruit ontstond het idee dat een langere behandelduur mogelijk meer effect zou hebben. Om dit te onderzoeken werd een nieuwe gerandomiseerde studie opgezet. Recent zijn de resultaten van de tweede gerandomiseerde studie van Kimberlin et al naar de behandeling van ccmv-infecties gepubliceerd. Hierin wordt het effect van zes weken orale behandeling met valganciclovir (vgcv) vergeleken met zes maanden vgcv. 2 1 kinderarts, afdeling Kindergeneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag 2 arts-onderzoeker, afdeling Medische Microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden 3 arts-microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht 4 arts-microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Correspondentie richten aan: mw. J. Wieringa, kinderarts, afdeling Kindergeneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Lijnbaan 32, 2501 CK Den Haag, tel.: , adres: j.boltwieringa@mchaaglanden.nl. Belangenconflict/financiele ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: congenitale CMV, congenitale cytomegalovirusinfectie, valganciclovir. Keywords: congenital CMV, congenital cytomegalovirus disease, valganciclovir. Ontvangen 17 juli 2015, geaccepteerd 6 januari Tijdschrift voor Infectieziekten vol 11 - nr

2 2 Methoden De methodologie van deze tweede studie is verbeterd ten opzichte van de studie uit Belangrijke kanttekeningen bij de eerste studie waren dat deze niet placebogecontroleerd was en dat het inclusiecriterium klinisch evidente ccmv-infectie niet goed gedefinieerd was. Ook was sprake van aanzienlijke loss to follow-up : slechts 42 van de 100 geïncludeerde patiënten konden geëvalueerd worden. In de vervolgstudie includeerde Kimberlin 109 neonaten met symptomatische ccmv. Bewijs voor betrokkenheid van CZS was dit keer geen voorwaarde voor inclusie. Van alle kinderen werd op baseline per oor het gehoor gemeten, waarna ze zes weken werden behandeld met tweemaal daags 16 mg/kg vgcv (zie Tabel 1, pagina 54). Hierna werden 96 neonaten gerandomiseerd en ontvingen 47 neonaten gedurende de resterende viereneenhalve maand dagelijks vgcv en 49 neonaten placebo. De primaire uitkomstmaat was de verandering van het gehoor van het beste oor van iedere neonaat bij de leeftijd van zes maanden in vergelijking met het gehoor bij baseline ( best-ear -analyse). Daarbij werden de oren van de kinderen ingedeeld in de categorieën 1) gehoorverbetering, 2) onveranderd normaal gehoor, 3) onveranderd gehoorverlies en 4) gehoorverslechtering. Secundaire uitkomsten waren verandering van het gehoor van het beste oor bij 12 en 24 maanden, de verandering van het gehoor van het totaal aantal oren bij 6, 12 en 24 maanden ( total-ear -analyse), de neurologische ontwikkeling volgens de Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID) III score bij 12 en 24 maanden en het optreden van bijwerkingen leidend tot permanente medicatiestop. Tertiaire uitkomsten waren overige bijwerkingen, ganciclovir-spiegels en hoogte van de virale load van CMV in bloed. In Tabel 1 staan de verschillende statistische vergelijkingen beschreven. Analyse vond plaats volgens modified intention to treat - analyse, waarbij de gegevens geanalyseerd werden van alle kinderen die gerandomiseerd waren en tenminste één gift van de geblindeerde medicatie hadden ontvangen. Resultaten Primaire uitkomst Er werd geen significant verschil gevonden tussen het gehoor van neonaten ( best-ear -analyse) die zes weken of zes maanden behandeld waren met vgcv. Secundaire en tertiaire uitkomsten Wat betreft veranderingen van het gehoor van het totaal aantal oren ( total-ear -analyse) werd na zes maanden geen significant verschil gevonden tussen beide behandelgroepen. Een bescheiden, maar significant verschil ten voordele van zes maanden behandeling werd aangetoond bij 12 en 24 maanden indien er gecorrigeerd werd voor het voorkomen van CZS-afwijkingen. Voorts lieten de behandelgroepen bij 24 maanden een bescheiden maar statistisch significant verschil in BSID- III score voor samengestelde taal (receptief en expressief) en receptieve communicatie zien in het voordeel van de kinderen die zes maanden behandeld waren. Er was geen statistisch significant verschil in het optreden van bijwerkingen, waaronder neutropenie. Bij geen van de kinderen werd de vgcv-behandeling permanent gestopt vanwege bijwerkingen. Het optreden van neutropenie kwam in beide groepen veel minder frequent voor (19% van totaal aantal geïncludeerde kinderen) dan in de studie van 2003, waarbij neutropenie optrad bij 63% van de intraveneus met GCV behandelde neonaten. Op moment dat vgcv gestaakt werd in de zes weken behandelde groep, werd een stijging gezien van de virale load van CMV in bloed. Deze bleef tot vier maanden na inclusie van de patiënt significant hoger dan in de zes maanden behandelde groep. Na vier maanden daalde de load echter en werd de hoogte vergelijkbaar met de virale load in de zes maanden behandelde groep. Overigens steeg in de zes maanden behandelde groep de virale load ook na het staken van de therapie en werd deze significant hoger dan in de zes weken behandelde groep. Bespreking Congenitale CMV-infecties zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaak van niet-erfelijk aangeboren gehoorverlies. De eerste gerandomiseerde studie van Kimberlin et al. (2003) leverde bewijs dat antivirale behandeling van pasgeborenen met CZS-afwijkingen een gunstig effect heeft op het gehoor. 1 Het bleef onduidelijk wat de optimale behandelduur is, omdat alleen naar zes weken behandeling was gekeken. De recent gepubliceerde gerandomiseerde studie van Kimberlin et al. (2015) liet geen verschil zien in verandering van het gehoor van het beste oor tussen zes weken of zes maanden behandeling met vgcv. 2 De studie is indrukwekkend met betrekking tot opzet en grootte. In tegenstelling tot de eerste studie, betreft het een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met een aanzienlijke sample size. Er zijn bij kritische beoordeling wel kanttekeningen te plaatsen bij de methodologie. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 11 - nr

3 Tabel 1. Samenvatting methode en resultaten. Methode - Gerandomiseerde gecontroleerde studie Patiënten neonaten met symptomatische congenitale CMV met of zonder CZS-afwijkingen geïncludeerd, randomisatie van 96 na 6 weken behandeling met vgcv Inclusie criteria - leeftijd 1 maand - AD 32 weken - Geboortegewicht gram Aanwezigheid van één van onderstaande: - trombopenie - petechiën - hepatomegalie - splenomegalie - IUGR - hepatitis - CZS-afwijkingen: microcefalie, intracraniële calcificaties, afwijkingen liquor, CMV-DNA in liquor, chorioretinitis en/of gehoorverlies Interventie - 49/96: 6 weken vgcv 2 dd 16 mg/kg - 47/96: 6maanden vgcv 2 dd 16 mg/kg Aantal geanalyseerde kinderen (oren) - t=6 maanden: 43 (84) 6 weken vgcv vs 43 (82) 6 maanden vgcv - t=12 maanden 40 (77) 6 weken vgcv vs 41 (79) 6 maanden vgcv - t=24 maanden 31 (58) 6 weken vgcv vs 37 (70) 6 maanden vgcv Resultaten primaire uitkomst - vergelijking groep met gehoorverbetering/onveranderd normaal gehoor versus groep met onveranderd gehoorverlies/ gehoorverslechtering - best-ear -analyse op 6 maanden geen verschil (p=0,41) Resultaten secundaire en tertiaire uitkomsten vergelijking gehoorverbetering/onveranderd normaal gehoor versus groep met onveranderd gehoorverlies/ gehoorverslechtering - total-ear -analyse gecorrigeerd voor CZS-afwijkingen op t=0 - op 12 en 24 maanden significant vaker normaal gebleven of verbeterd gehoor na 6 maanden vgcv (58/79 vs 44/77) odds ratio 3,04 (p = 0,01) en (32/37 vs 22/31) odds ratio 2,61 (p = 0,04) respectievelijk. - total-ear -analyse op 12 en 24 maanden zonder correctie CZS op t=0: geen verschil - total-ear -analyse op 6 maanden met/zonder correctie CZS op t=0: geen verschil - best-ear -analyse op 12 en 24 maanden, met/zonder correctie CZS op t=0: geen verschil vergelijking gehoorverbetering/onveranderd normaal gehoor/ gehoorverlies versus groep gehoorverslechtering - best-ear - en total-ear -analyse met/zonder correctie CZS op t=0: geen verschil BSID III - Op 24 maanden: betere samengestelde taal en receptieve communicatie als 6 maanden behandeld met vgcv (p<0.007), geen significant verschil andere uitkomsten BSID-III 24 maanden - Op 12 maanden: geen verschil Virale load - In 6 maanden behandelde groep virale load tussen 8 weken en 4 maanden significant lager, tussen 4 maanden en 6 maanden niet verschillend, vanaf 6 maanden hoger. - Lagere virale loads correlatie met beter gehoor bij 6,12 en 24 maanden in 6 maanden groep t.o.v. hogere virale load Bijwerkingen - in eerste 6 weken graad 3 of 4 neutropenie bij 19% van gehele groep tussen 6 weken en 6 maanden graad 3 of 4 neutropenie bij 21% 6 maanden behandelde groep versus 27% 6 weken behandelde groep (p=0,64) - overige bijwerkingen: geen verschil vgcv= valganciclovir, IUGR= intra-uteriene groeiretardatie, CZS= centraal zenuwstelsel, SNHL= sensorineuronaal gehoorverlies, BSID-III= Bayley Scales of Infant and Toddler Development III, CMV=cytomegalovirusinfectie. 54 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 11 - nr

4 2 Tabel 2. Symptomen bij inclusie. 2 6 maanden behandelde groep (n=47) 6 weken behandelde groep (n= 49) P waarde Trombopenie 38 (81%) 34 (69%) 0,24 Petechiën 22 (47%) 20 (41%) 0,68 Hepatomegalie 26 (55%) 21 (43%) 0,31 Splenomegalie 23 (49%) 22 (45%) 0,84 IUGR 17 (36%) 22 (45%) 0,41 Hepatitis 21 (45%) 25 (51%) 0,55 CZS-afwijkingen totaal 34 (72%) 29 (59%) 0,20 Microcefalie 14 (30%) 17 (35%) 0,19 Chorioretinitis 2 (4%) 1 (2%) 1,00 Afwijkingen CZS beeldvorming 36/45 (80%) 35/47 (74%) 0,62 Gehoor beste oor Normaal Mild gehoorverlies Matig gehoorverlies Ernstig gehoorverlies 32/43 (74%) 5/43 (12%) 3/43 (7%) 3/43 (7%) 25/43 (58%) 8/43 (19%) 2/43 (5%) 8/43 (19%) 0,17 IUGR= intra-uteriene groeiretardatie, CZS= centrale zenuwstelsel Randomisatie en vergelijkbaarheid van groepen In Tabel 2 staan de karakteristieken van de deelnemers van de zes weken en zes maanden behandelde groepen. Hoewel de twee groepen op het niveau van individuele symptomen geen statistisch significante verschillen laten zien, kan de combinatie van symptomen in de zes maanden behandelde groep anders over de individuen zijn verdeeld dan in de zes weken behandelde groep. Met andere woorden, het blijft onzeker of de groepen echt vergelijkbaar zijn. Van patiënten met een ernstige infectie mag verwacht worden dat de à priori kans op gehoorverlies groter is ongeacht de behandeling. 3,4 Daarnaast valt op dat bij baseline in de zes weken behandelde groep meer neonaten gehoorverlies hadden (42%) dan in de zes maanden behandelde groep (26%), ook was het gehoorverlies vaker ernstig (respectievelijk 19% versus 7%). 5 Hoewel deze verschillen geen statistische significantie hadden, kunnen deze factoren wel van invloed zijn op de subtiele verschillen in uitkomsten, zowel wat betreft de mate van gehoorverlies als cognitieve ontwikkeling. Immers voor taal is een goed functionerend gehoor essentieel en dit was de enige cognitieve uitkomst waarbij een statistisch significant verschil werd gevonden. De andere scores voor cognitieve ontwikkeling waren niet statistisch significant verschillend. Statistische analyses De veelheid van statistische analyses wekt de indruk dat gezocht is naar een methode die significante verschillen opleverde (zie Tabel 1). Er werd geen significant verschil aangetoond tussen het gehoor in het beste oor van neonaten die zes weken of zes maanden behandeld waren ( best-ear -analyse), maar alleen in het gemeten gehoor in het totaal aantal oren tussen de beide groepen op 12 en 24 maanden en alleen na correctie voor CZSafwijkingen. Hoe de geanalyseerde oren verdeeld waren over de patiënten en de verschillende analysemomenten is niet duidelijk. Het is niet te voorkomen dat op de verschillende analysemomenten verschillende oren zijn beoordeeld. Dit suggereert dat niet per definitie het verschil in gehoor tussen dezelfde oren is gemeten. Het voordeel van zes maanden behandelen voor de individuele patiënt blijft daardoor onduidelijk. Het is ook opvallend dat in de vergelijking van het gehoor andere categorieën met elkaar vergeleken werden dan in de eerste studie van Kimberlin et al. Daar werden namelijk de categorieën gehoorverbetering, onveranderd normaal gehoor en onveranderd gehoorverlies enerzijds vergeleken met de categorie gehoorverslechtering anderzijds. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 11 - nr

5 Aanwijzingen voor de praktijk Ons advies blijft om neonaten met een klinisch evidente congenitale cytomegalovirusinfectie met afwijkingen in het centrale zenuwstelsel gedurende zes weken te behandelen met valganciclovir ter voorkoming van (progressie van) gehoorverlies. In individuele gevallen kan langere behandeling overwogen worden in overleg met een expert en ouders. CMV-load in bloed Tot slot zijn de bevindingen ten aanzien van de virale load opmerkelijk. Pathofysiologisch wordt verondersteld dat de hoogte van de virale load gecorreleerd is aan het al dan niet optreden van gehoorverlies. 6-8 Dat de CMV-load in bloed na staken van behandeling in de zes weken groep vanaf viereneenhalve maand na inclusie vergelijkbaar was met de zes maanden behandelde groep suggereert dat behandeling op dat moment geen toegevoegde waarde heeft om de virale load te verlagen. De vraag is of langer behandelen dan van toegevoegde waarde is voor de patiënt. Betekenis voor de praktijk Over de betekenis van deze studie voor de praktijk is binnen de werkgroep voor de richtlijn Congenitale Cytomegalovirus Infectie (postnataal beleid) uitgebreid gediscussieerd. 10 De huidige richtlijn stelt dat vgcvbehandeling gedurende zes weken wordt aanbevolen voor neonaten met in de neonatale periode een klinisch manifeste CMV-infectie met CZS-symptomen. Het is duidelijk dat het effect van zes maanden behandeling met vgcv bescheiden is, als we ervan uitgaan dat de verschillen in gehoor op baseline er niet toe doen. Aangezien het gehoor van het beste oor de mate van gehoorverlies voor de individuele patiënt bepaalt is de vraag hoe klinisch relevant een verbetering van het gehoor in het totaal aantal oren is. Daarbij wijzen de auteurs op de mogelijke carcinogeniciteit van GCV en toxische effecten op de gonaden in diermodellen. Hoewel deze effecten tot op heden niet beschreven zijn bij mensen, wordt wel geadviseerd dit met de ouders te bespreken. De auteurs hebben voor een bredere behandelindicatie gekozen dan in de studie uit Ook neonaten zonder afwijkingen van CZS kwamen in aanmerking voor behandeling, in tegenstelling tot in de eerste studie. Dit werpt de vraag op of deze bredere behandelindicatie overgenomen moet worden. De werkgroep ziet hiervoor echter op dit moment geen aanleiding. In de huidige studie betreft het namelijk vooral neonaten met een ernstige ccmv-infectie, waarbij 2/3 wel degelijk CZSmanifestaties had. 11 Daarnaast is dit geen studie naar primaire effectiviteit van vgcv en speelt ook de hierboven genoemde onduidelijkheid over langetermijneffecten een rol. Meer studies zijn nodig om behandeladviezen voor kinderen zonder klinisch evidente verschijnselen van ccmv te onderbouwen. Het beleid bij kinderen waar een ccmv vastgesteld wordt met alleen gehoorverlies (gevonden bij neonatale gehoorscreening) is momenteel het onderwerp van onderzoek. Conclusie Wij zijn van mening dat er onvoldoende bewijs is om zes maanden behandeling met vgcv te adviseren voor alle neonaten met een klinisch evidente congenitale CMV-infectie. Referenties 1. Kimberlin DW, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003;143(1): Kimberlin DW, et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med 2015;372(10): Boppana SB, et al. Neuroradiographic findings in the newborn period and longterm outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 1997;99(3): Rosenthal LS, et al. Cytomegalovirus shedding and delayed sensorineural hearing loss: results from longitudinal follow-up of children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J 2009;28(6): Korndewal MJ, et al. Valganciclovir for Congenital Cytomegalovirus. N Engl J Med 2015;372(25): Boppana SB, et al. Congenital cytomegalovirus infection: association between virus burden in infancy and hearing loss. J Pediatr 2005;146(6): Lanari M, et al. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns. Pediatrics 2006;117(1): Walter S, et al. Congenital cytomegalovirus: association between dried blood spot viral load and hearing loss. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93(4):F Ross SA, et al. Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J 2009;28(7): Bolt-Wieringa JW, et al, Congenitale-Cytomegalovirus-Infectie-postnataal-beleid. View/articleId/1221/Congenitale-Cytomegalovirus-Infectie-postnataal-beleid.aspx, Kimberlin DW, et al. Valganciclovir for Congenital Cytomegalovirus. N Engl J Med 2015;372(25): Tijdschrift voor Infectieziekten vol 11 - nr