2.3 Ouderen. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 91

Transcriptie

1 Ouderen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de beste behandeling voor oudere patiënten met een glioblastoom? Samenvatting literatuur De prognose voor oudere patiënten met een glioblastoom is slechter dan voor jonge patiënten, zeker wanneer de algehele conditie of mentale status verminderd is. Het is de vraag of standaardbehandeling met radiotherapie en gelijktijdig en adjuvant temozolomide haalbaar en zinvol is bij deze patiëntenpopulatie [Curran 1993, Mirimanoff 2006, Stupp 2009]. Bij aanwezigheid van de volgende prognostisch ongunstige variabelen; leeftijd > 60 jaar, Karnofsky performance status (KPS) < 70, MMSE < 27/30, niet hebben ondergaan van een resectie, wordt de prognose slechter en neemt de winst van aanvullende behandelingen af [Mirimanoff 2006, Stupp 2009]. Subgroepanalyses van de gerandomiseerde fase III-EORTC/NCIC-studie 26981, waarin behandeling met 60 Gy radiotherapie vergeleken werd met gecombineerd 60 Gy radiotherapie en temozolomide, laten echter zien dat ook bij oudere patiënten (60-70 jaar) met gunstige prognostische factoren (ruime resectie, goede performance status en MMSE > 27/30) de mediane overleving meer dan twaalf maanden is [Stupp 2009, Stupp 2005]. In een prospectieve serie van 42 opeenvolgende patiënten ouder dan 65 jaar (mediaan 71,3 jaar) bleek deze behandeling haalbaar bij 70% van de patiënten, zonder behandelinggeïnduceerde toxiciteit, en was de prognose significant beter bij patiënten met een KPS 80% [Fiorica 2010]. Hoewel er geen andere gerandomiseerde studies beschikbaar zijn, ondersteunt een recente meta-analyse van niet gerandomiseerde studies overlevingswinst met deze behandeling ook voor patiënten ouder dan 65 jaar. In deze meta-analyse zijn ook patiënten boven de 80 jaar geïncludeerd en, overeenkomstig de subgroepanalyse van de EORTC studie, was de winst van de gecombineerde behandeling het grootste bij de patiënten met een goede performance status die een resectie hadden ondergaan [Yin 2013].Veel oudere patiënten zijn echter in een minder goede conditie of hebben geen resectie ondergaan, waardoor de prognose beduidend slechter is [Curran 1993, Chaichana 2011]. Om deze patiënten een acceptabele maar minder belastende behandeling te kunnen aanbieden is een aantal studies verricht. Behandeling met een kort schema radiotherapie is vergeleken met een lang schema (standaard, 60 Gy) in een gerandomiseerde studie bij 100 patiënten van 60 jaar of ouder. Er werd geen verschil gevonden in overleving na behandeling met 40 Gy in 15 fracties in vergelijking met 60Gy in 30 fracties [Roa 2004]. Enkele niet-gerandomiseerde studies toonden een vergelijkbaar resultaat met een mediane overleving van 4-6 maanden [Roa 2004, Slotman 1996, McAleese 2003]. Behandeling met radiotherapie werd vergeleken met alleen ondersteunende therapie in een gerandomiseerde studie bij 85 patiënten van 70 jaar met een KPS van 70. Na alleen ondersteunende therapie werd een mediane overleving gevonden van 16,9 weken en na 50 Gy gefractioneerde radiotherapie was de mediane overleving 29.3 weken [Keime-Guibert 2007]. Oudere patiënten in een minder goede conditie (KPS < 70) zijn in deze studies niet geïncludeerd; wel bleek uit een fase II-studie met 70 patiënten dat deze populatie behandeling met temozolomide kan verdragen (13-14% neutro- en thrombopenie) en dat dit leidt tot een mediane overleving van 25 weken (95%CI 19 tot 28 weken) [Gallego Perez-Larraya 2011]. Of radiotherapie of temozolomide de voorkeur verdient bij oudere patiënten met een glioblastoom werd onderzocht in twee gerandomiseerde fase III-studies. In de Nordic-studie werden 342 patiënten van 60 jaar of ouder gerandomiseerd voor behandeling met een kort schema radiotherapie (10 x 3.4 Gy), TMZ chemotherapie (tot 6 kuren,200 mg/d op dag 1-5/28) of een standaardschema radiotherapie (30 x 2 Gy) [Malmstrom 2012]. De overleving was langer voor patiënten die met temozolomide werden behandeld, dan met een lang schema radiotherapie (8,5 vs. 6 mnd.; hazard ratio [HR] 0 70; 95%CI , p=0 01). Bij patiënten boven de 70 jaar leidde bovendien een kort schema radiotherapie tot een langere overleving dan een lang schema radiotherapie. Van de patiënten die werden behandeld met temozolomide hadden degenen met een gemethyleerde MGMT- promotor een langere [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 91

2 overleving dan die met een niet-gemethyleerde MGMT-promotor (9,7 maanden [95%CI 8,0 11,4] vs.6,8 maanden [5,9 7,7]; HR 0,56 [95%CI 0,34 0,93], p=0 02) [Malmstrom 2012]. In de NOA 08- studie werden 373 patiënten van 65 jaar of ouder gerandomiseerd tussen standaard radiotherapie (30 x 2 Gy) en dose-dense temozolomide (100 mg/m2/d op dag1-7 en 15-21/28) [Wick 2012]. Er was geen verschil in mediane overleving tussen de twee groepen, getest volgens non-inferiority principe: 8,6 mnd. (95%CI 7,3 10,2) in de TMZ-groep versus 9,6 mnd. (95%CI 8,2 10,8) in de radiotherapiegroep (hazard ratio [HR] 1,09; 95%CI 0,84 1,42, p-non-inferiority=0,033). Hoewel deze twee studies een verschillende dosering temozolomide gebruikten, is het niet waarschijnlijk dat dat de resultaten heeft beïnvloed: een gerandomiseerde fase III-studie toonde geen verschil in effectiviteit aan tussen adjuvant dose-dense temozolomide en adjuvante standaard dosering bij patiënten met een glioblastoom [Gilbert 2013]. In deze studies is de combinatie van een kort schema radiotherapie met chemotherapie niet onderzocht; hiertoe is de EORTC/NCI-ouderenstudie (clinicaltrials.gov NCT ) opgezet, waarvan de inclusie compleet is maar de resultaten nog niet bekend zijn. In een meta-analyses van studies naar radiotherapie en temozolomide bij oudere glioblastoompatiënten blijkt dat bij patiënten met gemethyleerde MGMT-promotor in hun tumor temozolomide effectiever was dan radiotherapie voor verbetering van de overleving (temozolomide vs. radiotherapie: HR 0,66; 95%CI 0,47 0,93) terwijl het tegenovergestelde gold voor patiënten met nietgemethyleerde tumoren (HR 1,32; 95%CI )[Yin AA 2014a/b]. Hoewel in diverse studies MGMT-promotormethylering voorspellend was voor effectiviteit van temozolomide is de praktijk van de bepaling niet eenvoudig. Diverse methodes voor het onderzoeken van de methyleringsstatus zijn in gebruik en de uitslagen van de verschillende methodes voor individuele patiënten zijn lang niet altijd in overeenstemming met elkaar [Quillien 2012]. Bovendien bepaalt de keuze van het afkappunt of de test een hogere sensitiviteit of specificiteit zal hebben [Vlassenbroeck2008]. Conclusies Het is aangetoond dat bij oudere patiënten (> 60 jaar) in slechte conditie (KPS < 70;) en/of met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) de levensverwachting kort is ( 4-5 maanden). [Curran 1993, Mirimanoff 2006, Stupp 2009] Het is aannemelijk dat bij oudere patiënten (> 60 jaar)in slechte conditie (KPS < 70;) en/of met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) de beperkte potentiële overlevingswinst van de behandeling niet opweegt tegen de belasting van de behandeling. [Roa 2004, Slotman 1996, McAleese 2003] Het is aannemelijk dat voor patiënten van jaar met gunstige prognostische factoren (goede performance status, KPS>70 én MMSE 27/30 én resectie ondergaan) behandeling met standaard 60 Gy radiotherapie met gelijktijdig en adjuvant temozolomide zinvol kan zijn. Voor deze groep geldt dat de mediane overleving langer is dan 12 maanden en dat bij hen, evenals bij jongere patiënten, de kans op levensverlenging met standaard 60Gy gecombineerde chemoradiotherapie groter is dan bij radiotherapie alleen. [Stupp 2009, Stupp 2005, Yin 2013] Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> jaar) predictieve waarde heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide. [Yin 2014a/b] Het is aannemelijk dat een lang schema radiotherapie geen voordeel biedt boven een kort schema bij oudere patiënten. [Roa 2004, Malmstrom 2012] [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 92

3 Het is aannemelijk dat bij patiënten vanaf jaar, in geval van een gemethyleerde promotor, temozolomide chemotherapie tenminste gelijkwaardig is aan bestraling. [Malmstrom 2012, Wick 2012, Yin 2014] Het is aannemelijk dat ook oudere patiënten in een suboptimale conditie temozolomide chemotherapie kunnen verdragen. [Gallego Perez-Larraya 2011] Het is aangetoond dat de bepaling van de methyleringsstatus van de MGMT-promotor geen volmaakte sensitiviteit en specificiteit heeft. Er is een risico op een foutpositieve uitslag van de MGMTpromotormethylering waardoor voor een individuele patiënt het weglaten van radiotherapie zou kunnen betekenen dat hem/haar een effectieve behandeling wordt onthouden. [Quillien 2012, Vlassenbroeck 2008] Overwegingen In het algemeen leidt behandeling van het glioblastoom met radiotherapie en/of chemotherapie niet tot verbetering van de klinische toestand, wel mogelijk tot verlenging van de overleving. De klinische conditie en levenskwaliteit van de patiënt op het moment van aanvang van de behandeling bepalen daarom in sterke mate of en op welke manier de patiënt behandeld dient te worden. Diverse geriatrische beoordelingsschalen zijn onderzocht in de oncologie en kunnen wellicht aanvullende informatie geven betreffende prognose, maar de toegevoegde waarde hiervan staat niet vast [Puts 2014]. Leeftijd is een belangrijke prognostische factor en gemiddeld hebben oudere patiënten een slechtere prognose dan jongere patiënten, hoewel oudere patiënten met overigens gunstige prognostische factoren ook baat kunnen hebben van intensieve behandeling. Over de leeftijd waarop een patiënt oud of ouder is, bestaat geen consensus en ook in studies worden verschillende leeftijden aangehouden. Doorgaans wordt met ouder een leeftijd bedoeld vanaf 60 tot 70 jaar. Bij patiënten tot 70 jaar is de meerwaarde van gecombineerde bestraling en temozolomide chemotherapie aangetoond. Bij oudere patiënten is alleen monotherapie bestraling vergeleken met monotherapie temozolomide. Combinatiebehandeling bij ouderen, met een kort schema radiotherapie gecombineerd met temozolomide, is onderzocht in de EORTC/NCIC-ouderenstudie maar hiervan zijn de resultaten nog niet bekend. Eventueel kan in afwachting van de resultaten van deze studie bij oudere patiënten met een gemethyleerde MGMT promotor ook temozolomide met een kort schema radiotherapie worden overwogen. Aanbeveling Bij oudere patiënten (> 60 jaar) in slechte conditie (KPS < 70;) en met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) is de levensverwachting 4-5 maanden en lijkt de beperkte potentiële overlevingswinst van behandeling niet op te wegen tegen de belasting van de behandeling. De werkgroep is van mening dat in deze groep afzien van behandeling een realistische optie is. Bij patiënten van jaar, bij wie het behandelteam verwacht dat chemoradiatie volgens het Stuppprotocol te zwaar uitvalt (bijvoorbeeld door comorbiditeit, minder goede conditie en/of afwijkende MMSE),is de werkgroep van mening dat MGMT-promotoranalyse ingezet kan worden. Bij gemethyleerde promotor wordt de patiënt dan monotherapie met temozolomide aangeraden, bij een niet gemethyleerde promotor een kort schema radiotherapie. Er is een risico op een foutpositieve uitslag van de MGMT-promotormethylering waardoor voor een individuele patiënt het weglaten van radiotherapie zou kunnen betekenen dat hem/haar een effectieve behandeling wordt onthouden. Bij patiënten ouder dan 70 jaar wordt geadviseerd MGMT-promotoranalyse in te zetten. Bij een gemethyleerde promotor wordt de patiënt dan monotherapie met temozolomide aangeraden, bij een niet gemethyleerde promotor een kort schema radiotherapie. Slechts in uitzonderlijke gevallen (zeer goede conditie en MMSE én resectie ondergaan én geen comorbiditeit) kan het behandelteam overwegen om in overleg met de patiënt alsnog chemoradiatie volgens het Stupp-protocol toe te dienen. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 93

4 Referenties Chaichana KL, Chaichana KK, Olivi A et al. Surgical outcomes for older patients with glioblastoma multiforme: preoperative factors associated with decreased survival. Clinical article. J Neurosurg 2011;114(3): Curran WJ, Jr., Scott CB, Horton J et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993;85(9): Fiorica F, Berretta M, Colosimo C et al. Glioblastoma in elderly patients: safety and efficacy of adjuvant radiotherapy with concomitant temozolomide. Arch Gerontol Geriatr 2010;51(1): Gallego Perez-Larraya J, Ducray F, Chinot O et al. Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and poor performance status: an ANOCEF phase II trial. J Clin Oncol 2011;29(22): Gilbert MR, Wang M, Aldape KD et al. Dose-Dense Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma: A Randomized Phase III Clinical Trial. J Clin Oncol 2013;31(32): Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007;356(15): Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(9): McAleese JJ, Stenning SP, Ashley S et al. Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis malignant glioma: matched pair survival analysis with MRC controls. Radiother Oncol 2003;67(2): Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol 2006;24(16): Puts MT, Santos B, Hardt J et al. An update on a systematic review of the use of geriatric assessment for older adults in oncology. Ann Oncol 2014;25(2): Quillien V, Lavenu A, Karayan-Tapon L et al. Comparative assessment of 5 methods (methylationspecific polymerase chain reaction, MethyLight, pyrosequencing, methylation-sensitive high-resolution melting, and immunohistochemistry) to analyze O6-methylguanine-DNA-methyltranferase in a series of 100 glioblastoma patients. Cancer 2012;118(17): Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004;22(9): Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HA, Kamphorst W, Karim AB. Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: results of treatment and impact of prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34(4): Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10(5): [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 94

5 Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10): Vlassenbroeck I, Califice S, Diserens AC et al. Validation of real-time methylation-specific PCR to determine O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter methylation in glioma. J Mol Diagn 2008;10(4): Wick W, Platten M, Meisner C et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7): Yin AA, Cai S, Dong Y et al. A meta-analysis of temozolomide versus radiotherapy in elderly glioblastoma patients. J Neurooncol 2014;116(2): Yin AA, Zhang LH, Cheng JX et al. Radiotherapy plus concurrent or sequential temozolomide for glioblastoma in the elderly: a meta-analysis. PLoS One 2013;8(9):e Yin AA, Zhang LH, Cheng JX et al. The Predictive but Not Prognostic Value of MGMT Promoter Methylation Status in Elderly Glioblastoma Patients: A Meta-Analysis. PLoS One 2014;9(1):e [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 95