Gunstig resultaat van temozolomide bij een recidief van een hooggradig glioom

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Gunstig resultaat van temozolomide bij een recidief van een hooggradig glioom W.Taal, C.D.D.van der Rijt, P.A.E.Sillevis Smitt, J.M.Kros, I.van Heuvel, R.H.Enting, W.J.Graveland en M.J.van den Bent Zie ook de artikelen op bl en Doel. Resultaten beschrijven van de behandeling van patiënten met een recidief van een hooggradig glioom met temozolomide. Opzet. Retrospectief. Methode. Voor deze studie werden alle 77 patiënten geëvalueerd die in de periode augustus december 2003 werden behandeld met temozolomide ( mg/m 2 /dag gedurende 5 dagen per kuur van 28 dagen) voor een recidief van een hooggradig glioom na chirurgie en radiotherapie in het Daniel den Hoed Oncologisch Centrum van het Erasmus MC. De patiënten werden naar histo logisch type en eventuele eerdere chemotherapie ingedeeld in 4 groepen. Resultaten. Van de patiënten kregen 15 temozolomide voor een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of oligo-astrocytoom; zij hadden een respons van 80% en na 12 maanden was 47% van hen nog progressievrij. 35 patiënten kregen temozolomide in tweede instantie na eerdere chemotherapie met procarbazine, lomustine en vincristine wegens een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of oligo-astrocytoom; zij hadden een respons van 26% en na 12 maanden was 15% nog progressievrij. 14 patiënten kregen temozolomide in verband met een recidief van een anaplastisch astrocytoom; hun respons bedroeg 35% en na 12 maanden was 8% nog progressievrij. Van de 13 patiënten met een recidief van een glioblastoom had 16% een respons op temozolomide en na 6 en 12 maanden was 21% nog progressievrij. Temozolomide werd goed verdragen; 2 patiënten moesten stoppen in verband met mogelijke bijwerkingen. Conclusie. Temozolomide is een chemotherapeuticum met een relatief gunstig bijwerkingenprofiel en kan als standaardbehandeling beschouwd worden bij patiënten met een recidief van een anaplastisch glioom na radiotherapie. Echter, de waarde bij een recidief van een glioblastoom is beperkt. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Primaire hersentumoren vormen ongeveer 2% van alle maligniteiten bij volwassen. Gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren en ontstaan uit het steunweefsel (gliale weefsel) van het centrale zenuwstelsel. Laaggradige en hooggradige gliomen. Gliomen worden doorgaans volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) geclassificeerd en vervolgens gegradeerd (tabel 1). 1 De classificatie geschiedt naar gelang het soort gliacel waaruit de tumoren lijken te zijn ontstaan. De astrocytomen ontstaan uit cellen die gelijkenis vertonen met de astrocyten en de oligodendrogliomen ontstaan uit cellen die wegens hun ronde kern lijken op de oligodendrocyten. Daarnaast bestaan er Erasmus MC, locatie Daniel den Hoed Oncologisch Centrum, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam. Afd. Neuro-oncologie/Neurologie: hr.w.taal, hr.prof.dr.p.a.e.sillevis Smitt, mw.dr.r.h.enting (thans: Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Neurologie, Groningen) en hr.dr.m.j.van den Bent, neurologen; mw.i.van Heuvel, onderzoeksverpleegkundige. Afd. Interne Oncologie: mw.dr.c.d.d.van der Rijt, internist. Afd. Pathologie: hr.dr.j.m.kros, neuropatholoog. Afd. Statistiek: hr.ir.w.j.graveland, statisticus. Correspondentieadres: hr.w.taal (w.taal@erasmusmc.nl). ook tumoren die morfologisch zowel uit astrocytaire als oligodendrogliale tumorcellen bestaan: de gemengde oligoastrocytomen. Anaplastische gliomen onderscheiden zich van laaggradige gliomen door hun hogere celdichtheid, de aanwezigheid van mitosefiguren, nucleair polymorfisme en atypie. Endotheelproliferatie en necrose zijn de kenmerken van het glioblastoma multiforme. Hooggradige gliomen, dat wil zeggen tumoren van graad 3 of 4, behoren tot de snelst groeiende en meest maligne tumoren. De mediane overleving van patiënten met een glioblastoma multiforme is minder dan 1 jaar vanaf de diagnose. Voor het anaplastisch astrocytoom is de mediane overleving 2-4 jaar. Patiënten met een anaplastisch oligodendroglioom hebben een langere mediane overleving, 2 namelijk 5-7 jaar. Behandeling. De standaardbehandeling van het hooggradig glioom bestaat uit chirurgische operatie gevolgd door radiotherapie. Een resectie moet zo uitgebreid mogelijk zijn, maar mag niet ten koste gaan van de neurologische functies. Eventueel beperkt men zich tot het nemen van een biopt voor weefseldiagnostiek. Postoperatieve radiotherapie wordt gegeven op de aangedane gebieden tot een totale Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25) 1393

2 tabel 1. Gradering van gliomen volgens de Wereldgezondheids - orga nisatie (WHO) tumor WHO-graad astrocytoom pilocytair laaggradig anaplastisch glioblastoom oligodendroglioom laaggradig anaplastisch oligo-astrocytoom laaggradig anaplastisch dosis van ongeveer 60 Gy in fracties van 2 Gy. Het is gebruikelijk om patiënten met een slechte prognose, dat wil zeggen een geschatte overleving van minder dan 9 maanden, met een kort schema radiotherapie te behandelen. Met uitzondering van het pilocytair astrocytoom (astrocytoom met WHO-graad 1) recidiveren gliomen altijd. Bovendien hebben de tumoren de neiging om naarmate ze langer bestaan steeds hooggradiger te worden (maligne transformatie). Tot enkele jaren terug waren er voor het recidief van een hooggradig glioom weinig therapeutische opties. Veel van de gewoonlijk gebruikte chemotherapeutica zijn namelijk maar matig effectief bij deze maligniteiten. 3 In tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt, lijkt de bloedhersenbarrière hierbij een ondergeschikte rol te spelen, aangezien deze barrière (gedeeltelijk) afwezig is in de meeste hersentumoren. In de afgelopen jaren is echter duidelijk vooruitgang geboekt. Onder andere is gebleken dat oligodendrogliomen een zeer hoge respons kunnen hebben op chemotherapie. 4 5 Temozolomide. Tot nu toe waren de meest gebruikte chemotherapeutica bij gliomen de nitrosureumderivaten, zoals lomustine en carmustine, al dan niet in combinatie met procarbazine en vincristine. Thans is ook temozolomide in Europa geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een recidief van een hooggradig glioom na standaardbehandeling. Het behoort tot een groep alkylerende chemotherapeutica, de imidazotetrazinen, en is verwant aan dacarbazine. Na orale inname is de biologische beschikbaarheid nagenoeg 100%; na opname wordt het omgezet in de actieve metaboliet monomethyl-triazenoimidazolcarboxamide. 6 In diverse studies is aangetoond dat temozolomide werkzaam is bij een recidief van een hooggradig glioom Temozolomide wordt ook in Nederland steeds vaker voorgeschreven bij een recidief van een glioom. Hierbij spelen de orale toedieningsvorm, waardoor het poliklinisch kan worden voorgeschreven, en het relatief gunstige bijwerkingenprofiel ten opzichte van andere chemotherapeutica een grote rol. Wij onderzochten de behandelresultaten bij alle patiënten die in de periode augustus 1997-december 2003 in het Daniel den Hoed Oncologisch Centrum van het Erasmus MC werden behandeld met temozolomide voor een recidief van een (hooggradig) glioom. patiënten en methoden Patiënten. Voor deze studie werden alle patiënten geanalyseerd die in de periode augustus 1997-december 2003 in het Daniel den Hoed Oncologisch Centrum van het Erasmus MC werden behandeld met temozolomide voor een recidief van een hooggradig glioom na radiotherapie. Alle patiënten hadden bij het starten van het temozolomidegebruik een aankleurende afwijking bij MRI van de hersenen na toediening van een contrastmedium. Het was dan ook aannemelijk dat alle patiënten bij aanvang van de chemotherapie een gededifferentieerd, hooggradig glioom hadden. Daarom werden voor deze studie de aanvankelijk als laaggradig en als anaplastisch geclassificeerde gliomen bij elkaar genomen en werd voor het gemak gesproken over anaplastische gliomen. De patiënten werden vervolgens ingedeeld in 4 groepen. Groep A bestond uit patiënten met een anaplastisch oligodendroglioom of een anaplastisch gemengd oligo-astrocytoom (met tenminste 25% oligodendrogliale elementen) die temozolomide kregen als eerste chemotherapie bij een recidief na radiotherapie. Groep B werd gevormd door patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of van een anaplastisch gemengd oligo-astrocytoom na radiotherapie en na toediening van procarbazine, lomustine en vincristine (PCV) als chemotherapie. Groep C bestond uit patiënten met een recidief van een anaplastisch astrocytoom na radiotherapie en groep D bestond uit patiënten met een recidiverend glioblastoma multiforme na radio therapie. Behandeling. De patiënten kregen temozolomide in een dosering van 200 mg/m 2 /dag (patiënten die al eerder PCV hadden gekregen startten met 150 mg/m 2 /dag). De temozolomide werd ingenomen op dag 1 tot en met 5 van een 28-daagse cyclus, met een maximum van 12 cycli. Hematologische parameters werden bepaald vóór de start van de chemotherapie en op dag 21 en 28 van elke cyclus. Elektrolyten, nierfuncties en leverenzymen werden bepaald vóór de start van de chemotherapie en op dag 28 van elke cyclus. Toxiciteit werd bepaald aan de hand van de National Cancer Institute common toxicity criteria ( Dosisreducties werden uitgevoerd zoals eerder beschreven. 8 Patiënten kregen profylactisch anti-emetica in de vorm van ondansetron. Aan de hand van de neurologische uitval werd de inname van dexamethason zo laag mogelijk gedoseerd of gestopt. Evaluatie. De respons werd na elke 2 cycli geëvalueerd 1394 Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25)

3 aan de hand van MRI-scans (T 1 -gewogen opnamen vóór en na toediening van gadoliniumcontrastmiddel en T 2 -gewogen opnamen) van de hersenen. De respons werd dus op haar vroegst beoordeeld na 2 maanden behandeling met temozolomide. De MRI-verschillen werden door één persoon beoordeeld. De respons werd gemeten en ingedeeld in de standaardcategorieën complete respons, partiële respons, stabiele ziekte en progressieve ziekte volgens de criteria van Macdonald et al. (tabel 2). 14 Analyse. Per patiëntengroep werden de respons, de overleving en de progressievrije overleving vanaf de start van de temozolomide-inname bepaald. De laatstgenoemde uitkomsten werden geschat met de Kaplan-Meier-methode. resultaten In de onderzoeksperiode werden 77 patiënten behandeld met temozolomide voor een recidief van een anaplastisch glioom. Van de 77 patiënten werden 25 met temozolomide behandeld in het kader van 2 prospectieve fase-ii-studies De overige 52 patiënten werden buiten studieverband behandeld. Van de patiënten werden 50 met temozolomide behandeld in het kader van een recidiverend anaplastisch oligodendroglioom of oligo-astrocytoom, van wie 15 voor het eerst met chemotherapie werden behandeld (groep A) en 35 met een recidief na eerdere PCV-chemotherapie (groep B); 14 patiënten hadden een recidief van een anaplastisch astrocytoom (groep C) en 13 werden behandeld in verband met een recidiverend glioblastoma multiforme (groep D). De kenmerken van de 77 patiënten zijn weergegeven in tabel 3. De mediaan van het aantal kuren temozolomide was 5 (uitersten: 1-12), de meest voorkomende oorzaak om voortijdig te stoppen met de behandeling was progressie van het glioom (56 patiënten). Van de patiënten voltooiden 15 de 12 kuren temozolomide en 4 waren nog met de kuren bezig aan het eind van de studie. Hoewel beenmergtoxiciteit, voornamelijk granulopenie en trombopenie, wel voorkwam, was dit bij geen van de patiënten een reden om vroegtijdig met de kuren te stoppen. Eén patiënt kreeg reversibele leverfunctiestoornissen en moest na 1 kuur stoppen in verband met een ernstige pneumonie door een Candida-infectie, waaraan zij uiteindelijk overleed. Waarschijnlijk had de tabel 2. De criteria volgens Macdonald et al. voor de respons van gliomen op chemotherapie 14 respons aankleurend tumoroppervlak* neurologische status steroïddosis complete respons geheel verdwenen en stabiel of verbeterd en geen partiële respons C 50% reductie en stabiel of verbeterd en gelijk/lager stabiele ziekte < 50% reductie of < 25% toename en stabiel of verbeterd en gelijk/lager progressieve ziekte C 25% toename of verslechterd en gelijk/hoger *Verandering bij MRI vergeleken met vóór de start van de chemotherapie; het tumoroppervlak is het product van de 2 langste diameters door de tumor die loodrecht op elkaar staan. tabel 3. Kenmerken van 77 patiënten met een recidief van een hooggradig glioom na radiotherapie die werden behandeld met temozolomide in het Erasmus MC, locatie Daniel den Hoed Oncologisch Centrum groep* A B C D (n = 15) (n = 35) (n = 14) (n = 13) totaal (n = 77) leeftijd (in jaren) mediaan (uitersten) 50 (20-62) 44 (23-63) 39 (27-48) 51 (34-68) 44 (20-68) geslacht; n (%) mannen 9 (60) 24 (69) 6 (43) 11 (85) 50 (65) vrouwen 6 (40) 11 (31) 8 (57) 2 (15) 27 (35) mediane tijd tot de chemotherapie vanaf de initiële diagnose in maanden (uitersten) 84 (15-334) 76 (14-284) 53 (3-169) 14 (7-53) 50 (3-334) *Groep A en B waren patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of gemengd oligo-astrocytoom die temozolomide respectievelijk als eerste of als tweede chemotherapie kregen; groep C bestond uit patiënten met een recidief van een anaplastisch astrocytoom en groep D uit patiënten met een recidief van een glioblastoma multiforme. Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25) 1395

4 Ons onderzoek gaf een goede indruk van de waarde van temozolomide bij recidieven van anaplastische gliomen en laat zien dat er wel degelijk plaats is voor chemotherapie bij de behandeling van patiënten met deze tumoren. Temozolomide had een gunstig bijwerkingenprofiel en de toxiciteit had slechts een beperkte invloed op het beloop van de kuren: slechts 2 patiënten moesten de kuren vroegtijdig afbreken in verband met (mogelijke) bijwerkingen. Voor de beoordeling van de respons werd gebruikgemaakt van de criteria van Macdonald et al. De MRI-afwijkingen werden alle gemeten door één persoon, aangezien er bij het gebruik van deze criteria een aanzienlijke variabiliteit tussen waarnemers is beschreven. 15 De patiënten met een respons hadden volgens de criteria van Macdonald et al. per definitie geen klinische achteruitgang (zie tabel 2). In hoeverre een MRI-respons gepaard ging met een klinische verbetering werd echter voor deze studie niet verder uitgezocht. Temozolomide als eerste chemotherapie bij een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom. In deze studie vertoonden de patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom (groep A) de beste respons op temozolomide (zie tabel 4). Ook in andere studies hebben anaplastische oligodendrogliomen een betere respons op chemotherapie. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat van de patiënten met een oligodendroglioom bij wie sprake is van een gecombineerd verlies van de korte arm van chromosoom 1p en de lange arm van chromosoom 19q, nagenoeg 100% reageert op PCV-chemotherapie. 4 5 Tot nu toe zijn alleen de resultaten bekend van één studie naar het effect van temozolomide als eerste chemotherapie bij een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom (tabel 5). 9 De responspercentages bij een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom op PCV zijn 60% tot 70% Direct vergelijkend onderzoek tussen PCV en temozolomitabel 4. Resultaten van behandeling met temozolomide bij 77 patiënten met een recidief van een hooggradig glioom na radiotherapie resultaat groep* A B C D (n = 15) (n = 35) (n = 14) (n = 13) complete of partiële respons; n (%) 12 (80) 9 (26) 5 (35) 2 (16) progressievrije overleving; n (%) 6 maanden 11 (73) 14 (43) 8 (57) 3 (21) 12 maanden 7 (47) 5 (15) 1 (8) 3 (21) mediane overleving in maanden *Groep A en B waren patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of gemengd oligo-astrocytoom die temozolomide respectievelijk als eerste of als tweede chemotherapie kregen; groep C bestond uit patiënten met een recidief van een anaplastisch astrocytoom en groep D uit patiënten met een recidiverend glioblastoma multiforme. cumulatief percentage A 25 D B 0 C maanden figuur 1. Progressievrije overleving, als Kaplan-Meier-curve, van 77 patiënten die temozolomide kregen als behandeling voor een recidief van een hooggradig glioom na radiotherapie; de patiënten waren verdeeld over 4 groepen: groep A en B waren patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of gemengd oligo-astrocytoom die temozolomide respectievelijk als eerste of als tweede chemotherapie kregen; groep C bestond uit patiënten met een recidief van een anaplastisch astrocytoom en groep D uit patiënten met een recidiverend glioblastoma multiforme. hoge dosis dexamethason (12 mg/dag) en niet zozeer de temozolomide hierin een rol gespeeld, aangezien zij geen leuko- of neutropenie had. Een andere patiënt moest stoppen in verband met braken en gewichtsverlies als bijwerkingen van het temozolomidegebruik. Het responspercentage, de progressievrije overleving na 6 en 12 maanden en de mediane overleving per patiëntensubgroep staan in tabel 4. Als responspercentage gold het percentage patiënten met een complete of partiële respons. De progressievrije overleving na 6 en 12 maanden was het percentage patiënten dat respectievelijk na 6 en 12 maanden nog in leven was zonder tekenen van tumorprogressie. De progressievrije Kaplan-Meier-overlevingscurve wordt weergegeven in figuur 1. Ter illustratie toont figuur 2 de MRIscans van een patiënt met een complete respons. beschouwing 1396 Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25)

5 a b figuur 2. Complete respons op temozolomide bij een 57-jarige vrouw die eerder wegens een laaggradig oligodendroglioom links temporo-occipitaal was behandeld met operatie en radiotherapie en 5 jaar later met een tweede operatie voor een anaplastisch recidief. Een postoperatieve MRI-scan van de hersenen na toediening van intraveneus contrastmiddel liet geen meetbare afwijking zien en de patiënt werd gevolgd; 4 maanden na de tweede operatie werd op een herhaalde MRI-scan wél een aankleurende afwijking gezien (a); vervolgens werden 8 kuren temozolomide gegeven waarop de tumor in complete remissie ging (b); deze complete respons hield 16 maanden aan, waarna zich weer een recidief voordeed. De ronde uitsparingen in de schedel en de hersenen links temporo-occipitaal zijn artefacten ten gevolge van de 2 operaties. de voor de behandeling van oligodendrogliale tumoren is echter niet verricht. Omdat PCV meer hinderlijke bijwerkingen heeft, valt toepassing van temozolomide te overwegen als eerste chemotherapie bij een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of oligo-astrocytoom na radiotherapie. Temozolomide als tweede chemotherapie bij een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom. De patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom na radiotherapie, bij wie temozolomide als tweede chemotherapeuticum werd gegeven (groep B), hadden een duidelijk lagere respons. Waarschijnlijk hadden deze tumoren resistentie opgebouwd tegen alkylerende chemotherapie. Er zijn diverse studies die temozolomide als tweede chemotherapeuticum onderzochten bij een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom (zie tabel 5) en gezien de resultaten heeft temozolomide onzes inziens een plaats in de behandeling van patiënten met een recidief van een anaplastisch oligodendroglioom of oligo-astrocytoom na PCV-chemotherapie. Temozolomide als eerste chemotherapie bij een recidief van een anaplastisch astrocytoom. In eerdere studies (zie tabel 5) en ook in onze studie was meer dan 50% van de patiënten na behandeling met temozolomide wegens een recidief van een anaplastisch astrocytoom (groep C) 6 maanden na de start van het temozolomidegebruik nog vrij van progressie. In ons centrum wordt temozolomide dan ook standaard Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25) 1397

6 tabel 5. Onderzoeken naar het effect van temozolomide bij het recidiefglioom na radiotherapie (en chemotherapie) eerste auteur histologisch type n respons overleving (in %) progressievrije (in %) 6 maanden 12 maanden mediane (in maanden) Van den Bent 9 oligodendroglioom Chinot 16 oligodendroglioom* Van den Bent 10 oligodendroglioom* Yung 8 anaplastisch astrocytoom Pace 17 laaggradig glioom Brada 11 glioblastoma multiforme ,4 Yung 7 glioblastoma multiforme = gegeven ontbreekt. *Recidief na radiotherapie en chemotherapie met procarbazine, lomustine en vincristine. aangeboden bij een recidief van een anaplastisch astrocytoom. Temozolomide als eerste chemotherapie bij een recidief van een glioblastoma multiforme. De patiënten met een glioblastoma multiforme (groep D) hadden de laagste percentages respons en progressievrije overleving na 6 maanden in onze studie. Eerder gepubliceerde studies lieten ook matige uitkomsten zien van temozolomide bij het recidiverend glioblastoma multiforme (zie tabel 5). Een studie waarin PCV werd gegeven voor het recidiverend glioblastoma multiforme liet ook een laag responspercentage zien. 20 Mogelijk speelt de insufficiënte vascularisatie binnen het glioblastoom hierbij een rol, waardoor de chemotherapie niet de plaats bereikt waar ze moet zijn en ook zijn van belang de herstelmechanismen van de glioblastoomcellen om door het chemotherapeuticum aangerichte DNA-schade te herstellen. 21 Het is zeer de vraag of de belasting door chemotherapie in termen van bijwerkingen en ziekenhuisbezoek opweegt tegen de geringe kans op respons bij deze patiënten. In deze situatie schrijven wij temozolomide alleen voor bij patiënten in een goede klinische conditie met een sterke behandelwens. Wellicht temozolomide als eerste behandeling bij hooggradige gliomen. Evenals deze studie hebben de meeste met temozolomide uitgevoerde studies betrekking op recidieven van gliomen. De vraag is of er ook een rol is voor temozolomide bij nieuw gediagnosticeerde gliomen. Tot op heden was de rol van adjuvante chemotherapie in combinatie met radiotherapie bij hooggradige gliomen beperkt. 22 Een recente studie van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) laat zien dat er ook een rol is voor temo zolomide bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoma multi forme: radiotherapie in combinatie met temozolomide verbetert de 2-jaarsoverleving van 10 naar 26% ten opzichte van alleen radiotherapie. 23 Dit roept de vraag op of de rol van temozolomide niet met name bij nieuw gediagnosticeerde hooggradige gliomen ligt. Verder onderzoek moet dit uitwijzen. conclusie Temozolomide is een chemotherapeuticum met een relatief gunstig bijwerkingenprofiel, wat ook in deze studie duidelijk naar voren kwam. Op de patiënten met glioblastoma multiforme na hadden alle patiënten uit deze studie een zodanige respons op de temozolomide-inname dat deze als standaardbehandeling beschouwd kan worden bij een recidief van een anaplastisch glioom na radiotherapie. Het percentage responderende patiënten en de progressievrije overleving bij het recidief van glioblastoma multiforme was zo laag, dat de waarde voor deze groep beperkt is. Dr.H.G.de Bruin, radioloog, leverde commentaar en suggesties. Belangenconflict: M.J.van den Bent heeft voor Schering Plough als consulent werkzaamheden verricht en voordrachten gehouden. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 27 december 2004 Literatuur 1 Kros JM. Indeling en gradering van gliale tumoren. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Behin A, Hoang-Xuan K, Carpentier AF, Delattre JY. Primary brain tumours in adults. Lancet 2003;361: Bent MJ van den, Schellens JHM, Sillevis Smitt PAE, Vecht CJ. Chemotherapie bij hersentumoren. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Bent MJ van den, Looijenga LH, Langenberg K, Dinjens W, Graveland W, Uytdewilligen L, et al. Chromosomal anomalies in oligodendroglial tumors are correlated with clinical features. Cancer 2003;97: Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25)

7 5 Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, Lisle DK, Finkelstein DM, Hammond RR, et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrog liomas. J Natl Cancer Inst 1998;90: Newlands ES, Blackledge GR, Slack JA, Rustin GJ, Smith DB, Stuart NS, et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC ). Br J Cancer 1992;65: Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000;83: Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol 1999;17: Bent MJ van den, Taphoorn MJ, Brandes AA, Menten J, Stupp R, Frenay M, et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study J Clin Oncol 2003;21: Bent MJ van den, Chinot O, Boogerd W, Bravo Marques J, Taphoorn MJ, Kros JM, et al. Second-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglioma after PCV (procarbazine, lomustine and vincristine) chemotherapy. EORTC Brain Tumor Group phase II study Ann Oncol 2003;14: Brada M, Hoang-Xuan K, Rampling R, Dietrich PY, Dirix LY, Macdonald D, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Ann Oncol 2001;12: Bower M, Newlands ES, Bleehen NM, Brada M, Begent RJ, Calvert H, et al. Multicentre CRC phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade glioma. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 40: Newlands ES, O Reilly SM, Glaser MG, Bower M, Evans H, Brock C, et al. The Charing Cross Hospital experience with temozolomide in patients with gliomas. Eur J Cancer 1996;32A: Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8: Vos MJ, Uitdehaag BM, Barkhof F, Heimans JJ, Baayen HC, Boogerd W, et al. Interobserver variability in the radiological assessment of response to chemotherapy in glioma. Neurology 2003;60: Chinot OL, Honore S, Dufour H, Barrie M, Figarella-Branger D, Muracciole X, et al. Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19: Pace A, Vidiri A, Galie E, Carosi M, Telera S, Cianciulli AM, et al. Temozolomide chemotherapy for progressive low-grade glioma: clinical benefits and radiological response. Ann Oncol 2003;14: Cairncross G, Macdonald D, Ludwin S, Lee D, Cascino T, Buckner J, et al. Chemotherapy for anaplastic oligodendroglioma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1994; 12: Bent MJ van den, Kros JM, Heimans JJ, Pronk LC, Groeningen CJ van, Krouwer HG, et al. Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro-oncology Group. Neurology 1998;51: Kappelle AC, Postma TJ, Taphoorn MJ, Groeneveld GJ, Bent MJ van den, Groeningen CJ van, et al. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma multiforme. Neurology 2001;56: Prados MD. Systemic chemotherapy. In: Bernstein M, Berger MS, editors. Neuro-oncology. The essentials. New York: Thieme Medical Publishers; p Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359: Stupp R, Mason WP, Bent MJ van den, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352: Abstract Favourable result for temozolomide in recurrent high-grade glioma Objective. To describe the results of the treatment of recurrent glioma with temozolomide. Design. Retrospective. Method. This study evaluated 77 patients with a recurrent high-grade glioma who from August 1997-December 2003 were treated with temozolomide ( mg/m 2 /day for 5 days per 28-day cycle) following surgery and radiotherapy at the Daniel den Hoed Oncology Centre of the Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands. The patients were divided into 4 groups depending on histology and chemotherapy history. Results. 15 patients received temozolomide for a recurrent anaplastic oligodendroglioma or mixed oligo-astrocytoma. The response in this group was 80% and after 12 months in 47% of the patients there was no disease progression. 35 patients underwent second-line chemotherapy with temozolomide after earlier chemotherapy with procarbazine, lomustine and vincristine for recurrent anaplastic oligodendroglioma or mixed oligo-astrocytoma. Response was 26% and after 12 months in 15% of patients there was still no disease progression. 14 patients were treated with temozolomide for a recurrent anaplastic astrocytoma with a response of 35% and after 12 months in 8% of these patients there was no disease progression. Of the 13 patients with a recurrent glioblastoma who were treated with temozolomide 16% responded and after 6 and 12 months 21% were still free from progression. Temozolomide was well-tolerated: 2 patients had to stop because of probable side effects. Conclusion. Temozolomide has an acceptable safety profile and may be regarded as the preferred treatment for recurrent anaplastic gliomas after radiotherapy. There is only a limited role for temozolomide in the treatment of recurrent glioblastoma. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(25) 1399