Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom?

Transcriptie

1 Chemotherapie/systeemtherapie Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom? Samenvatting literatuur Chemotherapie voorafgaand aan resectie (neoadjuvant) Er zijn geen data die het toevoegen van chemotherapie voorafgaand aan een resectie, met als doel de tumor kleiner te maken zodat een betere resectie kan worden verkregen, ondersteunen. Adjuvante chemotherapie (= aanvullende chemotherapie direct na resectie) al dan niet in combinatie met radiotherapie, zonder dat er op de scan sprake is van tumorprogressie. Oligodendrogliale tumoren zijn gevoeliger voor chemotherapie dan tumoren die geen oligodendrogliale kenmerken hebben. De waarde van adjuvante chemotherapie voor patiënten met een 1p/19q-deletie werd aangetoond in zowel de EORTC [van den Bent 2013] als de RTOG [Cairncross 2013] studie. In de EORTC zijn 368 patiënten geïncludeerd met anaplastisch oligodendroglioom en gemengd anaplastisch oligoastrocytoom (ten minste 25% oligodendroglialecomponent) die werden gerandomiseerd tussen radiotherapie (RT) en RT plus 6 kuren procarbazine, lomustine en vincristine (PCV). In 2006 werd na een mediane follow-up van 5 jaar een verschil in progressievrije overleving (PFS) gevonden, echter geen statistisch significant verschil in overleving [Van den Bent 2006]. Na langere follow-up bleek echter dat de overleving in de RT/PCV-arm significant langer was; 42.3 vs maanden in de RT-arm ([HR] 0,75; 95%CI 0,60-0,95). Ook kwamen data beschikbaar over de 1p/19q-status van patiënten. Voor de patiënten met een 1p/19qdeletie werd een mediane PFS van 157 vs. 50 maanden voor de gecombineerde behandeling ten opzichte van RT alleen gevonden, en een trend naar verbeterde totale overleving (OS) (mediaan niet bereikt vs. 112 maanden (HR 0,56;95%CI 0,31-1,03)). In de RTOG-9402 werden 291 patiënten met anaplastisch oligodendrocytoom en anaplastisch oligoastrocytoom gerandomiseerd tussen vier cycli intensified PCV met een hogere dosering lomustine, namelijk 130 mg/m2 i.p.v. 110 mg/m2 op dag 1 en zonder dosisbeperking per gift vincristine (de doses van de verschillende middelen waren niet gelijk aan die van de EORTC-26951) gevolgd door RT vs. RT alleen. Voor patiënten met een 1p/19q-deletie werd een overlevingswinst gevonden (mediaan 14,7 versus 7,3 jaar, HR 0,59;95%CI 0,37-0,95) in de gecombineerde behandelingsarm. In de groep patiënten zonder 1p/19q-verlies werd geen voordeel van gecombineerde behandeling gevonden (2,6 versus 2,7 jaar). Daarnaast lijkt er op basis van deze studie een voordeel voor de patiënten waarbij de tumor geen 1p/19q-deletie bevat maar wel een IDH1/2-mutatie voor PCV gevolgd door RT. Dit betreft echter een post-hoc analyse bij een relatief kleine subgroep van 66 patiënten. De NOA-4-studie is een gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een anaplastisch glioom die als postoperatieve behandeling 2:1:1 RT (arm A) ten opzichte PCV (arm B1) vs. temozolomide (TMZ) (arm B2) heeft vergeleken [Wick 2009]. Patiënten die in eerste instantie behandeld waren met postoperatieve radiotherapie (arm A), werden bij onacceptabele toxiciteit of progressie opnieuw gerandomiseerd tussen chemotherapie alleen met TMZ of PCV (arm B1 of B2). Andersom werden patiënten die direct chemotherapeutisch behandeld waren, na progressieve ziekte behandeld middels RT (arm A). Er werden 274 patiënten geïncludeerd, waarbij geen verschil tussen de behandelarmen werd gevonden voor het primaire eindpunt van de studie: gemiddelde (mediane) tijd tot progressieve ziekte. Voor geen van de subgroepen anaplastisch astrocytoom, anaplastisch oligodendrocytoom of anaplastisch oligoastrocytoom was een van de behandelarmen superieur. Er was geen verschil in progressievrije overleving tussen de patiënten die behandeld werden met TMZ ten opzichte van PCV. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 76

2 Het is van belang om te vermelden dat deze patiënten niet gerandomiseerd zijn op basis van 1p/19qstatus van het anaplastische glioom. Ten tijde van rapportage waren de resultaten voor overleving nog immatuur. In het licht van de nagekomen rapportages bij studies EORTC 26951, RTOG 9402 en RTOG 8502 waarbij pas op lange follow-up algemene overleving significante verschillen ten voordele van toevoeging PCV kuren liet zien, dienen we mogelijk bedacht te zijn op een dergelijk nakomend bericht in deze studie. Er is nog een retrospectieve studie met 109 patiënten [Brandes 2006a] met een anaplastisch astrocytoom beschikbaar die achteraf het verschil tussen PCV (49 patiënten) en TMZ (60 patiënten) heeft geanalyseerd. Ook in deze analyse werd geen verschil in behandeluitkomst tussen de twee chemotherapieregimes gevonden. In 2014 loopteen grote gerandomiseerde fase III-trial voor anaplastische glioompatiënten zonder 1p/19q deletie (CATNON, EORTC-26053). Dit is een 4-armige studie: RT alleen vs. RT plus concomitant temozolomide vs. RT plus adjuvant temozolomide vs. RT plus concomitant en adjuvant temozolomide. Aanvankelijk liep ook een gerandomiseerde fase III-trial voor patienten met 1p/19qdeletie (CO_DEL, EORTC-26081). Dit was een 3-armige studie waarbij een van de armen radiotherapie alleen was. Na het beschikbaar komen van de lange termijndata van zowel de EORTC als de RTOG-9402, werd RT alleen echter als onderbehandeling gezien en is de studie gesloten. Conclusies Bij anaplastische gliomen met een 1p/19q-deletie is een verlenging van de overleving aangetoond, door PCV chemotherapie aan de radiotherapie toe te voegen. [Van den Bent 2013, Cairncross 2013] Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in progressievrije overleving tussen nabehandeling met monotherapie radiotherapie, PCV of TMZ. [Wick 2009] Overwegingen Bij te verwachten grote neurotoxiciteit van radiotherapie door een zeer groot doelvolume zou overwogen kunnen worden te kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling bij anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie [Wick 2009]. Aanbeveling Patiënten met een anaplastisch glioom met een 1p/19q-deletie dienen post-operatief behandeld te worden met radiotherapie (zie moduleindicatie radiotherapie anaplastisch glioom) gevolgd door zes kuren PCV, volgens het EORTC protocol. Er wordt geadviseerd, in afwachting van de resultaten van de EORTC studie (CATNON), patiënten met een anaplastisch glioom zonder gecombineerde 1p/19q-deletie te behandelen met postoperatieve radiotherapie alleen. Bij te verwachten grote neurotoxiciteit van radiotherapie door een zeer groot doelvolume zou overwogen kunnen worden te kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling bij anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie [Wick 2009]. Referenties Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJet al.gorlia T & Hoang-Xuan K 2013 Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 77

3 Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AAet al.lacombe D & Gorlia T 2006 Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Cairncross G, Wang M, Shaw E, Jenkins Ret al.curran W & Mehta M 2013 Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels Met al. Von Deimling A & Weller M 2009 NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Chemotherapie recidief anaplastisch glioom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een recidief anaplastisch glioom? Samenvatting literatuur Er zijn meerdere studies die de waarde van chemotherapie bij het recidief anaplastisch glioom ondersteunen, zowel in de eerste als in de tweede lijn. Deze data zijn er voor zowel temozolomide [Yung 1999, Brandes 2006, van den Bent 2003] als PCV [van den Bent 1998, Brandes 2004, Kouwenhoven 2006] in verscheidende fase II-studies met patiënten aantallen variërend van Prognose en respons op chemotherapie is afhankelijk van de tijd tot recidief, histologie, moleculaire achtergrond en eerdere behandeling. Bij ongeveer de helft van deze patiënten wordt een objectieve response rate gezien met een progressievrije overleving na zes maanden van rond de 60% en na twaalf maanden van ongeveer 50%. In een tweedelijnsbehandeling liggen deze getallen lager [Yung 1999, van den Bent 2003, van den Bent 2001, Triebels 2004, Chinot 2001]. Conclusie Er zijn aanwijzingen dat zowel PCV als temozolomide effectief kan zijn in zowel eerste als tweedelijnsbehandeling van het recidief anaplastisch glioom. [Yung 1999, Brandes 2006, Van den Bent 2003, Van den Bent 1998, Brandes 2004, Kouwenhoven 2006] Overwegingen In de recidiefsetting dienen alle palliatieve behandelingen waaronder radiotherapie en chirurgie telkens mede in overweging genomen te worden. Aanbeveling Patiënten met een recidief hooggradig glioom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg besproken te worden. In de recidiefsetting dienen andere palliatieve behandelingen, zoals radiotherapie en chirurgie, telkens mede in overweging genomen te worden. De werkgroep is van mening dat patiënten met een recidief anaplastisch glioom bij voorkeur in studieverband behandeld moeten worden. Indien er geen studie beschikbaar is, wordt geadviseerd behandeling met twaalf kuren temozolomide te overwegen. Vervolgbehandeling met PCV lijkt vooral voor tumoren met een 1p/19q-deletie voor de hand te liggen. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 78

4 Referenties Van den Bent MJ, Keime-Guibert F, Brandes AA et al. Temozolomide chemotherapy in recurrent oligodendroglioma. Neurology 2001 vol. 57 no Van den Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ et al. Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro oncology Group. Neurology 1998;51(4): Van den Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ et al.punt CJ & Boogerd W 1998 Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro-oncology Group. Neurology Van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G et al. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation status, 1p and 19q deletions, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective GICNO study. Journal of clinical oncology 2006, Brandes AA, Tosoni A, Vastola Fet al. Efficacy and feasibility of standard procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma recurrent after radiotherapy. A Phase II study. Cancer 2004, Chinot OL, Honore S, Dufour Het al. Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. Journal of clinical oncology 2001, Kouwenhoven MC, Kros JM, French PJ et al.1p/19q Loss within Oligodendroglioma is Predictive for Response to First Line Temozolomide but Not to Salvage Treatment. European journal of cancer Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology 2004, Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur Ret al Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd glioblastoom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd glioblastoom? Samenvatting literatuur In 2005 werd een open gerandomiseerde fase III-onderzoek gepubliceerd verricht bij patiënten met een nieuw-gediagnostiseerd glioblastoom waarmee de aanvullende waarde van temozolomide aan (postoperatieve) radiotherapie werd aangetoond [Stupp 2005]. In de studie werden573 volwassen patiënten tot 70 jaar (84% voorafgaande resectie, 16% alleen biopsie) gerandomiseerd tussen radiotherapie alleen of een gecombineerde behandeling met tegelijkertijd radiotherapie en [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 79

5 temozolomide gevolgd door een behandeling met alleen temozolomide [Stupp 2005]. Het primaire eindpunt was overleving en dit werd geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. De mediane overleving was 14,6 maanden in de gecombineerde radio- en chemotherapiegroep en 12,1 maanden in de groep die alleen werd behandeld met radiotherapie. Dit is een significant verschil, maar de grootte van het effect is gering. Na twee jaar waren echter 30 (10,4%) patiënten in de radiotherapiegroep en 76 (26,5%) patiënten in de combinatiegroep in leven, ook een significant verschil [Stupp 2005]. Na vijf jaar waren respectievelijk 5(1,9%) en 28 (9,8%) patiënten in de radiotherapie- en combinatiegroep nog in leven [Stupp 2009]. Een post-hoc analyse van 206 patiënten suggereerde dat patiënten met een gemethyleerd DNA-herstelenzym O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) (aanwezig bij 45% van de onderzochte patiënten) een groter voordeel bij de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie hebben [Hegi 2005]. Hoewel de MGMT-status een duidelijke prognostische waarde lijkt te hebben ook patiënten in de radiotherapie arm met een gemethyleerde MGMT-promotor hadden een betere overleving dan patiënten met ongemethyleerde promotor-, is de predictieve waarde nog niet volledig vastgelegd. Het bleek dat patiënten met ongemethyleerde MGMT-promotor ook een overlevingsvoordeel hebben van chemoradiatie ten opzichte van radiotherapie alleen. Of het uitbreiden van het aantal postradiatiekuren zinvol is, is niet bekend; het is vooral retrospectief beschreven. De enige prospectieve studie waarin een uitgebreid Stupp-schema (meer dan zes postradiatiekuren temozolomide) wordt onderzocht, bevatte ook graad III gliomen waardoor de mediane overleving van 58 maanden beïnvloed werd [Hau 2007]. Retrospectief Canadees onderzoek bij 52 patiënten laat zien dat 29 patiënten die met meer dan zes postradiatiekuren werden behandeld een mediane overleving van 24,6 maanden hadden versus 16,5 maanden bij een behandeling van zes postradiatiekuren. Doordat dit een retrospectieve studieopzet was, is er dan ook sprake van enige patiëntenselectie-bias, aangezien zij met een betere respons op temozolomide ook langer overleven [Roldan 2012]. MGMT-status was geen doorslaggevende factor bij het besluit al dan niet te continueren na zes postradiatiekuren. Er moet wel gewezen worden op de beperkingen van deze studie: retrospectief, niet gekeken naar impact van type neurochirurgische ingreep of MGMT-status. Daarnaast is er onderzoek verricht naar de dosis temozolomide, waarbij de gedachte is dat een hogere dosis leidt tot het teniet doen van de MGMT-gemedieerde resistentie. In een faseiii-studie werden 833 patiënten gerandomiseerd in een arm met postradiatie temozolomide standaarddosering 200 mg/m2/d d1-5 versus dose-dense schema 75 mg/m2/d d1-21 elke 4 weken in 6-12 cycli [Gilbert 2013]. Deze studie liet geen significante verbetering van totale overleving (OS) zien (16,6 versus 14,9 maanden), noch van mediane progressie vrije overleving (PFS) (5,5 versus 6,7 maanden). Echter, bij de MGMT-gemethyleerde groep werd wel significant verbeterde OS en PFS gezien, ongeacht het regimen temozolomide (algemene overleving: 21,2 versus 14 maanden voor de standaarddosering temozolomidegroep versus dose-dense temozolomidegroep, en progressievrije overleving: 8,7 versus 5,7 maanden voor de standaarddosering temozolomidegroep versus dose-dense temozolomidegroep). Per behandelarm werd in de MGMT-gemethyleerde groep geen significant verschil gevonden: OS 20,2 vs. 21,4 maanden en PFS van 6,5 vs. 10,1 maanden, respectievelijk in de standaard behandelarm en in de dose-dense behandelarm. Daarnaast werd een forse toename aan graad 3 toxiciteit gezien met name lymfocytopenie en vermoeidheid in de dose-dense arm ten opzichte van de standaardarm (53% versus 34%). In een volgende studie werd gekeken naar de waarde van het postoperatief plaatsen van gliadel rasters (ook carmustine implants genoemd) in de resectieholte [Bock 2010].Bij 44 patiënten met nieuw gediagnostiseerd glioblastoom werden na het verwijderen van de tumor biologisch afbreekbare rasters geïmpregneerd met carmustine in het tumorbed geïmplanteerd. Hierna volgde chemoradiatie met temozolomide. Er werd geen beduidende overlevingswinst gezien met een mediane progressievrije overleving van 7 maanden en een mediane overleving van 12,7 maanden en daarbij werd een toename in toxiciteit gerapporteerd [Sabel 2008].In een systematische review, die 19 studies met 795 patiënten samenvat, is de eventuele toegevoegde waarde van carmustine implantsonderzocht. Hieruit bleek dat de overlevingswinst marginaal was, terwijl er een hoog risico op postoperatieve complicaties van 42,7% werd beschreven [Bregy 2013]. Gerandomiseerd fase III-onderzoek over de toevoeging van carmustine implants bij patiënten tijdens het Stupp-protocol ontbreekt. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 80

6 Er is veel belangstelling voor de behandeling van glioblastomen met geneesmiddelen die de signaaltransductie via VEGF remmen, zoals bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF. In een gerandomiseerde studie waarin de toevoeging van bevacizumab aan het Stupp-protocol werd onderzocht, werd bij 921 patiënten een mediane PFS van 10,6 maanden in de bevacizumabgroep versus 6,2 maanden in de placebogroep waargenomen. Deze significante verbetering vertaalde zich echter niet in overlevingswinst (resp. 16,8 versus 16,7 maanden). Een kwaliteit van leven-analyse toonde voorts dat het langer duurde voordat een toename in klachten optrad in de bevacizumabgroep (hazard ratio 0,64; 95%CI 0,56-0,74). Ook bleek er een grotere groep patiënten die de deelname startten met corticosteroïden-gebruik deze tijdens behandeling te kunnen staken indien ze behandeld werden met bevacizumab (66,3% versus 47,1%) [Chinot 2014]. In een gelijkwaardige Amerikaanse studie met 978 patiënten, vertaalde een significant voordeel in PFS voor patiënten die met bevacizumab behandeld werden (10,7 versus 7.3 maanden) zich eveneens niet in algemeen overlevingsvoordeel (15,7 versus 16,1 maanden) [Gilbert 2014].Daarnaast liet deze studie een snellere achteruitgang in neurocognitie zien in de bevacizumabgroep. De onderzoekers duiden dit als vroegtijdige tumorprogressie dan wel bevacizumab-gerelateerde neurotoxiciteit. Blokkade van integrines αvβ3 en αvβ5 door cilengitide werd onderzocht bij patiënten met glioblastomen in een fase III-onderzoek [Reardon 2008, Stupp 2013]. In deze gerandomiseerde studie werd de toevoeging van cilengitide aan het Stupp-protocol onderzocht bij 272 patiënten met nieuw gediagnostiseerde glioblastoom en gemethyleerde MGMT status. De mediane overleving was 26.3 maanden in beide armen met hazard ratio 1,02 (95%CI; 0,81-1,29). Mediane PFS was niet significant verschillend (13,5 maanden in de cilengitidearm en 10,7 maanden in de controle-arm). Enkelarmige fase II-studies waarbij nieuwe medicijnen aan het Stupp-protocol werden toegevoegd, melden een mediane overleving tussen 17 en 25 maanden, vergeleken met historische controles [Grossman 2009, Butowski 2009, Soffietti 2014].Hier kunnenechter, gezien het gebrek aan sluitend fase IIIgerandomiseerd onderzoek, nog geen conclusies aan verbonden worden. ICT-107 is een autologe dendritische cel vaccin met klasse I peptiden afkomstig van tumorgeassocieerde antigenen met overexpressie op gliomen [Phuphanich 2013]. Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase II- studie heeft het beoogde patiëntenaantal voor inclusie in 2013 bereikt. Rindopepimut (CDX-110) induceert tumorspecifieke immuunrespons in tumoren met een epidermale groeifactor receptor viii (EGFRvIII) mutatie [Babu 2012].In 2013is een gerandomiseerde fase III-studie (ACT-IV/EORTC-26112) geopend met het streven 700 patiënten te includeren met een nieuwe gediagnostiseerde glioblastoom met EGFRvIII mutatie. Tot slot, NovoTTF-100A is een op de behaarde hoofdhuid draagbaar toedieningstoestel dat met afwisselende electrogebieden door middel van lage intensiteit tumorceldeling onderbreekt [Davies 2013].Dit toestel isdoor de Food and Drug Administration (FDA)goedgekeurd. Deze goedkeuring slaat op de veiligheidsaspecten in kader van de toepasbaarheid van het toestel en niet de effectiviteit van de behandeling d.m.v. het toestel welke tot op heden niet is aangetoond bij het nieuw gediagnostiseerde glioblastoom [Salzberg 2008].In 2013 is er een studie gestart (Effect of NovoTTF-100A together with temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). ClinicalTrials.gov Identifier NTC ). Conclusies Er is aangetoond dat bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerd glioblastoom en in een goede conditie chemoradiatie door middel van temozolomide resulteert in een langere overleving dan radiotherapie alleen. [Stupp 2005, Stupp 2009] De werkgroep is van mening dat het veilig is om het aantal postradiatiekuren bij zeer goede tumorrespons uit te breiden. Door de opzet van de studies kan echter geen uitspraak worden gedaan over een mogelijk overlevingsvoordeel. [Hau 2007, Roldan 2012] [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 81

7 Het is aangetoond dat toevoeging van bevacizumab aan het Stupp-schema niet leidt tot verlenging van de totale overleving. [Chinot 2014, Gilbert 2014] Overwegingen Op farmacologische gronden kan getwijfeld worden aan de noodzaak tot reduceren van de dosis van de eerste postradiatiekuur. Overwogen kan worden om de eerste postradiatiekuur ook op de dosis 200 mg/m 2 /d toe te dienen. In uitzonderlijke gevallen (enkel bij goede tolerantie en voortdurende tumorrespons met in achtneming dat het wetenschappelijk bewijs zeer beperkt is) kan de behandelaar overwegen het aantal postradiatiekuren op te hogen tot maximaal twaalf. Er is een risico op pneumocystis jirovecii pneumonie tijdens de chemoradiatie. Overweeg profylaxe [De Vos 2013]. Bij 20-30% patiënten behandeld met chemoradiatie wordt pseudoprogressie waargenomen [Wen 2010]. Aanbeveling Bij patiënten met een glioblastoom in goede conditie tot 60 jaar dient postoperatief radiotherapie gegeven te worden, gecombineerd met concomitant en adjuvant temozolomide. Voor de behandeling van patiënten met een glioblastoom ouder dan 60 jaar die niet fit genoeg zijn om deze behandeling te ondergaan wordt verwezen naar de module Ouderen. De chemotherapie dient gegeven te worden, door middel van temozolomide 75 mg/m2/d gedurende zes weken, gecombineerd met radiotherapie tot een totale dosis van 60 Gy in 30 fracties, gevolgd door een rustperiode van vier weken en daarna zes postradiatiekuren temozolomide 200 mg/m2/d dag 1-5 elke vier weken. De eerste postradiatiekuur wordt gedoseerd op 150 mg/m 2 /d en opeenvolgende kuren worden vervolgens op 200 mg/m 2 /d gedoseerd indien goed verdragen. Dose-dense schema s van temozolomide hebben geen toegevoegde waarde voor het glioblastoom. Ook het toevoegen van bevacizumab aan het Stupp-schema laat geen toename in overleving zien. De werkgroep is van mening dat bij goede en voortgaande tumorrespons overwogen kan worden het aantal postradiatie kuren uit te breiden van zes naar twaalf. Referenties Babu R, Adamson DC. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential in the treatment of EGFRvIII-positive glioblastoma. Core Evid 2012; 7: Bock HC, Puchner M, Lohmann F et al. First-line treatment of malignant glioma with carmustine implants followed by concomitant radiochemotherapy: a multicenter experience. Neurosurg Rev 2010; 33: Bregy A, Shah AH, Diaz MV et al. The role of gliadel wafers in the treatment of high-grade gliomas. Expert Rev Anticancer Ther 2013; 13: Butowski N, Chang SM, Junck L et al. A phase II clinical trial of polu-iclc with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentoral glioblastoma: a North American Brain Tumor Consortium (NABTC01-05). J Neurooncol 2009; 91: Chinot OL, Wick W, Mason W et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: Davies AM, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Ann NY Acad Sci 2013; 1291: [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 82

8 De Vos FY, Gijtenbeek JM, Bleeker-Roovers CPet al.pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis during temozolomide treatment for high-grade gliomas. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 85: Effect of NovoTTF-100A together with temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). ClinicalTrials.gov Identifier NTC Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: Grossman SA, Ye X, Chamberlain M et al. Tamlampel with standard radiation and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2009; 27: Hau P, Koch D, Hundsberger T et al. Safety and feasibility of long-term temozolomide treatment in patients with high-grade glioma. Neurology 2007; 68: Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: Phuphanich S, Wheeler CJ, Rudnick JD et al. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma. Cancer Immunol Immunother 2013; 62: Reardon DA, Nabors LB, Stupp Ret al. Cilengitide: an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide with promising activity for glioblastoma mutliforme. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17: Roldan Urgoiti GB, Singh AD, Easaw JC. Extended adjuvant temozolomide for treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2012; 108: Sabel M, Giese A. Safety profile of carmustine wafers in malignant glioma: a review of controlled trials and a decade of clinical experience. Curr Med Res Opin 2008; 24: Salzberg M, Kirson E, Palti Y, Rochlitz C.A pilot study with very low-intensity, intermediate-frequency electric fields in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors. Onkologie 2008; 31: Soffietti R, Trevisan E, Ruda R. What have we learned from trials on antiangiogenic agents in glioblastoma? Expert Rev Neurother 2014; 14: 1-3 Stupp R, Hegi ME, Gorlia T et al. Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and methylated O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter: key results of the multicenter, randomized, open-label, controlled, phase III CENTRIC study. J Clin Oncol 2013; 31suppl: abstr LBA2009. Stupp R, Hegi ME, Mason WPet al.effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10: Stupp R, Mason WP, Bent MJ van denet al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New Engl J Med 2005; 352: Wen PY, MacDonald DR, Raerdon DA et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 83

9 Chemotherapie recidief glioblastoom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief glioblastoom? Samenvatting literatuur Cytostatica Temozolomide In een niet-geblindeerd, gerandomiseerd fase II onderzoek werd temozolomide vergeleken met procarbazine bij 225 patiënten met een eerste recidief glioblastoom na operatie en radiotherapie[yung 2000]. De progressievrije overleving na zes maanden was significant hoger met temozolomide dan procarbazine (21% versus 8%). Een niet-geblindeerd, gerandomiseerd fase III-onderzoek waarbij temozolomide of PCV (procarbazine-lomustine-vincristine) werd gegeven aan patiënten met recidief graad III en IV glioom (n=447), die niet eerder met chemotherapie waren behandeld, liet geen verschil zien in mediane progressievrije overleving en algemene overleving (respectievelijk, 3,6 versus 4,7 maanden en 6,7 versus 7,2 maanden) [Brada 2010]. Dose-dense schema s temozolomide In een fase III-studie werden twee doseringen van temozolomide gebruikt: een geregistreerde dosering temozolomide (200 mg/m 2 dag 1-5 elke vier weken) of een off-label intensieve dosering (100 mg/m 2 dag 1-21 elke 4 weken) [Brada 2010]. Hierbij bleek er een duidelijk voordeel in kwaliteit van leven voor patiënten behandeld met standaarddosering temozolomide ten opzichte van dose-dense therapie. Daarnaast werd er ook minder toxiciteit in de vijfdaagse temozolomide behandelde groep vermeld. Echter, hierbij moet in acht genomen worden dat de patiënten chemotherapie-naïef waren, omdat de studie plaatsvond voordat het Stupp-protocol standaardbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde glioblastomen werd. Retrospectieve studies naar verscheidende rechallenge doseringsschema s met temozolomide bij recidief gliomen lieten een bescheiden winst voor dosedense schema s zien met een 6 maanden progressievrije overleving variërend van 28 57% [Wick 2009, Perry 2008]. De uitkomst van de rechallenge behandeling werd gunstig beïnvloed naarmate de tijd tussen eerstelijnsbehandeling en vaststellen tumorprogressie groter werd. Dit resulteerde in de Fase II RESCUE-studie waarbij recidief glioblastoom progressief na temozolomide monotherapie behandeld werd met een continuschema[perry 2010].Dit leidde tot 24% 6-maanden PFS bij 91 patiënten. Interessant is dat bij de groep met een vroegtijdig recidief (PD tijdens de eerste zes postradiatiekuren) vergelijkbare overlevingsresultaten behaald werden ten opzichte van de groep met laattijdig recidief (PD tijdens de zevende tot twaalfde postradiatiekuren) in vergelijking met de groep die recidiveerde na meer dan twee maanden na staken postradiatiekuren. Er was verschil in 6-maanden PFS (respectievelijk, 27,3 versus 7,4 versus 35,7%, p=0.0027) en in 1- jaars overleving (27,3 versus 14,8 versus 28,6%, niet significant). Hierbij werd rekening gehouden met de mogelijke invloed van pseudoprogressie, door patiënten met PD binnen twaalf weken na beëindigen chemoradiatie te excluderen. De onderzoekers konden geen verklaring vinden voor het verschil in overlevingsdata en vermoedden depletie van MGMT of een antiangiogenetisch effect van het dose-dense toedieningsschema. In een gelijkwaardige studie werd een 6-maanden PFS van 19% met een totale overleving van 7 maanden bij 37 patiënten waargenomen. Eerdere behandeling met bevacizumab leidde tot een lagere totale overleving (4 versus 13 maanden), maar dit kwam doordat de bevacizumab voorbehandelde patiëntengroep meerdere behandellijnen voorafgaand aan de behandeling met dose-dense temozolomide hadden gekregen. [Omuro 2013]. Deze fase II-studie waarin een dose-dense schema temozolomide bij recidief glioblastoma werd onderzocht in het bevacizumab-tijdperk toonde aan dat de mediane overleving na recidief bij eerdere bevacizumab behandeling significant minder is dan bij bevacizumab-naïeve patiënten (13 versus 4,3 maanden met hazard ratio 3,1). Hierbij werd een objectiveerbare respons bijtwee patiënten gezien met een 6-PFS [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 84

10 van 29%. Echter, een review over dose-dens temozolomide schema s duidt op de verhoogde kans op lymfocytopenie gerelateerde Pneumocystis jirovecii pneumonie in vergelijking met standaarddosering [Neyns 2010]. Combinatiebehandelingen met temozolomide Een review toonde aan dat combinaties van temozolomide met cisplatine, fotemustine, interferon, sorafenib, celecoxib, irinotecan of PCV kuren geen verbetering in overleving gaf ten opzichte van standaard temozolomide monotherapie [Weller 2013]. De toevoeging van tamoxifen 80 mg/m2/d aan temozolomide mg/m2op dagen 1-7 elke 2 weken werd in een fase II-studie bij 32 patiënten als tweedelijnstherapie geëvalueerd [Di Cristofori 2013]. De mediane totale overleving en progressie vrije overleving waren respectievelijk 17,5 en 7 maanden. Aangetoond is dat mismatch mutaties of hypermethylatie van de promotor regio van MSH6, een DNA-herstelmechanisme, frequent voorkomt bij recidief glioblastoom [Yip 2009]. Hierdoor komen vaker DNA-fouten voor, die niet hersteld worden en hangt de overleving van de cel meer af van het PARP-herstelmechanisme. Vandaar dat PARPinhibitoren als nieuwe behandelstrategie worden onderzocht om de efficiëntie van temozolomide te verhogen. Nitrosurea (carmustine of lomustine) Nitrosurea-gebaseerde kuren bij recidief glioblastoom na eerdere temozolomide behandeling toonde bij 69 patiënten een beperkte mediane progressie vrije overleving van 15 weken aan, met een partiële remissie bij 1 patiënt [Kuhnhenn 2012].Bij 86 patiënten met een recidief glioblastoom werden drie partiële remissies en een mediane progressie vrije overleving gezien van 17,1 weken na PCV-kuren [Schmidt 2006]. Lomustine monotherapie bij 92 patiënten met een, met temozolomide behandeld, recidief glioblastoom, toonde in een fase III-studie een 19% 6-PFS en een mediane totale overleving van 7 maanden [Wick 2010]. Irinotecan Irinotecan in recidiefsetting bij patiënten met een glioblastoom toonde geen respons bij alle 40 onderzochte patiënten en is dus geen alternatieve behandeling bij een recidief [Chamberlain 2002]. Nieuwe middelen Bevacizumab Op grond van een gerandomiseerd fase II onderzoek bij 170 patiënten, waarin bevacizumab werd vergeleken met de combinatie bevacizumab en irinotecan, is bevacizumab in de VS geregistreerd (conditional approval) voor gebruik bij glioblastoom recidieven [Friedman 2009]. De respons ratio was hoger dan verwacht: 53% in de combinatie-arm, 43% in de bevacizumab-arm versus 10% bij historische controles. Echter, overlevingsvoordeel was minder duidelijk met een mediane overleving van acht maanden, vergeleken met zes maanden bij historische controles. Het ontbreken van een controlegroep zonder bevacizumab was voor de European Medicines Agency reden om dezelfde registratieaanvraag af te wijzen. Een bijkomende complicerende factor is dat bevacizumab pseudorespons in de hand werkt, door een effectieve therapie tegen hersenoedeem te zijn en de bloedhersenbarriëre te sluiten waardoor aankleuring afneemt [Omuro 2007]. In de gerandomiseerde Nederlandse fase II-studie BELOB [acroniem: Bevacizumab vs. bevacizumab plus lomustine vs. lomustine bij recidief GBM] werden drie behandelarmen met elkaar vergeleken: bevacizumab, lomustine en lomustine in combinatie met bevacizumab bij 148 patiënten met recidief glioblastoom [Taal 2014]. In de combinatie-arm werd de dosering lomustine verlaagd van 110 naar 90 mg/m 2 op dag 1 elke 6 weken, wegens beenmergsuppressie. Na 9 maanden was de OS 38% in de bevacizumab-arm, 43% in de lomustine-arm, 59% in de combinatie-arm met lomustine 90 mg/m 2 en 88% in de combinatie-arm met lomustine 110 mg/m 2. Op deze bevinding is de studie EORTC aangepast naar een fase IIItwee-arms-studie waarin lomustine monotherapie vergeleken wordt met de combinatie lomustine en bevacizumab bij eerste recidief na Stupp-protocol. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 85

11 Tot nu toe is er enkel retrospectief onderzocht of het zinvol is bevacizumab te continueren bij progressie onder bevacizumab [Reardon 2012]. Toevoeging van fotemustine, sorafenib, temsirolimus, combinatie carboplatine-irinotecan, dose-dense schema temozolomide, interferon- en combinatie cetuximab-irinotecan aan bevacizumab in de recidiefsetting gaf geen verbeterde overleving [Soffieti 2014, Galanis 2013, Lassen 2013, Desjardins 2012, Groves 2009, Hasselbach 2010]. Waarschijnlijk is progressie van het ziektebeeld tijdens deze combinatie een teken aan de wand dat de biologie binnen het glioblastoom op significante wijze veranderd is. Dit is een intensief onderzoeksveld in verscheidene (pre)klinische studies. Enzastaurine en cediranib In een gerandomiseerde fase III-studie werd lomustine monotherapie vergeleken met enzastaurine bij 266 patiënten met recidief glioblastoom na eerdere temozolomide behandeling [Wick 2010]. Het onderzoek werd voortijdig stopgezet bij een geprotocolleerde interim-analyse vanwege onvoldoende werkzaamheid. Op dat moment was er geen significant verschil in het primaire eindpunt: het percentage patiënten dat progressievrij was na zes maanden (11 versus. 19%, respectievelijk enzastaurine en lomustine).onderzoekers verklaarden het niet aantonen van effectiviteit door een te vroeg opstarten van de fase III-studie zonder de definitieve resultaten van de fase II-studie te hebben afgewacht. In een drie-arms fase III REGAL-studie werd cediranib, een VEGF-receptor inhibitor, onderzocht ten opzichte van lomustine en de combinatie van beide agentia [Batchelor 2013].Bij 325 patiënten met een glioblastoom die vooraf met het Stupp-protocol behandeld waren, werd geen significant verschil gezien in PFS tussen de drie behandelarmen, waarbij de hazard ratio bij de combinatie-arm 0,76 met 95%CI 0,53-1,08 bedroeg. Mogelijk ligt nog onvoldoende kennis van predictieve factoren aan de grondslag van het falen van deze studie. Nieuwe toedieningswegen: NovoTTF-100A, CED en gliadel rasters NovoTTF-100A werd in een gerandomiseerde fase III-studie onderzocht bij 237 patiënten in vergelijking met een behandeling naar keuze van de behandelaar. Na een mediaan van twee lijnen therapie voorbehandeling werd een mediane overleving van 6.6 versus 6 maanden waargenomen [Butowski 2013, Stupp 2012]. Toevoeging van gliadel rasters in een recidiefsetting geeft geen noemenswaardige overlevingswinst [De Bonis 2012]. Een systematische review liet slechts bij een selecte groep patiënten in recidiefsetting, waarbij een haast complete resectie van het recidief werd verkregen, enige overlevingswinst zien [Perry 2007]. De PRECISE-studie was een fase III-studie die convection-enhanced delivery (CED) van cintredekin besudotox vergeleek met gliadel rasters [Kunwar 2010]. Dit toeleveringssysteem omzeilt de bloed-hersenbarrière via een druk-gedreven infusieflow, waarbij een recombinant eiwit bestaande uit interleukine-13 en een gemuteerde vorm van Pseudomonas toxine werd toegediend. Ondanks het feit dat IL-13-receptoren overvloedig in glioblastoom aanwezig zijn, werd geen significante overlevingswinst aangetoond. Of CED met andere middelen effectief kan zijn, is onvoldoende bekend; het wordt in diverse studies onderzocht. Noodzaak voor verder onderzoek Het niet kunnen aantonen van effectiviteit bij verschillende fase III-studies bij recidief (en nieuw gediagnostiseerd) glioblastoom heeft geleid tot hernieuwd preklinisch en translationeel onderzoek [Yin 2013]. Het glioblastoom wordt onderverdeeld in verschillende histologische subklassen op basis van genetisch profiel en moleculaire diagnostiek [Colman 2008, Verhaak 2010]. Epidermale groeifactor (EGF) en de receptor EGFR, platelet-derived groeifactor (PDGF) A en B en de receptoren PDGFR α en ß, vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) en de receptor VEGFR, insuline-like groeifactor-1 (IGF-1) en de receptor (IGFR), transforming groeifactor-α (TFG-α), fibroblast groeifactor (FGF) en hepatocytair groeifactor (HGF) spelen een grote rol binnen het tumorproces bij het glioblastoom. Stimulering van deze receptoren stuurt drie grote cascadeprocessen aan: mitogen-activated proteïne kinase (MAPK); fosfoïnositide 3 kinase (PI3K/Akt); en fosfolipase Cγ (PLCγ) en proteïne kinase C (PKC). Deze processen reguleren celdeling, differentiatie en voorkomen apoptose. Hierop richt zich het klinisch onderzoek naar de ontwikkeling van doelgerichte therapie. Dit heeft geleid tot een reeks fase II-studies waarin verschillende klassen biologicals, tyrosine kinase remmers en antilichamen zijn [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 86

12 en worden onderzocht [Weller 2013, Quant 2010]. Het falen van een fase III-studie waarin imatinib, een PDGFR inhibitor, gecombineerd met hydroxyurea, een ribonucleotide reductase remmer, werd onderzocht in vergelijking met hydroxyurea alleen, werd door onderzoekers verklaard vanwege een gebrek aan kennis van moleculaire en genetische karakteristieken [Dreseman 2010]. Hoewel beide agentia in monotherapie geen effect lieten zien, leek een eerdere fase II-studie met combinatiebehandeling overlevingswinst aan te tonen [Reardon 2005]. Conclusies Het is aangetoond dat monotherapie temozolomide bij recidief glioblastoom effectief kan zijn, maar de kans op en de duur van het effect zijn niet zo groot (ca. 20% progressievrij na zes maanden wanneer geen eerdere behandeling met temozolomide is gegeven). Er zijn (beperkte) aanwijzingen dat, in geval van een recidief na eerstelijns behandeling met (radiotherapie en) temozolomide, temozolomide opnieuw effectief kan zijn; de kans op effect lijkt groter wanneer het behandelings-vrije interval groter is. [Brada 2010, Wick 2009, Perry 2008, Perry 2010] Er zijn aanwijzingen dat op nitrosurea gebaseerde therapie als tweedelijnstherapie bij recidief glioblastoom in geselecteerde patiëntengroepen een behandeloptie kan zijn. [Kuhnhenn 2012, Schmidt 2006, Wick 2010] Er zijn aanwijzingen dat bevacizumab gecombineerd met lomustine bij recidief glioblastoom een aanvulling in het behandelplan zou kunnen zijn. Bevestiging is nodig in een gerandomiseerde fase-iii studie. [Taal 2014] Overwegingen Bij 20-30% van de patiënten behandeld met chemoradiatie wordt pseudoprogressie waargenomen [Wen 2010]. Dit kan een rol spelen in de beoordeling van het effect van een vervolgbehandeling en benadrukt de noodzaak van een ervaren neuro-radioloog binnen het multidisciplinaire team. Nadat er een recidief is vastgesteld, is de eerste keuze voor patiënten met een recidief glioblastoom een behandeling binnen studieverband. Er is geen gerandomiseerde studie die de verschillende behandelingsmodaliteiten (her-operatie, her-bestraling of tweedelijnschemotherapie/andere systeemtherapie) naast elkaar heeft bestudeerd en heeft vergeleken. Voor een adequate palliatieve behandeling buiten studieverband voor patiënten met een recidief glioblastoom is het belangrijk verschillende individuele patiëntgebonden factoren, zoals leeftijd, klinische conditie, mate van initiële resectie, respons op eerdere therapie, tijd sinds diagnose, of het een lokaal of diffuus recidief betreft, in acht te nemen. Gezien de beschikbaarheid van meerdere behandelingsmodaliteiten, dient bespreking in een neuro-oncologisch MDO plaats te vinden. Aanbeveling Bij een patiënt met een recidief glioblastoom in een goede conditie dient in eerste instantie een behandeling in studieverband te worden overwogen. Bij het niet beschikbaar of geschikt zijn voor een studie, dient in multidisciplinaire bespreking de verschillende behandelopties te worden besproken. Als chemotherapeutische behandeling het advies is bij een aangetoond recidief glioblastoom zes maanden of meer na beëindigen van het Stupp-schema, kan temozolomide 200 mg/m2/d op dagen 1-5 elke vier weken overwogen worden. Indien patiënten eerder behandeld zijn geweest met chemotherapie, wordt de eerste kuur gedoseerd op 150 mg/m2/d en worden opeenvolgende kuren vervolgens hoger gedoseerd, indien het goed wordt verdragen. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 87

13 In het licht van de RESCUE studie kan dose dense temozolomide overwogen worden bij geselecteerde patiënten met een vroeg recidief glioblastoom en weinig doorgemaakte toxiciteit tijdens Stupp-schema. Indien het recidief al tijdens of binnen zes maanden na staken Stupp-schema wordt aangetoond, is afhankelijk van de conditie van de patiënt PCV-kuren dan wel lomustine monotherapie een optie. Behandeling met biologicals gebeurt in studieverband. Referenties Batchelor T, Mulholland P, Neyns B et al. Phase III randomized study comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and in combination with lomustine, with lomusine alone in recurrent glioblastoma patients. J Clin Oncol 2013; 31: Brada M, Stenning S, Gabe Ret al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol 2010; 28: Butowski N, Wong ET, Metha MFet al. A roundtable discussion on the clinical challenges and options for the treatment of glioblastoma: introducing a novel modality, TTFields. Semin Oncol 2013; 40: S2-4. Chamberlain MC. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurrent glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2002; 56: Colman H, Aldape K. Molecular predictors in glioblastoma: toward personalized therapy. Arch Neurol 2008; 65: De Bonis P, Anile C, Pompucci A et al. Safety and efficacy of Gliadel wafers for newly diagnosed and recurrent glioblastoma. Acta Neurochir (Wien). 2012; 154: Desjardins A, Reardon DA, Coan A et al. Bevacizumab and daily temozolomide for recurrent glioblastoma. Cancer 2012; 118: Di Cristofori A, Carrabba G, Lanfranchi G et al. Continuous tamoxifen and dose-sense temozolomide in recurrent glioblastoma. Anticancer Res 2013; 33: Dresemann G, Weller M, Rosenthal MA et al. Imatinib in combination with hydroxyurea versus hydroxyurea alone as oral therapy in patients with progressive pretreated glioblastoma resistant to standard dose temozolomide. J Neurooncol 2010; 96: Friedman HS, Prados MD, Wen PY et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: Galanis E, Anderson SK, Lafky JM et al. Phase II study of bevacizumab in combination with sorafenib in recurrent glioblastoma (NO776): a north central cancer treatment group trial. Clin Cancer Res 2013; 19: Groves MD, Puduvalli VK, Gilbert MR et al. Two phase II trials of temozolomide with interferonalpha2b (pegylated and non-pegylated) in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer 2009; 101: Hasselbach B, Lassen U, Hansen S et al. Cetuximab, bevacizumab, and irinotecan for patients with primary glioblastoma and progression after radiation therapy and temozolomide: a phase II trial. Neuro Oncol 2010; 12: [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 88

14 Kuhnhenn J, Kowalski T, Steenken S et al. Procarbazine, carmustine, and vincristine (PBV) for chemotherapy pre-treated patients with recurrent glioblastoma: a single-institution analysis. J Neurooncol 2012; 109: Kunwar S, Chang S, Westphal M et al. Phase III randomized trial of CED of IL13-PE38QQR versus gliadel wafers for recurrent glioblastoma. Neuro-Oncol 2010; 12: Lassen U, Sorensen M, Gaziel TB et al. Phase II study of bevacizumab and temsirolimus combination therapy for recurrent glioblastoma multiforme. Anticancer Res 2013; 33: Neyns B, Tosoni A, Hu WJet al. Dose-dense temozolomide regimens: antitumor activity, toxicity, and immunomodulatory effects. Cancer 2010; 116: Omuro A, Chan TA, Abbrey LE et al. Lessons learned in the development of targetd therapy for malignant gliomas. Mol Cancer Ther 2007; 6: Omuro A, Chan TA, Abrey LE et al. Phase II trial of continuous low-dose temozolomide for patients with recurrent malignant glioma. Neurooncol 2013; 15: Perry J, Chambers A, Spithoff K, Laperriere N. Gliadel wafers in the treatment of malignant glioma: a systemic review. Curr Oncol 2007; 14: Perry JR, Belanger K, Mason WP et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol 2010; 28: Perry JR, Rizek P, Cashman R et al. Temozolomide rechallenge in recurrent malignant glioma by using a continuous temozolomide schedule: the rescue approach. Cancer 2008; 113: Quant EC, Drappatz J, Wen PY, Norden AD. Recurrent High-grade glioma. Curr Treat Options in Neurol 2010; 12: Raerdon DA, Desjardins A, Peters KB et al. Phase II study of carboplatin, irinotecan and bevacizumab for bevacizumab naïve, recurrent glioblastoma. J Neurooncol 2012; 107: Reardon DA, Egorin MJ, Quinn JA et al. Phase II study of imatinib mesylate plus hydroxyurea in adults with recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2005; 23: Reardon DA, Herndon JE 2 nd, Peters KB et al. Bevacizumab continuation beyond initial bevacizumab progression among recurrent glioblastoma patients. Br J Cancer 2012; 107: Schmidt F, Fischer J, Herrlinger U et al. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma. Neurology 2006; 66: Soffietti R, Trevisan E, Bertero L et al. Bevacizumab and fotemustine for recurrent glioblastoma: a phase II study of AINO (Italian Association of Neuro-Oncology). J Neurooncol 2014; 116: Stupp R, Wong ET, Kanner AA et al. NovoTTF-100A versus physician s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomized phase III trial of a novel treatment,modality. Eur J Cancer 2012; 48: Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. The Lancet Oncology - 15 July 2014 [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 89

15 Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 2010; 17: Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma are we there yet. Neurooncol 2013; 15: Wen PY, MacDonald DR, Raerdon DA et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: Wick A, Pascher C, Wick W et al. Rechallenge with temozolomide in patients with recurrent gliomas. J Neurol 2009; 256: Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MCet al.phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol 2010; 28: Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL. The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 87: Yip S, Miao J, Cahill DP et al. MSH6 mutations arise in glioblastomas during temozolomide therapy and mediate temozolomide resistance. Clin Cancer Res 2009; 15: Yung WK, Albright RE, Olson Jet al.a phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 90