De behandeling van hersenmetastasen

Transcriptie

1 Capita selecta De behandeling van hersenmetastasen j.m.m.gijtenbeek, a.t.c.j.van eck, r.w.m.van der maazen, a.c.koetsveld en c.j.a.punt Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Neurologie: mw.j.m.m.gijtenbeek, neuroloog. Afd. Radiotherapie: dr.r.w.m.van der Maazen, radiotherapeut. Afd. Neurochirurgie: A.C.Koetsveld, neurochirurg. Afd. Medische Oncologie: prof.dr.c.j.a.punt, internist-oncoloog. Gamma Knife Zentrum, Krefeld, Duitsland. Dr.A.T.C.J.van Eck, neurochirurg. Correspondentieadres: mw.j.m.m.gijtenbeek azn.nl). samenvatting Patiënten met kanker hebben een kans van 15-30% op klinisch manifeste hersenmetastasen. De prognose is dan somber; de mediane overleving is korter dan 1 jaar. Uitgangspunt voor behandeling is het waarborgen van een optimale kwaliteit van leven. Slechts in enkele unieke situaties kan een curatieve behandeling worden nagestreefd. Naast de voorheen geldende standaardbehandeling van totale schedelbestraling hebben ook andere behandelingsmodaliteiten, zoals chirurgie, radiochirurgie en systemische chemotherapie, bewezen aanvullende waarde te kunnen hebben. Belangrijke factoren die een rol spelen bij de indicatiestelling voor een bepaalde behandeling zijn de leeftijd en de algemene en neurologische conditie van de patiënt, het aantal hersenmetastasen, de lokalisatie, de systemische tumoractiviteit, en de radio- en chemosensitiviteit van de primaire tumor. Een multidisciplinaire aanpak is noodzakelijk om een optimaal behandelingsplan te waarborgen. Hersenmetastasen zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte bij kankerpatiënten. Hersenmetastasen komen frequent voor; kankerpatiënten hebben een risico van 15-30% om klinisch manifeste hersenmetastasen te ontwikkelen. 1 De primaire tumor is bij ongeveer tweederde van de patiënten een longcarcinoom, een mammacarcinoom of een melanoom. 1-3 De meest voorkomende eerste symptomen zijn hoofdpijn (50%), intellectuele stoornissen en gedragsstoornissen (35%), epileptische aanvallen (18%) en focale uitvalsverschijnselen (30%). 1 Een MRI-scan met gadopentetinezuur (gadolinium) is het beste diagnostisch onderzoek voor het aantonen van hersenmetastasen; een CT met contrast heeft een lagere sensitiviteit. 1 Metastasen zijn zichtbaar als typisch fel aankleurende ronde of ringvormige afwijkingen, omgeven door veel oedeem. De prognose voor patiënten met hersenmetastasen is over het algemeen somber; de mediane overleving is korter dan 1 jaar. 1-5 Hierbij is het van belang zich te realiseren dat bij meer dan de helft van de patiënten de directe doodsoorzaak gevormd wordt door extracraniële tumorprogressie. 4 Het uitgangspunt van een behandelstrategie is het waarborgen van een optimale kwaliteit van leven. Slechts in enkele situaties, bijvoorbeeld bij chemosensitieve tumoren, wordt met de behandeling langdurige overleving en soms curatie nagestreefd. De standaardbehandeling van totale schedelbestraling, meestal gecombineerd met corticosteroïden om symptomatisch hersenoedeem te bestrijden, is een goede palliatieve behandeling. In niet-bedreigende situaties kan hersenoedeem bestreden worden met dexamethason 4 mg per dag p.o. (2 mg 2 dd of 4 mg 1 dd). Deze dosering bleek dezelfde klinische verbetering te geven als 8 of 16 mg per dag, met minder bijwerkingen. 6 Bij ernstige neurologische symptomen, zoals bewustzijnsdaling of hersenstamdisfunctie, wordt geadviseerd 10 mg i.v. te geven gevolgd door 16 mg per dag p.o., bij voorkeur in 2 doses. Ongeveer 70% van de patiënten vertoont een klinische verbetering door therapie met dexamethason voor een periode van 1-2 maanden indien geen andere behandeling wordt ingesteld. 1 Indien gestart wordt met radiotherapie, kan de dosering van dexamethason geleidelijk worden verlaagd na de radiotherapie, en in 14 dagen worden afgebouwd. Ulcusprofylaxe wordt alleen geadviseerd bij patiënten met maagklachten. Behalve voor deze conventionele behandeling kan er een indicatie bestaan voor chirurgische resectie, stereotactische radiochirurgie of chemotherapie Een multidisciplinaire aanpak is noodzakelijk om voor een individuele patiënt het beste behandelingsplan vast te stellen, waarbij een neuroloog, een neurochirurg, een radiotherapeut, een medisch oncoloog, een neuroradioloog en eventueel andere disciplines betrokken dienen te zijn. 11 In dit artikel bespreken wij de verschillende behandelingsopties. radiotherapie Totale schedelbestraling kan een goede palliatie bieden: 60-90% van de patiënten met neurologische klachten bemerkt een verbetering van deze klachten en bovendien wordt 75-80% van de tijd tot overlijden in een stabiele of verbeterde neurologische status doorgebracht Het effect van totale schedelbestraling op de overleving is daarentegen beperkt; de mediane overleving stijgt van 1-2 maanden met corticosteroïden alleen, naar 4-6 maanden. 3-5 Prognostisch ongunstige factoren zijn hogere leeftijd (> 60 jr), slechte Karnofsky performance score (KPS < 70) en progressieve systemische ziekte, dat wil zeggen progressie van niet-cerebrale verschijnselen van de maligniteit. Het meest gebruikte fractioneringsschema is 5 4 Gy in 1 week; in sommige centra wordt bij patiënten met een 1724 Ned Tijdschr Geneeskd september;146(37)

2 goede prognose ook wel 10 3 Gy in 2 weken gegeven. Er is geen wezenlijk verschil in effectiviteit van beide schema s. Verschillende dosisfractioneringsschema s en verhoging van de totale dosis door middel van versnelde hyperfractionering blijken niet beter of slechter te zijn wat betreft overleving en het optreden van bijwerkingen in vergelijking met een conventioneel schema Profylactische radiotherapie ter voorkoming van symptomatische hersenmetastasen is vooralsnog alleen effectief gebleken bij patiënten met een kleincellig longcarcinoom. 15 Bijwerkingen van radiotherapie op lange termijn vormen een relevant probleem voor langdurig overlevenden. 1 Hersenatrofie op MRI- of CT-scan wordt bij 50% van de patiënten één jaar na bestraling gevonden, hetgeen overigens niet altijd met klinische symptomen gepaard gaat. 1 Het merendeel van de patiënten klaagt over geheugenstoornissen, en bij een aantal patiënten (5-20%) treedt na gemiddeld één jaar een langzaam progressief dementieel beeld op. 116 chirurgische resectie gevolgd door radiotherapie Behalve bij het stellen van een histologische diagnose bij een onbekende primaire maligniteit en voor snelle decompressie bij een levensbedreigende hersenmetastase speelt neurochirurgische behandeling een belangrijke rol bij de behandeling van patiënten met een enkelvoudige hersenmetastase van een bekende primaire tumor (figuur). Patiënten die in een goede klinische toestand (KPS 70) verkeren met een stabiele systemische ziekte en een levensverwachting van tenminste 3 maanden, komen voor primaire resectie van de metastase in aanmerking. 45 In 2 prospectief gerandomiseerde studies is aangetoond dat de mediane overleving (10 versus 3,8-6 maanden) en ook de functioneel onafhankelijke overleving (38 versus 8 weken) langer is met operatie gevolgd door radiotherapie dan met radiotherapie alleen (tabel 1). 4 5 In deze studies werd de diagnose gesteld door middel van CT-onderzoek, waaruit afgeleid kan worden dat kleine, niet op CT zichtbare metastasen niet relevant zijn voor de indicatiestelling voor operatie, en MRI dus niet strikt nodig is. Overigens bleek dat 11% van de patiënten geen hersenmetastase van de eerder aangetoonde maligniteit had, 5 maar bijvoorbeeld een primaire hersentumor of een abces. Onafhankelijk van de ingestelde behandeling was de mediane overleving echter slechts 5 maanden bij patiënten met progressieve extracraniële a b Pre- en postoperatieve beelden van de hersenen van een 42-jarige patiënt die zich presenteerde met epileptische insulten: (a) op de preoperatieve MRI-scan na toediening van gadopentetinezuur (gadolinium) is er een aankleurende afwijking rechts temporaal. Na chirurgische verwijdering van de afwijking bleek het te gaan om een hersenmetastase van een adenocarcinoom van de long. Patiënt werd vervolgens behandeld met totale schedelbestraling (10 3 Gy). De longtumor werd daarna chirurgisch verwijderd. Een halfjaar later werd behandeling ingesteld met chemotherapie in verband met levermetastasen. (b) 14 maanden na de operatie werden op de CT-scan na toediening van contrastmiddel alleen restafwijkingen van de operatie waargenomen en geen recidiefhersenmetastasen. Ned Tijdschr Geneeskd september;146(37) 1725

3 TABEL 1. Behandeling van patiënten met een enkelvoudige hersenmetastase: resultaten van prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken eerste auteur aantal lokale controle recidiefmetastasen mediane overleving patiënten (in %) (in %) (in maanden) Vecht 4 63 totale schedelbestraling 31 6 chirurgie + totale schedelbestraling (p = 0,04) Patchell 5 48 totale schedelbestraling ,8 chirurgie + totale schedelbestraling (p < 0,02) 20 (p = 0,52) 10 (p < 0,01) Mintz totale schedelbestraling 43 6,3 totale schedelbestraling + chirurgie 41 5,6 (p = 0,24) Patchell chirurgie chirurgie + totale schedelbestraling (p < 0,001) 14 (p < 0,01) 10,8 (p = 0,39) ziekte. 4 Het belang van de KPS en de systemische activiteit van de maligniteit bleek eveneens uit een onderzoek bij een patiëntengroep met gemiddeld een lagere KPS en een hoger percentage extracraniële metastasen, waarin geen verschil in overleving tussen de twee behandelingen kon worden gevonden (zie tabel 1). 17 Totale schedelbestraling na operatie lijkt de kans op recidivering van de hersenmetastasen, zowel lokaal als elders in de hersenen, te verkleinen (zie tabel 1). 18 Een statistisch significant effect op de overlevingsduur kon niet worden aangetoond, omdat de systemische ziekteactiviteit bepalend was voor de overlevingsduur. 18 De rol van chirurgische behandeling van multipele hersenmetastasen is onvoldoende duidelijk. In het geval van één of enkele symptomatische metastasen dient overwogen te worden deze metastase(n) chirurgisch te verwijderen, waarna de overige metastasen radiotherapeutisch of radiochirurgisch behandeld kunnen worden. Ook in dit geval zijn een goede KPS, stabiele systemische ziekte en een levensverwachting van tenminste 3 maanden belangrijke voorwaarden voor de indicatiestelling. 7 Vooralsnog is op grond van het retrospectief onderzoek 7 geen definitief advies te geven en moet de beslissing tot chirurgische behandeling individueel overwogen worden. Tenslotte kan chirurgie een rol spelen bij de behandeling van recidiefmetastasen. Meer dan 30% van de chirurgisch verwijderde hersenmetastasen recidiveert, het merendeel binnen 6 maanden. Reoperatie is alleen onderzocht in retrospectieve studies; in een geselecteerde patiëntengroep bedroeg de gemiddelde overleving maanden na reoperatie. 19 radiochirurgie Patiënten met een metastase in een functioneel belangrijk hersengebied, met multipele hersenmetastasen of met een hoog operatie- of narcoserisico, komen meestal niet voor een chirurgische behandeling in aanmerking. Radiochirurgie lijkt een goed alternatief voor deze patiënten, waarbij in acht genomen moet worden dat een hoge leeftijd, slechte KPS, en progressieve systemische ziekte ook voor radiochirurgie ongunstige prognostische factoren zijn. 11 In de radiochirurgie wordt gebruikgemaakt van een nauwkeurig gerichte eenmalige bestraling met behulp van een stereotactische lineaire versneller of een zogenaamd gamma knife, waarbij het bestralingsveld exact aan de vorm van de metastase (bepaald met MRI) wordt aangepast, met een steile dosisvermindering aan de rand van het bestralingsveld, zodat het normale aangrenzende hersenweefsel niet of nauwelijks bestraald wordt. Hierdoor is het mogelijk lokaal een hoge dosis toe te dienen (tot 24 Gy). 20 Omdat het risico voor het optreden van bijwerkingen afhankelijk is van het totale behandelvolume, bestaat er een beperking met betrekking tot het aantal (meestal maximaal 4) en de grootte (< 3,5 cm diameter) van de te behandelen metastasen Bovendien kan de nabijheid van hersenzenuwen of hypofyse een contra-indicatie zijn. Met behulp van een conventionele lineaire versneller kan dan door verkleining van de bestralingsvelden (3D-conformatietherapie) ook een verhoging van de bestralingsdosis op een beperkt gebied worden verkregen; de belasting voor het normale hersenweefsel is bij radiochirurgie echter minder. Met de toevoeging van radiochirurgie aan totale schedelbestraling blijkt een goede lokale tumorcontrole te kunnen worden verkregen. In 2 gerandomiseerde studies kon een statistisch significant verschil in overleving echter niet worden aangetoond (tabel 2) Uit enkele retrospectieve onderzoeken waarin radiochirurgie werd vergeleken met conventionele chirurgie blijkt dat de effectiviteit van beide behandelingen vergelijkbaar is (zie tabel 2) Lokale tumorcontrole wordt voor 80-95% van de behandelde hersenmetastasen bereikt, met een mediane overleving van 8-14 maanden en een 1- en jaarsoverleving van respectievelijk en 18-30%. Ook de morbiditeit (3-9%) en sterfte (< 1% versus 1,6-4% voor chirurgie) van beide behandelingen zijn vergelijkbaar Als complicatie van radiochirurgische behandeling kan er bij 7-19% van de patiënten een tijdelijke toename optreden in aankleuring van de met radiochirurgie behandelde metastasen, vaak met lokaal oedeem en massaeffect Alle patiënten worden daarom met dexamethason behandeld. Met behulp van MRI is geen onderscheid te maken tussen een tijdelijk radiatie-effect, radiatienecrose of progressie van de hersenmetastasen. 26 Radiatienecrose treedt op in 5-11% van de gevallen; bij 1726 Ned Tijdschr Geneeskd september;146(37)

4 2% van de patiënten is chirurgische behandeling in verband met ernstige symptomen noodzakelijk. 25 Uiteindelijk kan de radiochirurgische behandeling bij 1-4% van de patiënten blijvende neurologische uitval veroorzaken. 26 Het acceptabele risico op bijwerkingen, de lagere kosten ten opzichte van conventionele chirurgie en vooral de geringe patiëntenbelasting (eenmalige dagbehandeling) werpt de vraag op of radiochirurgie ook bij niet al te grote enkelvoudige hersenmetastasen de behandeling van eerste keus zou moeten zijn. Hierover bestaat geen consensus. Het ontstaan van nieuwe hersenmetastasen op andere plaatsen in de hersenen wordt door radiochirurgie niet beïnvloed. Door toevoeging van totale schedelbestraling treedt minder vaak intracraniële tumorprogressie op, echter zonder verlenging van de overlevingsduur. 25 Na radiochirurgische behandeling zonder totale schedelbestraling treden bij ongeveer eenderde van de patiënten nieuwe metastasen elders in de hersenen op. Na een tweede radiochirurgische behandeling van deze nieuwe afwijkingen werd een vergelijkbare overleving gerapporteerd als bij de patiënten die na een eerste radiochirurgische behandeling met adjuvante totale schedelbestraling waren behandeld. 25 Het effect van adjuvante totale schedelbestraling wordt momenteel in gerandomiseerde studies onderzocht. chemotherapie Chemotherapie heeft in het verleden nooit een belangrijke rol gespeeld in de behandeling van hersenmetastasen, onder andere omdat gedacht werd dat de bloedhersenbarrière opname van de meeste chemotherapeutica in de hersenen onmogelijk maakte. Tegenwoordig neemt men echter aan dat de bloed-hersenbarrière bij macroscopische hersenmetastasen zodanig verstoord is dat deze geen belemmering vormt. Patiënten met hersenmetastasen van een chemosensitieve tumor, zoals een kiemceltumor, kleincellig longcarcinoom en mammacarcinoom, komen in aanmerking voor primaire behandeling met chemotherapie, met name als er tevens sprake is van een extracraniële lokalisatie van de ziekte. 89 Bij het (non-)seminoma testis met hersenmetastasen bij presentatie kan chemotherapie gevolgd door totale schedelbestraling bij ongeveer 25% van de patiënten leiden tot meerjarige overleving. 9 Combinatiechemotherapie bij hersenmetastasen van trofoblasttumoren resulteerde bij 70% van de patiënten in een langdurige overleving. 27 Hersenmetastasen van het kleincellig longcarcinoom reageren niet anders op chemotherapie dan de primaire tumor of extracraniële metastasen. De combinatie van chemotherapie met totale schedelbestraling lijkt de beste palliatie te bieden. 28 Ook hersenmetastasen van het niet-kleincellig longcarcinoom zijn gevoelig voor chemotherapie, zij het in beperkte mate, en totale schedelbestraling kan worden uitgesteld in afwachting van de respons op chemotherapie zonder nadelig effect op de overleving. 29 Patiënten met hersenmetastasen van een mammacarcinoom kunnen succesvol in eerste en soms zelfs tweede lijn behandeld worden met chemotherapie, met remissiepercentages rond de 50%. 7 Het is duidelijk dat voor patiënten met hersenmetastasen van het merendeel van de solide tumoren geen effectieve chemotherapie voorhanden is. Van de meer recent beschikbaar gekomen middelen heeft temozolomide, een oraal alkylerend middel, enige effectiviteit getoond bij de behandeling van hersenmetastasen van een melanoom. 30 conclusies Voor patiënten met hersenmetastasen zijn naast de standaardbehandeling met radiotherapie verschillende behandelingsopties mogelijk. Het behandelingsplan is vooral afhankelijk van de aard van de primaire tumor, de aanwezigheid van één of multipele hersenmetastasen, de klinische toestand en de leeftijd van de patiënt, en de extracraniële ziekteactiviteit. Een enkelvoudige hersen- TABEL 2. Resultaten van radiochirurgie bij patiënten met hersenmetastasen eerste auteur aantal lokale controle recidiefmetastasen mediane overleving patiënten (in %) (in %) (in maanden) Kondziolka 10 * 27 totale schedelbestraling ,5 totale schedelbestraling + radiochirurgie (p = 0,0016) 11 (p = 0,22) Chougule 22 * 104 totale schedelbestraling radiochirurgie totale schedelbestraling + radiochirurgie Muacevic chirurgie + totale schedelbestraling ,5 17 radiochirurgie (p = 0,49) 19,6 (p = 0,0025) 8,5 (p = 0,19) Schoggl chirurgie + totale schedelbestraling 66 9 radiochirurgie + totale schedelbestraling (p = 0,19) *Prospectief, gerandomiseerd onderzoek; multipele hersenmetastasen. 100% recidieven. Geen statistische analyse verricht. Retrospectief onderzoek; enkelvoudige metastase. Ned Tijdschr Geneeskd september;146(37) 1727

5 metastase komt bij stabiele extracraniële ziekteactiviteit voor operatieve verwijdering, gevolgd door totale schedelbestraling, in aanmerking. Multipele hersenmetastasen worden meestal behandeld met totale schedelbestraling; in geselecteerde gevallen kan er een indicatie zijn voor chirurgie. Radiochirurgie is voor zowel enkelvoudige als multipele hersenmetastasen onder bepaalde voorwaarden een alternatief. Voor alle behandelingen gelden dezelfde prognostische factoren: leeftijd < 65 jaar, een KPS 70 en stabiele extracraniële ziekteactiviteit bieden de meeste kans op langer durende palliatie. Hersenmetastasen van chemosensitieve tumoren komen in aanmerking voor primaire chemotherapeutische behandeling, met name als er ook sprake is van progressieve systemische ziekteactiviteit. Gezien de verschillende behandelingsmogelijkheden is een multidisciplinaire aanpak noodzakelijk om een optimaal behandelingsplan vast te stellen. De Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie heeft, onder voorzitterschap van dr.r.h.boerman, neuroloog, recent een praktische richtlijn uitgegeven voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met hersenmetastasen. Deze is verkrijgbaar bij de Nederlandse Vereniging voor Neurologie ( abstract The treatment of brain metastases Patients with cancer have a 15 to 30% risk of developing symptomatic brain metastases. The prognosis is extremely poor then: the median survival period is less than one year. Treatment strategies aim to guarantee an optimal quality of life. Curative treatment can only be given in just a few unique cases. Besides the previous standard treatment of whole-brain radiotherapy, the efficacy of other treatment modalities as surgery, radiosurgery, and systemic chemotherapy has been demonstrated to have additional value for certain indications. Important factors that play a role in the decision to give a specific treatment are the age and performance status of the patient, the number of brain metastases and their location, the systemic tumour activity, and the radiosensitivity and chemosensitivity of the primary tumour. A multidisciplinary approach is necessary to guarantee an optimal treatment plan. literatuur 1 Posner JB. Neurological complications of cancer. Philadelphia: Davis; Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA. Brain metastases. Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996;78: Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJCM, Eijkenboom WMH, Hanssens PEJ, Schmitz PI. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JHC, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33: Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322: Vecht ChJ, Hovestadt A, Verbiest HBC, Vliet JJ van, Putten WLJ van. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994;44: Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Lee JJ. Surgical treatment of multiple brain metastases. J Neurosurg 1993;79: Boogerd W, Dalesio O, Bais EM, Sande JJ van der. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy. Cancer 1992;69: Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, Metzner B, Kohne H, Hartmann JT, et al. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol 1997;15: Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Kassam A, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45: Bent MJ van den. The diagnosis and management of brain metastases. Curr Opin Neurol 2001;14: Borgelt B, Gelber R, Kramer S, Brady LW, Chang CH, Davis LW, et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6: Murray KJ, Scott C, Greenberg HM, Emami B, Seider M, Vora NL, et al. A randomized phase III study of accelerated hyperfractionation versus standard in patients with unresected brain metastases: a report of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39: Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Pechoux C, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999;341: DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39: Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Caspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996;78: Patchell RA, Tibbs PA, Regine W, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998;280: Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Hess KR, Taylor SH. Reoperation for recurrent metastatic brain tumors. J Neurosurg 1995;83: Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47: Joseph J, Adler JR, Cox RS, Hancock SL. Linear accelerator-based stereotaxic radiosurgery for brain metastases: the influence of a number of lesions on survival. J Clin Oncol 1996;14: Chougule PB, Burton-Williams M, Saris S, Zheng Z, Ponte B, Noren G, et al. Randomized treatment of brain metastasis with gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both [abstract]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48 Suppl 1: Muacevic A, Kreth FW, Horstmann GA, Schmid-Elsaesser R, Wowra B, Steiger HJ, et al. Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter. J Neurosurg 1999;91: Schoggl A, Kitz K, Reddy M, Wolfsberger S, Schneider B, Dieckmann K, et al. Defining the role of stereotactic radiosurgery versus microsurgery in the treatment of single brain metastases. Acta Neurochir (Wien) 2000;142: Sneed PK, Lamborn KR, Forstner JM, McDermott MW, Chang S, Park E, et al. Radiosurgery for brain metastases: is whole brain radiotherapy necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Huber PE, Hawighorst H, Fuss M, Kaick G van, Wannenmacher MF, Debus J. Transient enlargement of contrast uptake on MRI after linear accelerator (linac) stereotactic radiosurgery for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49: Ned Tijdschr Geneeskd september;146(37)

6 27 Bower M, Newlands ES, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJS, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997;15: Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF, Groen HJ, Karnicka H, Lewinski T, et al. Treatment of brain metastases of small-cell lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000;18: Robinet G, Thomas P, Breton JL, Léna H, Gouva S, Dabouis G, et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2001;12: Biasco G, Pantaleo MA, Casadei S. Treatment of brain metastases of malignant melanoma with temozolomide [letter]. N Engl J Med 2001;345: Aanvaard op 13 mei 2002 Farmacotherapie De budgetbeheersende functie van het Geneesmiddelenvergoedingssysteem m.h.pronk, g.j.bonsel en a.van der kuy Het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) 1 bestond per 1 juli jaar. Het GVS richt zich op twee onderdelen van het marktfalen, te weten falende informatie-uitwisseling tussen patiënt/consument en productaanbieder, en falende prijsvorming. Het GVS heeft als doel de hieruit resulterende groei van de kosten van de extramurale geneesmiddelenvoorziening te verminderen, zonder de kwaliteit daarvan aan te tasten. Het GVS maakt gebruik van twee mechanismen: de toelating van nieuwe geneesmiddelen tot de verzekerde zorg en de prijsstelling van toegelaten en bestaande geneesmiddelen. Een tweede wettelijke maatregel, parallel aan het GVS, is de Wet Geneesmiddelenprijzen (WGP), die een maximumprijs voor een geneesmiddel vaststelt op basis van de gemiddelde prijs van dit middel in de direct omringende landen (Verenigd Koninkrijk, België, Frankrijk en Duitsland). 2 Afgezien van de toelatingsbeperking zijn de wetten prijssturend en niet volumesturend, wat aansluit bij de Nederlandse situatie met een laag geneesmiddelengebruik en relatief hoge geneesmiddelprijzen. Verschillende rapporten 3-6 en een kamermotie 7 hebben in 2001 geleid tot het beleidsvoornemen van de Tweede Kamer om het GVS uiteindelijk af te schaffen. Daartoe werkt het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) aan een stapsgewijze ontmanteling van het GVS met als startdatum 1 januari Terwijl in Nederland initiatieven worden genomen om het GVS op te heffen, overigens zonder formele evaluatie van het GVS, wordt in de omringende landen juist gewerkt aan introductie van GVS-equivalenten. In dit artikel evalueren wij 10 jaar ervaring met het GVS. Mw.M.H.Pronk, arts, Hilversum. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Sociale Geneeskunde, Postbus , 1100 DD Amsterdam. Prof.dr.G.J.Bonsel, klinisch epidemioloog/sociaal-geneeskundige. Dr.A.van der Kuy, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog, Loon op Zand. Correspondentieadres: prof.dr.g.j.bonsel (g.j.bonsel@amc.uva.nl). samenvatting Er is 10 jaar ervaring met het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS), dat werd ingesteld met als doel de kostenstijging van extramurale geneesmiddelen te verminderen tot jaarlijks 4,1% zonder verlies aan medische kwaliteit. Het systeem was doorgaans gericht op budgetbeheersing en soms op doelmatigheid (substitutie). De beoogde jaarlijkse groeiafbuiging is niet gerealiseerd. Omdat vanuit medisch-epidemiologisch en demografisch perspectief ongewijzigd medicijngebruik jaarlijks circa 3% groei veroorzaakte, liet het 4,1%-criterium 1% over voor autonome groei (prijs, volume). De huidige gemiddelde groei van jaarlijks 8% wijst op 5% autonome groei. Deze stijging is evenwel laag in vergelijking met andere Europese landen, waar een aantal factoren van autonome groei niet op productniveau wordt aangestuurd via substititiebevordering en prijs- en indicatiebewaking. Het GVS en aanvullende maatregelen hebben waarschijnlijk een belangrijke budgetbeheersende rol gespeeld. Het thans geformuleerde beleid (doelen, rollen van actoren, prikkels) van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport spoort goed met het GVS, dat dus gecontinueerd kan worden. achtergrond van het geneesmiddelenvergoedingssysteem De toelating van nieuwe geneesmiddelen tot de verzekerde zorg bestaat thans uit twee gescheiden, elkaar opvolgende beoordelingsprocedures. Allereerst gaat het om een nationale of Europese beoordeling door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in Nederland respectievelijk de European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) op werkzaamheid ten aanzien van de opgegeven indicaties, op veiligheid bij gebruik volgens het voorschrift en op juistheid van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling om toegelaten te worden tot de markt. Ten tweede gaat het om een uitsluitend nationale beoordeling door het College voor zorgverzekeringen (CVZ), in opdracht van het ministerie van VWS, waarbij de nadruk ligt op de vraag in hoeverre het nieuwe geneesmiddel verschilt van Ned Tijdschr Geneeskd september;146(37) 1729