Richtlijn Hersenmetastasen

Transcriptie

1 Colofon Richtlijn Hersenmetastasen De richtlijn hersenmetastasen werd in 2005 geschreven door E.H. Verhagen, M.J.B. Taphoorn en R.J.A. Krol en opgenomen in de eerste druk van het richtlijnenboek van de Vereniging van Integrale Kankercentra. De richtlijn werd in 2010 gereviseerd door: A. de Graeff, internist-oncoloog, UMC Utrecht en arts Academisch Hospice Demeter, de Bilt A. Gijtenbeek, neuro-oncoloog, UMC St. Radboud, Nijmegen S. Bossmann, nurse practitioner neurologie, UMC St. Radboud, Nijmegen De richtlijn hersenmetastasen is afgestemd op de landelijke richtlijn hersenmetastasen (concept 2010) van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). Commentaar werd geleverd door: G. Uttewaal, verpleegkundige Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 1

2 Hersenmetastasen Inleiding Het optreden van hersenmetastasen is één van de meest voorkomende neurooncologische problemen. Tien tot dertig procent van patiënten met solide tumoren buiten het zenuwstelsel ontwikkelt in de loop van de ziekte hersenmetastasen. Hersenmetastasen kunnen de kwaliteit van leven ernstig aantasten. Een actieve benadering van de patiënt met mogelijke hersenmetastasen is gewenst omdat de kwaliteit van leven kan verbeteren door behandeling; daarnaast kan door behandeling verdere schade voorkomen worden. Hersenmetastasen moeten worden onderscheiden van leptomeningeale metastasen; hierbij is er sprake van metastasen in de hersenvliezen. Dit wordt in deze richtlijn niet verder behandeld. Hersenmetastasen worden onderverdeeld in solitair, enkelvoudig of multipel voorkomend. Deze onderverdeling is van belang voor de behandeling. Onder een solitaire hersenmetastase wordt verstaan: één hersenmetastase als enig bekende metastase bij deze patiënt, bij adequate screening van de rest van het lichaam. De incidentie van werkelijk solitaire hersenmetastasen bedraagt vermoedelijk niet meer dan 10% van alle patiënten met hersenmetastasen. Onder een enkelvoudige hersenmetastase wordt verstaan: slechts één hersenmetastase, onafhankelijk van eventuele metastasen elders in het lichaam. In oudere studies leek ongeveer de helft van de patiënten een enkelvoudige hersenmetastase te hebben. Dat percentage ligt beduidend lager sinds de introductie van de MRI. Onder multipele hersenmetastasen wordt verstaan: meerdere hersenmetastasen, onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van metastasen elders. Van alle patiënten met hersenmetastasen heeft tweederde multipele hersenmetastasen. Hersenmetastasen kunnen op verschillende momenten in het ziektebeloop worden gediagnosticeerd: Het kan de eerste uiting zijn van een maligniteit ( onbekende primaire tumor ). In deze situatie zal nader onderzoek zich richten op de diagnostiek van een maligniteit elders in het lichaam en van de gevonden hersenafwijking zelf. De primaire tumor en de hersenmetastase(n) worden gelijktijdig gediagnosticeerd. Meestal betreft het dan een longcarcinoom. Een enkele keer is (curatief) operatief ingrijpen mogelijk voor zowel het longcarcinoom als de hersenmetastase. In verreweg de meeste gevallen (80%) worden hersenmetastasen gediagnosticeerd bij patiënten die reeds bekend zijn met een maligniteit. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 2

3 Bij 75% van de patiënten met hersenmetastasen is er ook sprake van metastasen elders in het lichaam. De mediane overleving van alle patiënten met hersenmetastasen bijeen bedraagt 3-4 maanden. Er zijn echter uitzonderingen in gunstige zin, met name bij solitaire en enkelvoudige hersenmetastasen. Hoewel hersenmetastasen zelf kunnen leiden tot de dood, is bij meer dan de helft van de patiënten extracraniële tumorprogressie de directe doodsoorzaak. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 3

4 De levensverwachting kan worden ingeschat aan de hand van de Graded Prognostic Assessment (GPA, Tabel 1), met 4 prognostische klassen. In de GPA worden punten toegekend aan leeftijd, Karnofsky Performance Status, het aantal hersenmetastasen en de aanwezigheid van extracraniële metastasen. De status van de primaire tumor wordt niet meegenomen. Tabel 1. Graded prognostic assessment (GPA) Score Leeftijd > <50 Karnofsky Performance Status < Aantal hersenmetastasen > Extracraniële metastasen Aanwezig - Geen Op basis van de GPA-score worden de patiënten in 4 prognostische groepen verdeeld: Klasse Score Voorkomen Na totale schedelbestraling Mediane overleving (maanden) Na totale schedelbestraling + radiochirurgie Na resectie + totale schedelbestraling 1 (10%) (16%) (61%) (13%) De incidentie van hersenmetastasen bedraagt ongeveer 50 tot 70 per , die van primaire hersentumoren bedraagt ongeveer het tiende deel daarvan. Er zijn aanwijzingen dat de incidentie van hersenmetastasen toeneemt als gevolg van een langere overlevingsduur van patiënten met kanker door de betere behandelingsmogelijkheden. Verder worden er vaker hersenmetastasen gediagnosticeerd dankzij verbeterde beeldvormende technieken (met name betere MRI-scans die dankzij een hogere resolutie vaker afwijkingen laten zien). Bij obductiebevindingen uit de jaren 80 bedroeg de incidentie van hersenmetastasen bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren 25%, waarvan ongeveer de helft gedurende het leven was aangetoond. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 4

5 Ontstaanswijze De meeste hersenmetastasen ontstaan door hematogene verspreiding. Primaire tumoren metastaseren vaak naar de longen omdat tumorcellen vanuit de veneuze circulatie via het hart in het pulmonale capillaire systeem terechtkomen. Primaire bronchuscarcinomen en longmetastasen verspreiden zich gemakkelijk naar de hersenen omdat het brein een groot deel van de cardiale output ontvangt. In 70% van de patiënten met hersenmetastasen worden ook macroscopische longmetastasen of een primair bronchuscarcinoom aangetoond. De verdeling van hersenmetastasen volgt de verdeling van de intracraniële bloedverdeling: 80% in de hemisferen van de grote hersenen 15% in het cerebellum 5% in de hersenstam De symptomen die door hersenmetastasen optreden worden veroorzaakt door directe compressie c.q. beschadiging van hersenweefsel, oedeem en/of inklemming (herniatie). Hersenmetastasen groeien meer expansief dan infiltratief. Ze veroorzaken beschadiging van de bloed-hersenbarrière en daardoor vasogeen oedeem van het omliggende hersenweefsel, Door de ruimte-innemende werking van de metastase en het oedeem treedt schade op aan het betreffende hersengebied, met uitval van functie of epileptische aanvallen als gevolg. De hersendruk kan verhoogd zijn, waardoor klachten van hoofdpijn, misselijkheid en braken optreden. Inklemming treedt op doordat delen van de hersenen zich verplaatsen onder de falx cerebri, het tentorium cerebelli of door het achterhoofdgat. Oorzaken Hoewel vrijwel elke tumor kan uitzaaien naar de hersenen, bestaat er een duidelijke relatie met bepaalde soorten kanker. De primaire tumoren bij patiënten met hersenmetastasen zijn vooral bronchuscarcinomen (30-60%), mammacarcinomen (20%) en melanomen (10%). Metastasen van niercel-, tractus digestivus- en gynaecologische tumoren en sarcomen komen minder frequent voor. Door de langere levensduur van patiënten met gemetastaseerde ziekte zullen in de toekomst vaker hersenmetastasen worden vastgesteld bij tumoren waarbij deze tot dusverre zelden werden gediagnosticeerd. Ongeveer 30% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), 60% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom (SCLC), 20% van de patiënten met een mammacarcinoom stadium IV en 30% van de patiënten met een melanoom stadium IV ontwikkelen hersenmetastasen. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 5

6 Naast het stadium van de primaire tumor is de kans op hersenmetastasen ook afhankelijk van genetische en biologische factoren, die per tumortype verschillen. Als een hersenmetastase de eerste uiting van een maligniteit is, wordt meestal een bronchuscarcinoom (60%) gevonden. Slechts in 14% wordt de primaire tumor buiten de thorax gevonden (niercelcarcinoom (4%), coloncarcinoom (3%), melanoom (3%), mammacarcinoom (2%)), en bij een kwart van de patiënten wordt zelfs nooit een primaire tumor gevonden. Diagnostiek Anamnese en lichamelijk onderzoek Bij 5-15% van de patiënten met aangetoonde hersenmetastasen zijn deze asymptomatisch en bij toeval aangetoond tijdens screeningsonderzoek. Als er wel symptomen zijn, dan is de verdeling als volgt: hoofdpijn (25-50%); De klassieke tumorhoofdpijn treedt s ochtends vroeg op en verdwijnt na opstaan. Veel vaker is er sprake van aspecifieke hoofdpijn, echter typische spierspannings-hoofdpijn of klassieke migraine aanvallen komen ook voor als een zich presenterend symptoom van hersenmetastasen. Bij elke vorm van nieuwe hoofdpijn bij een patiënt met een maligniteit dient nader onderzoek te worden verricht: 15-20% van deze patiënten heeft hersenmetastasen cognitieve en gedragsstoornissen (15-35%, in sommige studies oplopend tot 75%) epileptische insulten (10-25%, in de loop van de ziekte oplopend tot wel 40%) ataxie en loopstoornissen (10-33%) krachtsverlies (15-33%) woordvindingsstoornissen (9-15%) tekenen van intracraniële drukverhoging (sufheid, misselijkheid en braken), visusstoornissen, duizeligheid, sensibiliteitsstoornissen, dysarthrie (ieder symptoom <10%) De aard en de ernst van de symptomen zijn niet alleen afhankelijk van de plaats, de grootte en het aantal van de metastasen, maar ook van de hoeveelheid omgevend hersenoedeem. Overigens zijn neurologische klachten en verschijnselen bij patiënten met een maligniteit vaak multi-causaal bepaald en moeten er behalve naar hersenmetastasen ook naar andere, met name metabole en toxische, oorzaken worden gezocht. Bij symptomatische hersenmetastasen is er in 29% van de gevallen sprake van één symptoom, in 43% van twee symptomen en in 28% van meer dan twee sympto- Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 6

7 men. Afwijkingen bij neurologisch onderzoek worden vaker gevonden dan men op grond van de anamnese zou verwachten. Neurologische verschijnselen ontwikkelen zich bij 75% van de patiënten subacuut (in de loop van dagen tot weken). Bij 25% is de presentatie acuut ten gevolge van: epileptische insulten infarcering bloeding in een metastase (met name in metastasen van melanoom, testis-, niercel- en choriocarcinoom) inklemming Bij herniatie van de cerebellaire tonsillen in het achterhoofdsgat treedt een circulatiestoornis van de hersenstam op met als gevolg nekstijfheid, een dwangstand van het hoofd, hoofdpijn, polsvertraging, stijging van de bloeddruk, bewustzijnsdaling en tenslotte onregelmatige ademhaling en ademstilstand. Aanvullend onderzoek De MRI-scan met toediening van gadolinium is de meest gevoelige beeldvormende techniek om hersenmetastasen aan te tonen; het alternatief is een CT-scan met jodiumhoudend contrast. Bij aangetoonde hersenmetastasen wordt verdere diagnostiek alleen verricht als dit therapeutische consequenties heeft. Indien er sprake is van een bekende primaire tumor kan onderzoek worden gedaan of er sprake is van extracraniële metastasen. Bij een onbekende primaire tumor kan de volgende aanvullende diagnostiek worden verricht: CT-scan van de thorax en buik hersenbiopsie c.q. diagnostische en therapeutische resectie Beleid Bij de keuze van de behandeling worden de volgende factoren gewogen: de wens van de patiënt de lichamelijke en functionele toestand (performance status) de aard van de primaire tumor lokalisatie, aantal en grootte van de hersenmetastasen extracraniële tumoractiviteit en de mogelijkheden tot behandeling daarvan Integrale benadering De wetenschap dat zich in het hoofd een kwaadaardige tumor bevindt, is een zeer Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 7

8 ingrijpende en bedreigende ervaring voor de patiënt en zijn naasten. Naast de normale emotionele en psychische reacties die gepaard kunnen gaan met het geconfronteerd worden met kanker, roept de diagnose of het vermoeden van hersenmetastasen bijna altijd gevoelens op van angst voor mentale ontluistering. Eventuele cognitieve- en gedragsveranderingen bij de patiënt kunnen diepgaande veranderingen in de relatie met naasten veroorzaken (zie verder) en leiden tot gevoelens van verlies en (anticiperende) rouw. Het is dan ook van groot belang om in te gaan op deze ernstige aantasting van de kwaliteit van leven. Voorlichting Geef informatie over de oorzaak van de klachten, de behandelmogelijkheden en de prognose. Geef aan wanneer het effect van een behandeling verwacht mag worden en wat de eventuele risico s en/of bijwerkingen van deze behandeling zijn. Geef informatie over het doel, de werking en de mogelijke bijwerkingen van de medicatie. Bespreek het belang van inname van medicatie (m.n. dexamethason en antiepileptica) en van snel reageren bij verergering van de klachten of het ontstaan van nieuwe klachten. Geef naasten informatie over hoe om te gaan met hun zieke familielid. Met name het begripvol reageren op gedragsveranderingen is hierbij een punt van aandacht. Communicatie Inventariseer verwachtingen bij patiënt en naasten. Overweeg het gebruik van de Lastmeter (zie bijlage bij de Inleiding van het richtlijnenboek). Maak gevoelens van angst voor verlies of verstoring van mentale functies en karakterveranderingen bespreekbaar. Bespreek al in een vroeg stadium met de partner of naaste of er subtiele aanwijzingen zijn voor veranderingen in het mentaal en emotioneel functioneren van de patiënt. Ga na of sprake is van angst, spanning of andere problemen. Bied ruimte om gevoelens uit te spreken. Ga na of gesprekken met naasten apart van de patient dienen plaats te vinden, met toestemming van de patiënt. Inventariseer de gevolgen van de hersenmetastasen voor het dagelijks functioneren. Is het nodig hiervoor thuiszorg of hospicezorg in te schakelen? Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 8

9 Bespreek eventuele psychosociale problematiek die voortvloeit uit een veranderd lichaamsbeeld, schaamte, beperkingen in het uitvoeren van rolverwachtingen of confrontatie met het voortschrijden van het ziekteproces. Probeer om, als er sprake is van een korte levensverwachting, de implicaties hiervan bespreekbaar te maken. Informeer de patiënt en de naasten over de verantwoordelijke behandelaar en hoe deze te bereiken is voor advies en bij calamiteiten. Ondersteunende zorg Ondersteuning kan in deze situaties door meerdere hulpverleners geboden worden. Voorop staat hierbij dat er sprake moet zijn van een vertrouwensrelatie en continuïteit in contact met de patiënt. Bied bij psychosociale problematiek, ten gevolge van cognitieve- en gedragsveranderingen, begeleiding door een hierin gespecialiseerde psycholoog of maatschappelijk werker aan. Dit geldt zowel voor de patiënt als voor de naasten. Continuïteit van zorg Spreek met alle betrokken disciplines af wie de centrale regie houdt over het behandelplan. Leg in het behandelplan vast welke interventies toegepast kunnen worden bij specifieke klachten die op kunnen treden, zoals het couperen van een langdurig insult d.m.v. een rectiole diazepam. Zorg voor een goede overdracht van gemaakte afspraken naar andere betrokken hulpverleners. Informeer de patiënt en de naasten over de verantwoordelijke behandelaar en hoe deze te bereiken is. Behandeling van de oorzaak Hersenmetastasen kunnen afhankelijk van hun lokalisatie, grootte en groeisnelheid ernstige klachten en verschijnselen veroorzaken. Behandeling van hersenmetastasen is vooral gericht op symptoombestrijding, omdat bijna alle patiënten met hersenmetastasen niet te genezen zijn. Resectie en stereotactische radiotherapie Patiënten met een beperkt aantal (meestal <4) hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor resectie of stereotactische radiotherapie. Het doel van deze behandelingen vooral verbetering van de kwaliteit van het resterende leven, maar Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 9

10 vaak ook verlenging van het leven. Deze behandelingen worden toegepast bij patienten die in goede conditie zijn (Karnofsky perfomance status >70, zie Bijlage 1 bij Inleiding van het Richtlijnenboek), geen uitgebreide metastasering elders hebben en geen progressie hebben van de oorspronkelijke tumor of van de eventuele extracraniële metastasen. Bij stereotactische radiotherapie wordt een focaal hoge bestralingsdosis toegediend op de hersenmetastase, terwijl het omringende hersenweefsel nauwkeurig gespaard kan worden. Het is in een toenemend aantal centra in Nederland mogelijk. Voor resectie kan worden gekozen bij een solitaire of enkelvoudige hersenmetastase, een operabele tumor en/of wenselijkheid tot PA diagnostiek. Stereotactische radiotherapie wordt toegepast bij patiënten met 2-4 hersenmetastasen met een maximale diameter van cm. Na resectie of stereotactische bestraling wordt vaak totale schedelbestraling gegeven ter bestrijding van subklinische metastasen elders in de hersenen, hoewel hier in de recente literatuur discussie over bestaat vanwege het risico op cognitieve achteruitgang (zie verder). Totale schedelbestraling Patiënten met multipele (>4) hersenmetastasen die in klinisch goede conditie zijn (Karnofsy performance status >70%) en geen tekenen van progressieve systemische ziekte hebben, komen in aanmerking voor totale schedelbestraling, meestal in combinatie met dexamethason (zie verder) om symptomatisch hersenoedeem te bestrijden. Meestal wordt gekozen voor een schema met 5 (5x 4 Gy) of 10 (10x 3 Gy) fracties. Na de bestraling wordt geprobeerd om de corticosteroïden te minderen en na enkele weken te staken. Slechts een deel van de patiënten ondervindt symptomatische verbetering na totale schedelbestraling en er is weinig of geen invloed op de overleving. Selectie van patiënten waarvan verwacht wordt dat ze baat zullen ondervinden, is dus van het grootste belang. De totale schedelbestraling heeft op korte termijn doorgaans weinig bijwerkingen. Toch kunnen de haaruitval, hoofdpijn, vermoeidheid en verminderde eetlust belastend zijn voor de patiënt. De haargroei keert als regel na 2-3 maanden weer terug. Op lange termijn kan totale schedelbestraling leiden tot cognitieve achteruitgang. De meeste patiënten zijn echter al overleden voordat deze achteruitgang optreedt. Indien er meer dan 6 maanden na afsluiten van de bestraling sprake is van progressie op meerdere plaatsen in de hersenen kan re-irradiatie van de schedel worden overwogen. Bij lokale progressie kan stereotactische radiotherapie worden Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 10

11 toegepast. In het algemeen zullen deze behandelingen alleen worden toegepast als de patiënt in een goede conditie is en er geen sprake is van progressieve extracraniële tumoractiviteit. Chemotherapie of hormonale therapie Bij hersenmetastasen ten gevolge van mammacarcinoom, het longcarcinoom (zowel kleincellig als niet-kleincellig) en kiemceltumoren kan soms systemische chemotherapie worden ingezet ter bestrijding van de hersenmetastasen. Hormonale therapie is soms effectief bij patiënten met hersenmetastasen van een mammacarcinoom. Symptomatische behandeling Hersenoedeem Corticosteroïden worden ingezet ter vermindering van hersenoedeem en daarmee van de symptomen t.g.v. hersenmetastasen. Bij klinische verschijnselen wordt hersenoedeem behandeld met corticosteroïden, bij voorkeur dexamethason (1,5 mg dexamethason = 10 mg prednisolon). De voorkeur gaat uit naar dexamethason omdat het minder mineralocorticoïde werking heeft dan de andere corticosteroïden. De biologische halfwaardetijd bedraagt 36 tot 72 uur. De klassieke antiepileptica (fenytoïne en carbamazepine) geven door inductie van het cytochroom P450-systeem een verhoogde afbraak van dexamethason. Een symptomatische response wordt gezien bij 33-84% van de patiënten met hersenmetastasen. Het effect van corticosteroïden is meestal binnen uur merkbaar en het maximale effect wordt na 3-7 dagen gezien. De kans op response is groter bij verhoogde intracraniële druk en/of dreigende herniatie en bij progressieve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen. Bij patiënten met hersenmetastasen en neurologische symptomen kan in het algemeen worden volstaan met een dosering dexamethason van 1dd 4 mg p.o., s.c. of i.v.. Bij massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, hersenstamdysfunctie en/of verlaagd bewustzijn wordt een bolus van 10 mg s.c. of i.v. gegeven en een onderhoudsbehandeling van 1dd 8-16 mg p.o., s.c. of i.v.. Bij co-medicatie met fenytoine of carbamazepine dient verhoging van de dosering tot 1dd 8 mg overwogen te worden. Zodra dexamethason goed werkt en ook na afloop van radiotherapie kan de dexamethason meestal afgebouwd en soms gestaakt worden. Dit afbouwen is van groot belang omdat dexamethason ernstige bijwerkingen heeft en de kans op een steroïdonttrekkingssyndroom toeneemt naar gelang dexamethason langer is voorge- Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 11

12 schreven. Het afbouwen geschiedt stapsgewijs, bijvoorbeeld 2 mg elke 3 dagen. Als tijdens het afbouwen de symptomen weer terugkeren, dan wordt de dosering dexamethason weer verhoogd tot het vorige niveau. Indien corticosteroïden korter dan twee weken zijn voorgeschreven hoeft er niet te worden afgebouwd en kan de dexamethason direct worden gestaakt. Als na een langere toedieningsperiode te snel wordt afgebouwd kan het steroïdonttrekkingssyndroom optreden. Dit bestaat uit hoofdpijn, lage temperatuur, dyspnoe, zwakte, delier, orthostatische hypotensie en pijn in heupen, knieën of enkels. In dit geval wordt de corticosteroïddosering iets verhoogd om vervolgens langzamer af te bouwen. Maagbescherming is geïndiceerd bij patiënten die bekend zijn met maagklachten of die NSAID s gebruiken. Behandeling met dexamethason gaat in ca. 80% van de gevallen gepaard met (soms invaliderende) bijwerkingen. Het aantal en de ernst van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosis en de duur van de behandeling. De volgende bijwerkingen kunnen optreden: Cushingface (4-69%) hyperglycemie (9-47%) proximale spierzwakte (5-60%) toegenomen eetlust (22-23%) slapeloosheid (22%) psychische problemen (dysforie, depressie, angst, psychose) (10-21%) perifeer oedeem (6-11%) infecties (4-9%) gastro-intestinale klachten, met name maagklachten, bloeding en perforatie (3-9%) orale candidiasis (3-7%) gewichtstoename (5-6%) Alle bovengenoemde bijwerkingen zijn reversibel. Hoe lager en kortdurender dexamethason wordt gedoseerd, hoe milder de bijwerkingen. Dexamethason wordt daarom zo kort mogelijk gegeven in een zo laag mogelijke, maar wel effectieve, dosering en wordt gestaakt bij uitblijven van effect of bij optreden van ernstige bijwerkingen. Insulten Epileptische insulten treden op bij 10-25% van de patiënten met hersenmetastasen als presenterend symptoom en tot 40% in het ziekteverloop daarna. Een sterke impact van de insulten op de kwaliteit van leven en het risico op een levensbedreigende status epilepticus zijn een duidelijke indicatie voor behandeling met antiepileptica. De behandeling is in principe niet anders dan van niet-tumor geassoci- Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 12

13 eerde symptomatische epilepsie, waarbij ernst van de aanvallen (frequentie en soort) en bijwerkingen van anti-epileptica een belangrijke rol spelen bij het medicamenteuze beleid. Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen die nog geen insulten hebben gehad, heeft in het algemeen geen invloed op de incidentie van het optreden van insulten en is derhalve niet geïndiceerd. Zodra een patiënt met hersenmetastasen een eerste insult heeft gehad zal wel een onderhoudstherapie van anti-epileptica worden voorgeschreven. Epileptische aanvallen worden gecoupeerd met een benzodiazepine, gevolgd door therapie met valproinezuur. Voor de behandeling van de secundair generaliserende epilepsie is er geen verschil in effectiviteit tussen valproinezuur, fenytoïne en carbamazepine. Een nadeel van het gebruik van fenytoïne en carbamazepine is de negatieve interactie tussen met name fenytoïne en corticosteroïden en tussen fenytoïne en carbamazepine met vele cytostatica met daardoor een geringere effectiviteit van anti-epileptica en chemotherapie. Fenytoine wordt vanwege het bijwerkingen profiel niet meer geadviseerd. Valproinezuurderivaten kunnen effect op de trombocytenfunctie hebben en daardoor de bloedingstijd verlengen, maar het is niet zeker of deze effecten ook klinisch relevant zijn. Daarnaast kunnen ze (zelden) trombocytopenie veroorzaken. De nieuwere antiepileptica levetiracetam en gabapentine hebben geen interactie met cytostatica. Het is niet bekend of deze middelen als monotherapie even effectief zijn als valproïnezuur. Langdurige focale insulten (>30 minuten) en een convulsieve status epilepticus (>5 minuten) zijn levensbedreigend en dienen op de gebruikelijke wijze gecoupeerd te worden (diazepam 10 mg rectiole, of midazolam 10 mg buccaal, via neusspray of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v., of lorazepam 2-4 mg i.v., zonodig gevolgd door valproinezuur i.v. of eventueel fenytoine i.v.). Bijwerkingen van anti-epileptica kunnen de kwaliteit van leven ernstig beperken. Frequent voorkomende bijwerkingen zijn: van valproïnezuur: misselijkheid, slaperigheid, gewichtstoename, tremor en soms thrombopenie en thrombopathie van carbamazepine: slaperigheid, misselijkheid, diplopie, leukopenie, trombopenie en hyponatriëmie van levetiracetam: stemmingsstoornissen en misselijkheid van gabapentine: vooral slaperigheid en duizeligheid. Benzodiazepinen, valproïnezuur en levetiracetam (en eventueel fenytoïne) zijn zo nodig (in dezelfde dosering) ook intraveneus toe te dienen. Alternatieven voor orale of intraveneuze toediening zijn rectale, subcutane of Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 13

14 eventueel intramusculaire toedieningen. Valproinezuur kan rectaal als gelcapsule (Propymal, Convulex ) in dezelfde dosering als oraal worden toegediend. Levetiracetam kan als vloeistof eventueel ook rectaal worden gegeven, maar dan in een twee keer zo hoge dosis als oraal. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal, subcutaan of intramusculair worden gegeven in de reguliere dosering. Clonazepam is niet officieel geregistreerd voor buccale, sublinguale en subcutane toediening. Midazolam kan buccaal, als neusspray, subcutaan of intramusculair worden toegediend. Hoofdpijn, misselijkheid en braken Hoofdpijn wordt bij 25-50% van de patiënten met hersenmetastasen gezien. De oorzaak is meestal intracraniële drukverhoging, maar ook andere factoren zoals metabole stoornissen en psychologische factoren kunnen een rol spelen. Tumorgerelateerde hoofdpijn gaat meestal gepaard met neurologische uitvalsverschijnselen, relatief vaak met misselijkheid en braken, en verergert vaak bij bukken of drukverhoging (hoesten, niezen of persen). De karakteristieke ochtendhoofdpijn die verbetert na opstaan wordt in minder dan de helft van de patiënten met hersenmetastasen en hoofdpijn gezien. Soms is paracetamol effectief. In veel gevallen treedt verbetering op na behandeling met corticosteroïden. Als dat niet het geval is, wordt behandeling met opioïden aanbevolen (zie Richtlijn Pijn). Behandeling met NSAID s wordt niet aanbevolen vanwege het risico op maagproblemen bij gelijktijdige toediening van corticosteroïden. Misselijkheid en braken t.g.v. hersenmetastasen reageren veelal goed op behandeling met corticosteroïden. Daarnaast kan ook gebruik gemaakt worden van haloperidol of cyclizine. Levomepromazine kan bij therapieresistente misselijkheid en braken een nuttig middel zijn mede vanwege de sederende eigenschappen. Psychische problemen, cognitieve functiestoornissen, gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen Psychische problemen (met name angst en somberheid) en stoornissen in het cognitief functioneren of gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen komen veel voor bij patiënten met hersenmetastasen. Deze kunnen worden veroorzaakt door de metastasen zelf of door de behandeling (met name dexamethason en totale schedelbestraling). Op cognitief vlak uit dit zich in problemen met geheugen, motorische snelheid, executief functioneren, aandacht en concentratie en taalstoornissen c.q. afasie. Veranderingen in gedrag en de persoonlijkheid van de patiënt kunnen betrekking hebben op verminderd initiatief of apathie, impulsiviteit of ontremd- Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 14

15 heid, agressie en sociaal ongepast gedrag. Deze verschijnselen hebben vaak verstrekkende gevolgen voor het dagelijks leven van patiënten en hun naasten. De patiënt krijgt een andere rol in zijn relatie of gezin. Sociale contacten kunnen afnemen, doordat familieleden of vrienden niet weten hoe zij de patiënt tegemoet moeten treden. Mantelzorgers raken vaak overbelast in dit traject, zeker als dit zich over langere tijd uitstrekt. In geval van hersenmetastasen is het voor patiënten en naasten van belang om goed geïnformeerd te zijn over het feit dat veranderingen in lichamelijk functioneren, cognitie en gedrag te verwachten zijn. Echter, in detail informatie geven over symptomen, waarvan nog niet vast staat dat deze zullen optreden, zal ongetwijfeld resulteren in een toename van onzekerheid en angst bij de patiënt en zijn omgeving. Door regelmatig met de patiënt in gesprek te treden wordt zichtbaar waar de patiënt last van heeft en kan op geleide van symptomen relevante informatie worden verstrekt. Ook wordt op deze manier de draagkracht en draaglast van betrokkenen regelmatig geïnventariseerd. De symptomen die door behandelaars als meest invaliderend beschouwd worden, hoeven niet die symptomen te zijn waar de patiënt het meest last van heeft. Eventueel kan gebruik gemaakt worden van de Lastmeter (zie bijlage bij de Inleiding van het richtlijnenboek). Na resectie of stereotactische bestraling wordt vaak totale schedelbestraling gegeven ter bestrijding van subklinische metastasen elders in de hersenen, hoewel hier in de recente literatuur discussie over bestaat vanwege het risico op cognitieve achteruitgang (zie verder). Patiënten met hersenmetastasen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van een delier. Voor de diagnostiek en behandeling wordt verwezen naar de Richtlijn Delier. Patiënten kunnen zich nogal eens schuldig voelen over het optreden van symptomen zoals angst en depressie. Zij nemen het zichzelf kwalijk dat zij niet sterk genoeg zijn en hebben het gevoel dat zij hun naasten hiermee nog meer belasten. Het kan patiënten helpen als zij van de behandelaar horen dat angst en depressie vaak voorkomen als reactie in deze fase van de ziekte en ook het gevolg kunnen zijn van veranderingen in het fysiologisch functioneren of medicatie. Omdat de patiënt centraal staat in het ziekteproces vragen naasten niet zo snel hulp voor zichzelf, hoewel er vaak wel veel lijdensdruk is. De zorg voor en het omgaan met een naaste die een levensbedreigende ziekte heeft, is zwaar. De gedragsveranderingen die optreden kunnen lijden tot conflicten in de thuissituatie. Naasten van patiënten kunnen erg geholpen zijn als de behandelaar aandacht heeft voor deze problemen. Uitgangspunt hierbij is het versterken van de draagkracht van de naasten om deze moeilijke situatie te kunnen hanteren. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 15

16 De belangrijkste rol van artsen en verpleegkundigen die betrokken zijn bij patiënten met hersenmetastasen bij deze problematiek is het bieden van een luisterend oor, het geven van voorlichting, het geven van emotionele en praktische ondersteuning en het signaleren van problematiek die de inzet van een gespecialiseerd psychosociale hulpverlener (maatschappelijk werkende, psycholoog of psychiater) noodzakelijk maakt. Beleid in de terminale fase De laatste levensfase van patiënten die komen te overlijden als gevolg van hersenmetastasen wordt gekenmerkt door een dalend bewustzijn en het steeds minder innemen van vocht en voeding. Bij een verslechtering van de situatie moet allereerst een keuze gemaakt worden tussen het ophogen van dexamethason of juist het staken ervan. Als verhogen van dexamethason geen effect heeft binnen enkele dagen dan heeft het geen zin hiermee door te gaan en kan de dosering weer teruggebracht worden naar de oorspronkelijke dosering. Als het duidelijk is dat de terminale fase is aangebroken en de patiënt geen medicatie meer per os tot zich kan nemen en ook niet of nauwelijks meer aanspreekbaar is, dan kan overwogen worden de dosering van dexamethason geheel te staken in de gedachte het leven (en lijden) niet onnodig te verlengen. Soms wordt wel gezegd dat het plotseling staken van dexamethason een snelle dood tot gevolg heeft door toename van hersenoedeem en inklemming. De praktijk leert echter anders. De geleidelijk ontstane dehydratie van de patiënt maakt dat er weinig hersenoedeem ontstaat na staken van dexamethason (veel minder dan bijv. bij een vergelijkbare patiënt met hersenoedeem na een schedeltrauma). De patiënt met hersenmetastasen kan dan ook na het staken van dexamethason nog langere tijd leven. Het plotseling staken van langdurig gegeven dexamethason veroorzaakt natuurlijk een bijnierschorsinsufficiëntie. Deze insufficiëntie veroorzaakt in deze situatie echter geen ernstig lijden. Mocht de patiënt toch onrustig of delirant worden, dan worden haloperidol en/of benzodiazepines voorgeschreven (zie de Richtlijn Delier). Anti-epileptica worden zo lang mogelijk gegeven totdat de patiënt niet meer kan slikken. Op dat moment worden meestal de anti-epileptica gestaakt. Bij een sterke indicatie voor continueren kan valproinezuur of levetiracetam rectaal of clonazepam sublinguaal of buccaal gegeven worden (zie eerder). Mochten er insulten optreden, dan worden deze met diazepam rectioles (10 mg) bestreden of midazolam mg i.v. of s.c. of met clonazepam buccaal; (starten met 1-2 mg per dag, onderhoudsdosering 2-4 mg per dag). Alleen in het uiterste geval zal een continu subcutaan of intraveneus infuus met bijvoorbeeld midazolam noodzakelijk zijn. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 16

17 Het is niet nodig om op voorhand opioïden of sedativa in hoge dosering voor te schrijven. Wel is het zaak de patiënt zeer goed te volgen om snel in te kunnen grijpen in het geval van onbehandelbare onrust, pijn, braken of insulten. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 17

18 Stappenplan Diagnostiek 1. Anamnese en lichamelijk (inclusief neurologisch) onderzoek. 2. Aanvullend onderzoek (allen als er therapeutische consequenties aan verbonden worden): o MRI-scan met gadolinium, evt. CT-scan met jodiumhoudend contrast o bij onbekende primaire tumor: CT-scan thorax en buik, hersenbiopsie of diagnostische en therapeutische resectie o bij bekende primaire tumor: vastleggen van extracraniële tumoractiviteit Beleid 1 Bij symptomatische hersenmetastasen: dexamethason 1 dd 4 mg. In ernstige situaties (massaal oedeem, obstructie hydrocephalus, verlaagd bewustzijn en hersenstamdisfunctie): i.v. bolus van 10 mg dexamethason, gevolgd door 1 dd 8-16 mg dexamethason. 2. Bij enkelvoudige of solitaire hersenmetastase, in klinisch goede conditie (Karnofsky performance status >70%) en zonder tekenen van progressieve systemische ziekte: resectie of stereotactische radiotherapie, meestal gevolgd door radiotherapie van de gehele schedelinhoud. 3. Bij multipele hersenmetastasen: o bij beperkt aantal hersenmetastasen (4 of minder) en afmeting van de metastasen kleiner dan 3,5-4 cm: stereotactische radiotherapie o bij patiënten met >4 hersenmetastasen en/of diameter >3,5-4 cm, in klinisch goede conditie (Karnofsky performance status >70%) en zonder tekenen van progressieve systemische ziekte: totale schedelbestraling o bij patiënten in slechte lichamelijke toestand (Karnofsky performance status <70%) en/of snel progressieve systemische ziekte: uitsluitend symptomatische therapie, m.n. dexamethason (zie verder) 4 Bij hersenmetastasen van chemotherapie- (m.n. mammacarcinoom, longcarcinoom (kleincellig of niet-kleincellig) of kiemceltumoren) of hormonaal gevoelige tumoren (mammacarcinoom): systemische chemotherapie resp. hormonale therapie overwegen. 5 Na optreden van een insult: anti-epilepticum (1 e keus valproïnezuur, alternatieven levetiracetam, gabapentine of carbamazepine). Indien orale toediening niet (meer) mogelijk is: valproïnezuur of levetiracetam rectaal. 6 Langdurige insulten en status epilepticus couperen met diazepam 5-10 mg rectiole of i.v., midazolam 10 mg buccaal of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v. of sublinguaal, lorazepam 0,5-2 mg i.v. of sublinguaal. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 18

19 Bij hoofdpijn: naast dexamethason analgetica zoals opioïden. 8 Voorlichting en emotionele en praktische ondersteuning van patiënt en naasten t.a.v. psychische problemen (met name angst en somberheid) en stoornissen in het cognitief functioneren of gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen; zo nodig verwijzing naar gespecialiseerd psychosociaal hulpverlener. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 19

20 597 Niveaus van bewijsvoering Behandeling Niveau van bewijsvoering Referentie(s) Neurochirurgie bij enkelvoudige of solitaire hersenmetastase 1 Kalkanis 2010, LWNO , Mehta 1997, Mintz 1996, Muascevic 2009, Patchell 1990, Vecht 1993 Stereotactische radiotherapie 2 Andrews 2004, Kondziolka 1999 en 2005, Linskey 2010, LWNO , Mehta 1997, Muascevic 2009, Rades 2007 Totale schedelbestraling na neurochirurgie of stereotactische radiotherapie Totale schedelbestraling voor multipele hersenmetastasen? Aoyama 2006, Chang 2009, LWNO , Patchell 1998, Txuk-China Gaspar 2010, LWNO , Pease 2005, Tsao 2006, Wong 2008 Systemische chemotherapie bij longcarcinoom Systemische chemotherapie bij mammacarcinoom Systemische chemotherapie bij testistumoren 2 Van den Bent 2003, Colleoni 1997, Lee 2008, LWNO , Mehta 2010, Postmus 2000, Robinet 2001, Seute Van den Bent 2003, Boogerd 1992, Colleoni 1997, Franciosi 1999, LWNO , Mehta Gremmer LWNO , Mehta 2010 Dexamethason 2 Bezjak 2002, Borgelt 1980, Hempen 2002, LWNO , Oneschuk 1998, Ryken 2010, Sarin 2003, Sturdza 2008, Vecht 1994, Weissman 1991 Gebruik van anti-epileptica : - profylactisch - bij opgetreden insulten 1? Forsyth 2003, Glantz 1996 en 2000, LWNO , Mikkelsen 2010, Gilad 2008, LWNO , Misra 2006, Ned. Ver. voor Epilepsie Overig symptomatisch beleid (behandeling van hoofdpijn, missleijkheid en braken,, psychosociale begeleiding, beleid in terminale fase) 1 LWNO = Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie Niveau 1 = gebaseerd op systematische review of ten minste twee gerandomiseerde onderzoeken van goede kwaliteit. 4 Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 20

21 Niveau 2 = gebaseerd op ten minste twee vergelijkende klinische onderzoeken van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of andere vergelijkende onderzoeken. Niveau 3 = gebaseerd op 1 vergelijkend onderzoek of op niet-vergelijkend onderzoek. Niveau 4 = gebaseerd op mening van deskundigen. Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 21

22 Literatuur 1 Agazzi S, Pampallona et al. The origin of brain metastases in patients with an undiagnosed primary tumour. Acta Neurochirurgica (Wien 2004; 146: Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastasen: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brainmetastases: a randomized controlled trial. JAMA ;295): Auchter RM, Lamond JP, Alexander E et al. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1996; 35: Van den Bent MJ. The role of chemotherapy in brain metastases. European Journal of Cancer 2003; 39: Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T et al. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases. European Journal of Cancer 2002; 38: Boogerd W, Dalesio O, Bais EM et al. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy. Cancer 1992; 69: Borgelt B, Gelber R, Kramer S et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the radiation therapy oncology group. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1980; 6: Chang EL, Wefel JS, Allen PK et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncology 2009; 10: Chow E, Davis L, Holden L, Tsao M, Danjoux C. Prospective assessment of patientrated symptoms following whole brain radiotherapy for brain metastases. Journal of Pain and Symptom Management 2005; 30: Chow E, Fan G, Hadi S, et al. Symptom clusters in cancer patients with brain metastases. Clinical Oncology (Royal College of Radioligst) 2008; 20: Colleoni M, Graiff C, Nelli P et al. Activity of combination chemotherapy in brain metastases from breast and lung adenocarcinoma. American Jpurnal of Clinical Oncology 1997; 20: Doyle M, Brad,ey NME, Li K, et al. Quality of life in patients with brain metastases treated with a palliative course of whole-brain radiotherapy. Journal of Palliative Medicine 2007; 10: Forsyth PA, Weaver S, Fulton D et al. Prophylactic anticonvulsants in patients with brain tumour. Can J Neurol Sci 2003; 30: Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N et al: Do prophylactic anti-convulsant drugs Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 22

23 alter the pattern of seizures after craniotomy? Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1992; 55: Franciosi V, Cocconi G, Michiara M et al. Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma: a prospective study. Cancer 1999; 85: Gaspar J. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline Journal of Neurooncology 2010, 96: Gattis WA, May DB. Possible interaction involving diphantoine, dexamethasone and antineoplastic agents: a case report and review of the literature. Annals of Pharmacotherapy 1996; 30: Gerrard GE, Prestwich RJ, Edwards A, et al. Investigating the palliative efficacy of whole-brain radiotherapy for patients with multiple-brain metastases and poor prognosis features. Clinical Oncology (Royal College of Radiolists) 2003; 15: Gilad R, Iskovitz N, Dabby R, et al. Treatment of status epilepticus and acute repetitive seizures with iv valproic acid vs phenytoin. Acta Neurologica Scandinavica 2008; 118: Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, et al. A randomized, blinded placebo-controlled trial of divalproex sodium profylaxis in adults with newly diagnosed brain metastases. Neurology 1996; 46: Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, et al. Practice parameter: Anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Neurology 2000; 54: Gremmer R, Schröder ML, Ten Huinink WW et al. Successful management of brain metastasis from malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy. Journal of Neurooncology 2008; 90: Gijtenbeek JMM, Eck ATCJ van, Maazen RWM van der, Koetsveld AC, Punt CJA. De behandeling van hersenmetastasen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2002; 146: Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumors: do the benefits outweigh the side-effects? Supportive Care in Cancer 2002; 10: Hird A, Wong J, Zhang L, et al, Exploration of symptom clusters within cancer patients with brain metastases using the Spitzer Quality of Life Index. Supportive Care in Cancer 2010; 18: Kaal ECA, Niël CGJH, Vecht CJ. Therapeutic management of brain metastasis. Lancet Neurology 2005; 4: Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidencebased clinical practice guideline. Journal of Neurooncology 2010; 96: Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys Sep 1;45(2): Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 23

24 Kondziolka D, Niranjan A, Flickinger JC, et al. Radiosurgery alone or in combination with whole-brain radiotherapy for brain metastases: the patients perspective regarding complications. Am J Clin Oncol 2005; 28: Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJCM et al. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1999; 43: Landelijke werkgroep neuro-oncologie (LWNO). Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van hersenmetastasen (concept), Lee DH et al. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first. Result of a randomized pilot study. Cancer 2008; 113: Li J, Bentzen SM, Renschler M et al. Regression after whole-brain radiation therapy for brain metastases correlates with survival and improved neurocognitive functioning. Journal of Clinical Oncology 2007; 25: Linskey M The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases : a systemic review and evidence based clinical practice guideline Journal of.neuro-oncology 2010, Mehta M, Noyes W, Craig B et al. A cost-effectiveness and cost-utility analysis of radiosurgery versus resection for single-brain metastases. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1997; 39: Mehta MP, Paleologos NA, Mikkelsen T. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. Journal of Neurooncology 2010; 96: Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guidelines. J Neurooncol 2010; 96: Mintz A, Kestle J, Rathbone MP et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with single cerebral metastasis. Cancer 1996; 78: Misra UK, Kalita J, Patel R. Sodium valproate vs phenytoin in status epilepticus: a pilot study. Neurology 2006; 67: Muacevic A. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife Surgery alone for treatment of single metastasis to the brain: a randomised controlled multicentre phase III trial. Journal of Neurooncology 2008, 87): Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijn Epilepsie, diagnostiek en behandeling, Nieder C, Geinitz H, Molls M. Valdiation of the graded prognostic assessment for surgically treated with brain metastases. Anticancer Research 2008; 28: Nieder C, Molls M. Validation of graded prognostic assessment index for patients with brain metastases: in regard to Sperduto et al (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: ). International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2008; 72: Nieder C, Mehta MP. Prognostic indices for brain metastases - usefulness and chal- Herziening Richtlijn hersenmetastasen/versie 3/ Pagina 24