Wet- en Regelgeving klinisch Onderzoek in Nederland anno 2013

Transcriptie

1 Wet- en Regelgeving klinisch Onderzoek in Nederland anno 2013 Prof. Dr. H. Pieterse Profess Medical Consultancy November Introductie Herman Pieterse 35 jaar ervaring klinisch onderzoek geneesmiddelen en devices Lead Auditor GCP onderzoek sinds 1991 Trainer en consultant industrie, medische professie Hoogleraar Vakgroep Farmacologie Universiteit Gent Voorzitter Nederlandse Vereniging Zorginformatie en Zorgadministratie Voorzitter stuurgroep nwmo studies Adviseur Stichting Informatiebeveiliging in de Zorg Agenda Soorten mensgebonden onderzoek en de regelgeving omgeving Wet Medisch Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen Good Clinical Practice Richtsnoer voor Mensgebonden Interventie Geneesmiddelenonderzoek Wet Bescherming Persoonsgegevens Overige aanpalende wetgeving 3

2 Regelgeving relaties bij onderzoek WBP WBP ICH-GCP GW WMO ICH-GCP ICH-GCP WMO WBP WGBO WMO WBP ICH-GCP WBP WMO ICH-GCP KWZ WBIG WGBO KWZ AWB WMO WMO KWZ 4 Regels en regelgeving bij onderzoek Nationaal o Gezondheidsrecht GW, WMO, WBIG, KWZ, WBP, WGBO Europees o Directives Clinical Trial Directive (geïmplementeerd in NL in de WMO) Data Protection (WBP) Medicine (GW) Internationaal o ICH Guidelines (Good Clinical Practice en 70 andere guidelines) o ISO standards (ISO onderzoek medische hulpmiddelen) 5 Wat ging hieraan vooraf? 1900 US: Wet op Food & Drugs - veiligheid 1937 Sulfa in verkeerde oplossing (diethyleenglycol) aan patiënten gegeven: 100 patiënten overlijden aan nierinsufficiëntie 1938 FD&C Act: preklinische toxiciteit 1950 Chlooramfenicol: aplastische anemie 1960 Adverse event reporting FDA 1961 Europa: Thalidomide: phocomelie Softenon : Wet op de Geneesmiddelenvoorziening in NL 6

3 Wat ging hieraan vooraf? 1970 DES onvruchtbaarheid bij dochters 1980 Darmperforaties bij Indocid SR Ontstekingsremmer van MSD die na marketing misgaat 1994 Neuroloog uit Almelo verzint patiënten voor onderzoek 1996 Verontreinigde paracetamol drank: 80 kinderen in Haïti overleden 1998 Cardioloog vult onderzoeksgegevens in zonder medeweten van de patiënt 7 Proefpersoon bij Pauw en Witteman 8 9

4 Aanbevelingen voor Raden van Bestuur en directies U realiseert zich misschien niet altijd wat uw positie is als een onderzoeker in uw instelling het initiatief neemt medischwetenschappelijk onderzoek met mensen uit te voeren (investigator-initiated onderzoek), soms in samenwerking met andere ziekenhuizen. U bent dan formeel opdrachtgever en (dus) verrichter in termen van de Wet medischwetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). In het vervolg van deze brief spreek ik van opdrachtgever. 10 Medischwetenschappelijk onderzoek en deelname proefpersonen? ja Wordt proefpersoon aan handelingen onderworpen of gedragswijze opgelegd? ja Worden behandelingen met elkaar via randomisatie vergeleken? nee Vallen de handelingen binnen de kaders van de standaard behandeling? nee nee ja nee Geen toetsing Toetsing volgens Toetsingskader nwmo-plichtig onderzoek Toetsing volgens WMO ja ja ja ja ja nee Onderzoek met niet-geregistreerd geneesmiddel of medisch hulpmiddel? nee Onderzoek met geregistreerd geneesmiddel in andere formuliering, dosis? nee Bij twijfel nee Wordt fysieke of psychische integriteit door onderzoekshandelingen aangetast? Version nr. 1.0 NL version date 19 July 2011 Copyright Profess Indien WMO plichtig: Deugdelijk protocol Toestemming van een erkende METC Schriftelijk informed consent voor de handeling en als gegevens herleidbaar zijn tot de natuurlijke persoon ook toestemming voor de verwerking van de gegevens (WBP) Onafhankelijke arts/deskundige WMO schadeverzekering 12

5 Toetsingskader nwmo onderzoek Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst Wet Bescherming Persoonsgegevens Wet Beroepen Individuele Gezondheidszorg Kwaliteitswet Zorginstellingen Het Privacyreglement van de zorginstelling (Wet Zeggenschap Lichaamsmaterialen in concept aanwezig) Toetsingskader nwmo onderzoek Code Goed Gedrag (gebruik van medische gegevens voor wetenschappelijk onderzoek) Code Goed Gebruik (gebruik van lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek) Specifieke regelingen met betrekking tot restweefsel, indien van toepassing in de instelling Stichting Code Geneesmiddelen Reclame (CGR) 15

6 Toetsingskader Waarborgen kwaliteit (= waarde ) niet-wmo-plichtig onderzoek Uitzuiveren oneigenlijk onderzoek o Instellingen, bedrijven en overheden (IGZ, CGR, VWS) Onderzoek met reclamedoeleinden Onderzoek dat de investering niet waard is Onderzoek zonder toegevoegde medisch-wetenschappelijke waarde Tool voor opzet nwmo onderzoek en publicatie o Onderzoekers Grotere kans op honorering onderzoeksvoorstel Makkelijker langs de procedures Betere benchmark Soorten interventieonderzoek Geneesmiddelen Medische hulpmiddelen Voedingssupplementen Chirurgische technieken Gedrags- en psychologisch onderzoek o waarbij handeling wordt verricht of gedragswijze beïnvloed Interviews en enquetes o waarbij handeling wordt verricht of gedragswijze beïnvloed 17 Wettelijke eisen onderzoek in Nederland Soort Interventie genees- Middelenonderzoek Onderzoek met methacholine als provocatietest Niet-WMO plichtig geneesmiddelenonderzoek Onderzoek met niet CE Medische hulpmiddel Onderzoek voeding of voedingssupplement WMO plicht WBP plicht GCP plicht EudraCT plicht Ja Als herleidbaar wel Ja Ja Ja Ja/Nee Als herleidbaar wel Facultatief Nee Ja Nee Als herleidbaar wel Facultatief Nee Ja Ja Als herleidbaar wel ISO Nee Ja Ja Als herleidbaar wel Facultatief Nee Ja Trial register Chirurgische technieken Ja Als herleidbaar wel Facultatief Nee Ja Interviews (met inbreuk op integriteit) Ja Als herleidbaar wel Facultatief Nee Ja 18

7 Geneesmiddelenonderzoek Het doel van het onderzoek is de werking en veiligheid van een geneesmiddel te evalueren Al het onderzoek met niet-geregistreerde en met geregistreerde geneesmiddelen waarbij sprake is van een interventie is GCP en WMO plichtig voor alle opdrachtgevers (sponsors, verrichters, initiatiefnemers) WBP plicht voor dit onderzoek als gegevens herleidbaar tot de natuurlijke persoon Niet-interventie onderzoek met geneesmiddelen niet WMO, niet GCP, eventueel wel WBP plicht NIMP 19 EU Directives WGBO WBP KWZ WBIG Etc. nwmo Code goed gedrag Code goed gebruik Privacy reglement Restweefsel reglement Bevolkingsonderzoek Research code Embryowet WMO Interventie geneesmiddelen Onderzoek =GCP plicht =EudraCT Andere interventies: Voedingsmiddelen Chirurgie Psychologie Indringende interviews Medical devices = ISO Nieuwe wetgeving WMO - 1 Wat regelt de WMO? Regelt toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek Extra rechtsbescherming proefpersonen o met name wilsonbekwame aanvullend op de WGBO (wet geneeskundige behandelingsovereenkomst) o verzekering van proefpersoon, uitvoerder en instelling Extra handelingen Gedragswijze wordt beïnvloed 21

8 Werking in de praktijk - 1 Toetsing door een erkende oordelende METC o positief oordeel van protocol, patiënten info en informed consent en wijze van patiëntenwerving noodzakelijk Schriftelijke toestemming proefpersoon o onder 12 jaar ouders of wettelijke vertegenwoordigers (wv) o tussen 12 en 18 jaar proefpersonen én ouders of wv o > 18 jaar alleen proefpersoon 22 Werking in de praktijk - 2 Wilsonbekwame proefpersonen o bijvoorbeeld kinderen < 12 jaar, demente ouderen, verstandelijk gehandicapten o schriftelijke toestemming door ouders, wv of gemachtigden o informatie aan wilsonbekwame naar bevattingsvermogen o bij verzet geen onderzoek 23 Taken CCMO Centrale beoordeling onderzoek door de CCMO als METC: o Gentherapie o Heroïneverslaving o Interferentie-RNA o Een of meerdere niet-geregistreerde vaccins (vanaf ) o Somatische celtherapie o Antisense oligonucleotide o Onderzoek met genetisch gemodificeerde organismen (ggo's), menselijke geslachtscellen of embryo's o Xenotransplantatie met levende cellen van dierlijke oorsprong o Niet-therapeutisch onderzoek bij handelingsonbekwamen of wilsonbekwamen waarbij er sprake is van een interventie 24

9 Taken CCMO Beoordelen van specifiek onderzoek Fungeren als bevoegd instantie voor aanmelden en goedkeuren van geneesmiddelenonderzoek Marginale toetsing protocollen van geneesmiddelenonderzoek Administratief orgaan voor de WMO Beslissingen van METC s administreren Erkennen nieuwe METC s en erkenning intrekken Bij CCMO kun je tegen beslissing van METC in beroep Maken van regelingen voor klinisch onderzoek 25 Aanvraag METC oordeel Slechts één oordeel door één erkende oordelende METC (1 van de 27) Documentatiepakket zie Oordeel binnen 60 kalenderdagen plus nog 1 termijn van maximaal 30 kalenderdagen Voor niet-geneesmiddelenonderzoek is de maximale termijn: 8 weken (maximaal kan die termijn met nog eens 8 weken worden overschreden) 26 WMO inhoud Te oordelen door de METC (redelijkerwijs aannemelijk leidt tot nieuwe inzichten): o geen alternatieven mogelijk o belang in verhouding tot bezwaren en risico voor proefpersonen o juiste methodologie o door deskundige personen uitgevoerd o vergoedingen aan proefpersonen niet van invloed op het geven van toestemming o voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen 27

10 WMO inhoud Verzekering voor schade verplicht: Besluit Verplichte Verzekering WMO per september 2003 Schade door dood of letsel; behalve schade die was te voorzien Uitvoerder en verrichter aansprakelijk voor schade door het onderzoek veroorzaakt Als in facilitaire instelling dan deze aansprakelijk o verzekeringsmaatschappij met vergunning per proefpersoon per onderzoek voor alle onderzoeken per jaar maximum WMO inhoud Verzekering (uitvoerig) vastleggen in het protocol Geen beperking of uitsluiting van aansprakelijkheid kan worden overeengekomen Arts niet betrokken bij uitvoering onderzoek aanwijzen voor inlichtingen: te beschrijven in protocol METC kan ontheffing verlenen voor verzekering als er sprake is van een gering risico 29 WMO inhoud Ongunstig verloop melden aan proefpersoon en METC; opschorting Voortijdige beëindiging melden aan METC Uitvoerder beschermt persoonlijke levenssfeer proefpersoon Uitvoerder instrueert medewerkers 30

11 WMO inhoud Samenstelling erkende METC (art 16): o één of meer artsen o en personen deskundig op gebied van: Farmacie/klinische farmacologie Rechtswetenschap, Methodologie van onderzoek en Ethiek Eén persoon die het wetenschappelijk onderzoek specifiek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon 31 WMO inhoud Reglement verplicht voor elke METC: o medewerking door andere deskundigen beschreven o kring waarvoor METC werkt o behoorlijke regeling werkwijze (SOP) 32 WMO Artikel 9 deskundige: Verrichter regelt een in het onderzoeksprotocol aan te wijzen arts die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken of een andere deskundige die in staat moet worden geacht de proefpersoon adequaat van inlichtingen en advies betreffende het onderzoek te voorzien en die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken. METC oordeelt over de geschiktheid 33

12 WMO Niet naleven WMO vereisten kan leiden tot een gevangenisstraf van ten hoogste 1 jaar of een boete van de 4 e categorie (artikel 33) Onderzoeker o onderzoek zonder deugdelijk protocol gestart o patiënt ingesloten zonder schriftelijk informed consent Sponsor o onderzoek gestart zonder METC goedkeuring o geen verzekering conform WMO geregeld o geen onafhankelijke arts aangesteld 34 Aanvraag METC oordeel Multicentre; één oordeel is genoeg o Raad van Bestuur blijft per instelling beslissen o alvast contact opnemen met instellingen voorafgaand aan indienen bij METC Praktijk heeft geleerd dat dit moeilijkheden geeft o Richtlijn externe toetsing 35 Welke andere instanties zijn bij geneesmiddelenonderzoek betrokken? CCMO als METC of bevoegde instantie waar het onderzoek moet worden aangemeld METC om het onderzoek te beoordelen CCMO om data in de EudraCT database in te voeren (per 1 december 2011) LAREB om SUSAR rapporten via ToetsingOnline in de EudraCT vigilance database in te voeren Inspectie om inspecties uit te voeren 36

13 WMO gewijzigd n.a.v. Clinical Trial Directive Definitie sponsor (verrichter, initiatiefnemer, is niet subsidiegever) is duidelijk Verplichting gratis medicatie voor onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen vervalt Geen IMPD nodig voor onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen 37 Regelgeving Relaties bij Onderzoek WBP WBP ICH-GCP GW WMO ICH-GCP ICH-GCP WMO WBP WGBO WMO WBP ICH-GCP WBP WMO ICH-GCP KWZ WBIG WGBO KWZ AWB WMO WMO KWZ 38 Inleiding GCP 1947 Neurenberg code o gezonde vrijwilligers 1964 Verklaring van Helsinki o patiënten o wilsonbekwame patiënten 1971 Guidelines voor onderzoek in de USA 1974 Federal regulations US 1991 Europese Richtsnoer GCP 1996 ICH Tripartite Guideline for GCP 39

14 ICH GCP International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use Voor al het onderzoek vanaf januari 1997 Uniforme standaard voor: o Japan o Noord-Amerika o Europa Produceert vele richtlijnen, waaronder de GCP richtlijn 40 ICH GCP Het blauwe GCP boekje: Tabel NL wetgeving GCP Stroomschema GCP Richtsnoer (tot p. 94) Info over kwaliteitssysteem voor onderzoekers (tot p.104) Verklaring van Helsinki 2008 (tot p. 110) 41 ICH GCP Het blauwe GCP boekje (vervolg): Voorbeeld handtekeningenlijst Voorbeelden inhoudsopgaven Trial Master File Instructie voor een Monitoringbezoek en Rapportage Instructie her-etikettering Charter Data Monitoring Committee SOP voorbeeld voor de voorbereiding van geneesmiddelenonderzoek Register 42

15 ICH GCP Acht hoofdstukken betreffen bescherming proefpersoon en hoe op betrouwbare wijze integere gegevens kunnen worden verkregen voor onderzoek: H 1 - Definities H 2 - Beginselen H 3 - Medisch-ethische toetsingscommissie (METC) H 4 - Onderzoeker H 5 - Sponsor H 6 - Klinisch onderzoeksprotocol H 7 - Investigator s brochure H 8 - Essentiële documenten 43 ICH GCP Hoofdstuk 2 - Beginselen van GCP Bescherming van de veiligheid, welzijn en rechten van de proefpersoon Kwaliteit en integriteit van de onderzoeksdata Onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en goed beschreven in een deugdelijk protocol Medische zorg onder verantwoordelijkheid van een bevoegd arts Altijd gekwalificeerde medewerkers Privacy regels respecteren Onderzoeksproducten volgens EU-GMP gemaakt 44 ICH GCP Hoofdstuk 3 - Ethiek Commissie (1) Doel van de METC De METC dient de rechten, de veiligheid en het welzijn van alle proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken waarborgen. Speciale aandacht moet besteed worden aan onderzoek met kwetsbare personen. Wat beoordeelt de METC Protocol + amendementen, informatiebrief en informed consent formulier, wervingsmateriaal en -procedures, IB, financiële aspecten proefpersoon, kwalificatie van onderzoeker, aanmeldingsformulier. 45

16 ICH GCP Hoofdstuk 3 - Ethiek Commissie (2) Goedkeuring METC o projectnummer o beoordeelde documenten (versie en datum) o wie heeft aan beoordeling deelgenomen 46 ICH GCP Hoofdstuk 3 - Ethiek Commissie (3) Opvolging voortgang onderzoek o In verhouding tot risico s van de proefpersonen, minimaal jaarlijks Opvolging bijwerkingen o SAEs o SUSARs (per kwartaal) o SAEs + andere bijwerkingen (jaarlijks) 47 ICH GCP Hoofdstuk 3 - Ethiek Commissie (4) Samenstelling en functioneren METC o WMO o GCP Samenstelling: 5 leden één niet-natuurwetenschappelijk één onafhankelijk van instelling Functioneren: * schriftelijke procedures + schriftelijke verslaglegging 48

17 ICH GCP - Hoofdstuk 4 Taken & Rol van de Onderzoeker vanuit de Regelgeving 49 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Verantwoordelijkheid voor de juiste uitvoering van het klinisch onderzoek Beschikken over wettelijk vereiste kwalificaties (bijv. BIGregistratie, specialisatie) Specifieke kwalificatie door opleiding, training en ervaring Bewijs overleggen van kwalificaties d.m.v. een bijgewerkt curriculum vitae en/of andere relevante documentatie (bijv. certificaten, trainingsrecord) vereist door de sponsor, de METC en/of de bevoegde autoriteit(en) 50 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Dient een lijst bij te houden van personen met relevante kwalificaties aan wie belangrijke aan het onderzoek gerelateerde taken & verplichtingen zijn gedelegeerd Dient over voldoende gekwalificeerd personeel en over adequate faciliteiten te beschikken voor de geplande duur van het onderzoek Zorgt dat alle personen die meewerken aan het onderzoek voldoende geïnformeerd zijn over het protocol, de onderzoeksproduct(en), de onderzoeksmethoden, en over hun taken en verplichtingen met betrekking tot het onderzoek Houdt naar behoren toezicht 51

18 52 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker o Is volledig op de hoogte zijn van het juiste gebruik van het onderzoeksproduct en o Dient dit uitsluitend te gebruiken in overeenstemming met het goedgekeurde protocol o Houdt zich aan de randomisatieprocedures van het onderzoek o Mag de (randomisatie) code (envelop) slechts verbreken in overeenstemming met het protocol o In geval van een voortijdige deblindering van de code van het onderzoeksproduct direct vastleggen en verklaren aan de sponsor 53 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Dient monitoren, auditen en inspectie toe te staan Op verzoek van de monitor, auditor, METC of de bevoegde autoriteit(en) directe inzage geven in alle aan het onderzoek gerelateerde documenten 54

19 Wie heeft inzagerecht in een medisch dossier? WGBO WBP WMO Behandelaar (arts) Behandelteam Uitdrukkelijke toestemming patiënt (betrokkene)/ Informed consent, tenzij algemeen onderzoek en onevenredige inspanning Dossier met ID Dossier zonder ID Sleutellijst Dossier met ID Dossier zonder ID Derden 1. Onderzoekers, artsen andere afdelingen 2. Stage student, opleiding AIO 3. Monitor, auditor, Leden METC, Inspectie IGZ nul uren contract Geen toestemming vereist 55 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Zorgdragen dat adequate medische zorg wordt verleend aan een proefpersoon in geval van adverse events, inclusief klinisch relevante afwijkingen van laboratoriumwaarden, ECG, X-thorax e.a. aanvullende bevindingen die met het onderzoek samenhangen. De huisarts van de proefpersoon op de hoogte stellen van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek (indien de proefpersoon een huisarts heeft en hiermee instemt) Een poging ondernemen om de reden(en) voor vroegtijdig terugtrekken uit het klinisch onderzoek vast te stellen 56 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker verplichtingen Algemene regel: De onderzoeker houdt zich nauwkeurig aan het goedgekeurde protocol en voorkomt zodoende protocolafwijkingen (deviations) cq protocolschendingen (violations) NB: Elke afwijking van het goedgekeurde protocol goed vastleggen en toelichten 57

20 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Voorbeeld (geoorloofde) protocol deviatie: Afwijking van het goedgekeurde protocol aanbrengen om direct risico voor de proefpersonen weg te nemen zonder voorafgaand positief oordeel van de METC Voorbeeld protocol schending (violation): Een patiënt includeren die buiten de inclusiecriteria valt of patiënt meer of andere onderzoeken laten ondergaan dan in het protocol beschreven. 58 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Protocol aanpassing cq amendement: De geïmplementeerde structurele protocolverandering, beredeneerd, middels voorgesteld amendement(en) indienen bij de METC, de sponsor en (indien vereist) de bevoegde autoriteit(en) Soorten amendementen Administratief of niet-substantieel: gaat per direct in Substantieel: dient eerst goedgekeurd te worden door METC 59 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Informed Consent Procedure o Uitsluitend niet-therapeutisch onderzoek uitvoeren in proefpersonen die persoonlijk toestemming verlenen en het informed consent-formulier zelf*) tekenen en dateren * of de wettelijke vertegenwoordiger o Een proefpersoon niet dwingen of onrechtmatig beïnvloeden om deelname aan een onderzoek te bewerkstelligen of te continueren 60

21 Informed consent 61 Informed consent Procedure Tekst & uitleg in niet-technische begrijpelijke taal (VMBO niveau) Geen belangenverstrengeling of oneigenlijke beïnvloeding Geen vrijwaring of uitsluiting van wettelijke rechten Voldoende tijd om te overwegen Handtekening + datum van zowel proefpersoon als degene die het toestemmingsgesprek heeft gevoerd Beschrijving van de procedure in specifieke omstandigheden daar waar de proefpersoon niet in staat is zelf toestemming te geven (bijv. noodsituatie onderzoek) 62 Informed consent Statement o vrijwillige deelname o weigering betekent niet dat je een straf krijgt o stoppen betekent niet dat je gestraft wordt o consequenties van terugtrekken bespreken o laat bevestigen welke informatie is verkregen Tekenen betekent o overeenstemming dat je deelneemt en je aan de procedure voor het onderzoek wilt houden o overeenstemming dat je huisarts zal worden geïnformeerd o overeenstemming om relevante persoonsgegevens te gebruiken 63

22 Patiënteninformatie nieuwe stijl Zie ccmo 64 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Rapportage / bewaren van gegevens o de gegevens in de CRF's en in alle vereiste rapporten nauwkeurig, volledig, leesbaar en tijdig aan de sponsor rapporteren o elke handmatige of elektronische verandering of correctie in een CRF van de datum voorzien, paraferen en (indien nodig) verklaren zonder de oorspronkelijke tekst onleesbaar te maken, en de vastlegging van de veranderingen en correcties bewaren o de gegevens die in het CRF vastleggen in overeenstemming met de brondocumenten en discrepanties verklaren 65 Serious Adverse Event (ernstig ongewenst voorval) Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat bij elke dosering: o de dood tot gevolg heeft o levensbedreigend is o ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt o tot blijvende of ernstige invaliditeit / arbeidsongeschiktheid leidt o een aangeboren afwijking / geboorteafwijking is o of andere belangrijke medische voorvallen die niet hierboven worden genoemd maar die de patiënt in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om een van bovengenoemde voorvallen te voorkomen 66

23 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Alle SAE's onmiddellijk aan de sponsor melden en deze directe meldingen snel laten volgen door gedetailleerde, schriftelijke rapporten, waarbij: o de proefpersonen gecodeerd worden aangeduid, en o de relevante wettelijke vereisten m.b.t. Het rapporteren van onverwachte ernstige bijwerkingen aan de bevoegde autoriteit(en) en aan de METC worden nageleefd o bij het rapporteren van een sterfgeval de sponsor en de METC voorzien van alle gevraagde aanvullende informatie (bijvoorbeeld autopsierapporten en overlijdensverklaringen) 67 ICH GCP Hoofdstuk 4: De onderzoeker Bijhouden en bewaren van essentiële documenten o bijhouden zoals gespecificeerd in ICH GCP hoofdstuk 8 en zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten en maatregelen treffen om te voorkomen dat deze documenten onopzettelijk of voortijdig worden vernietigd 68 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever (1) Kwaliteitsborging en -beheersing o schriftelijk systeem o directe inzage o schriftelijke overeenkomsten Medische expertise: o onmiddellijk advies door gekwalificeerd personeel Opzet onderzoek: o alle stadia onderzoeksproces: gekwalificeerd personeel 69

24 Version nr. 1.0 NL version date 04-Jun-2004 Copyright Profess Sponsor initiates study Starts Investigator records all observations in CRF and in source documents completed experimentally Appoint monitor Regulatory and Select investigator(s) technical green Perform Report Start data entry Perform feasibility study lights obtained Monitoring Adverse and validation Manufacture study medication Visits Events Design and implement SOP s All essential Appoint coordinating clinical investigator documents Monitor: Investigator: Quality and train sponsor personnel obtained Check completeness Report Serious Adverse Event Make/update Investigator s Drug Brochure (IB) Check accuracy immediately Design study protocol Check consistency Discuss and include statistics in protocol Check procedures Sponsor: Verify filing Submit reportable events (SUSARs) Documents Check reliability to the MEB protocol Submitted to by conducting SDV Report SUSARs to aec and other draft aec and CA Verify drug accountability Investigators Data management starts when completed CRF becomes available: Perform data validation (queries) Arrange Data Review Meeting Close database data analyzed Instruct, train and qualify investigators Make overall project plan (time, resources) Make cost budget Design Case Report Form Prepare study monitoring forms Prepare instruction manuals Design patient information and consent Arrange for insurance coverage Label and pack materials Arrange for submission to aec Notify study to CCMO/Minister Finalize investigator contracts Finalize third party contracts Randomize study treatment Arrange start up meetings Design database Design data validation plan Design Statistical Analysis plan Quality Assurance: Independent auditing prior to, during and after study for investigational site and monitoring activities Write statistical report Write integrated study report Send summary of report to investigators, CCMO and aec documents final report finalized documents: Sponsor responsibilities: Monitor responsibilities: Investigator responsibilities: IB, study protocol Sign approved study protocol Verify if compliance with protocol is maintained Have resources to conduct study CV s investigators Ensure that all deviations from protocol Verify if drug is used according to plan Has no conflict of interest List centres are reported and accounted for Verify qualification of investigational staff Knows the drug and its properties aec approval Ensure that all AE s are reported as required Verify if investigator has access to adequate Knows the study protocol CCMO notification Inform all investigators about all SAE s number of subjects Supports the monitor and auditor Investigator agreement Inform investigator when study is terminated Verify if informed consents are properly signed Communicates deviations from the protocol Insurance certificate prematurely or suspended and dated Ensures compliance with protocol for all staff Patient info, consent Inform investigators on development status drug Verify if AE have been recorded and reported Protects health and welfare of subjects CRF Review and approve deviations from study protocol adequately Communicates with the aec on SAE s, submission Forms AE, ADE Collect, store, keep secured and ensure completion Verify drug accountability and traceability amendments Monitor contact info of essential documents Verify maintenance and calibration equipment Endeavors to ensure adequate recruitment Verify recording subject withdrawal, non-compliance Ensures that informed consent is obtained and documented Report monitoring visits Reports any deviation due to emergency Ensures drug accountability Initiatiefase - 1 Sponsor initiates study Starts Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation completed experimentally protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Appoint monitor Select investigator(s) Perform feasibility study Manufacture study medication Design and implement SOP s report finalized Appoint coordinating clinical investigator Qualify and train sponsor personnel Make/update Investigator s Drug Brochure (IB) Make/update Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) Design study protocol Discuss and include statistics in protocol 71 Initiatiefase - 2 Starten met het maken van de essentiële documenten o protocol o onderzoekersbrochure: IB o brochure Farmaceutisch product (IMPD) o voor geregistreerde producten o SPC downloaden van CBG website en indienen als IB/IMPD o haalbaarheidsstudie (feasibility) 72

25 Initiatiefase - 3 Aanvragen EUDRACT protocol nummer: Security code YYYY-NNNNNN-CC Je kunt enige basisinformatie indienen, maar nog geen electronische verbinding met EMEA EudraCT Formulier ABR formulier invullen 73 Aanmelden trial register Elk onderzoek dat moet leiden tot een publicatie dient te worden aangemeld bij een openbare trial register o European Trials Register European Trials Register voor onderzoek met kinderen o Current Controlled Trials Current Controlled Trials is opgezet door BioMed Central, dat streeft naar vrije toegang tot peer reviewed biomedisch onderzoek o Nederlands Trialregister Het Nederlands Trialregister is onderdeel van het Dutch Cochrane Centre. o Clinical Trials.gov ClinicalTrials.gov is een service van de National Institute of Health en ontwikkeld door de National Library of Medicine (VS) o Gentherapie trialregister VS De Genetic Modification Clinical Research Information System (GeMCRIS) is opgezet door de National Institute of Healt (NIH) 74 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever (2) Gegevensverwerking Elektronisch o gevalideerd systeem o schriftelijke procedures o audit-trail mogelijk o toegang beveiligen o adequaat reservebestand Schadevergoeding o verzekering afsluiten 75

26 lab results ECGs CRF s Het data handling proces kluis kluis 5. clean database - 6. data acceptatie bijeenkomst 7. database lock - 8. statistische analyse - 9. statistisch rapport 1. double entry DB1 & DB2 3. SAS checks 4. data validatie nee Inconsistenties? ja 2. in-house medical review query query query query query query onderzoeker 76 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever (3) Aanmelden bevoegde overheden o ethiek commissie o bevoegde overheid o EUDRACT database Bevestiging beoordeling METC o positief oordeel o naam, adres, compliance GCP 77 Interne voorbereidingsfase - 1 Sponsor initiates study Starts completed experimentally Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Instruct, train and qualify investigators Make overall project plan (time, resources) Make cost budget Design Case Report Form Prepare study monitoring forms Prepare instruction manuals Design patient information and consent Arrange for insurance coverage report finalized 78

27 In te dienen documenten - 1 Sponsor initiates study Starts completed experimentally Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Essential documents to be submitted For details see 2.3 Prepare other relevant documents like: o study forms o monitoring guidelines o SAE form o monitor contact reports report finalized 79 In te dienen documenten - 2 Alle documenten die moeten worden ingediend bij de METC (aec) en CCMO (electronisch!!) Externe voorbereidingsfase - 1 Sponsor initiates study Starts completed experimentally Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation protocol draft Documents Submitted to aec and CCMO data analyzed documents final Label and pack materials Arrange for submission to aec Notify study to CCMO/Minister or arrange for approval in case of gene therapy Finalize investigator contracts report finalized Finalize third party contracts Randomize study treatment Arrange start up meetings Design database Design data validation plan Design Statistical Analysis plan 81

28 Externe voorbereidingsfase - 2 Indienen bij de bevoegde instantie CCMO o identiek dossier o als geen bezwaar is aangetekend door CCMO en tijdslimiet is verstreken, dan mag je starten Tijdslijnen o CCMO : 14 dagen o METC : 60 dagen (+30 dagen) geneesmiddelenonderzoek 82 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever - 4 Informatie over het onderzoeksproduct o investigator s brochure Het onderzoeksproduct o GMP o qualified person (verantwoordelijk apotheker) o etiket o voorwaarden bepalen o medische noodgevallen 83 Farmaceutische vergunningen Importeursvergunning Groothandelsvergunning Zie Vrijgifte door een gekwalificeerde apotheker (QP) Inspectie elke 2-3 jaar 84

29 Andere vergunningen Vergunning van Ministerie van Infrastructuur en Milieu (voorheen VROM) voor gebruik van gentherapeutica IMP Vergunningen ivm EU-GMP verplichting o fabrikantenvergunning voor alle handelingen met IMP s behalve het voor eigen patiënten direct toedieningsklaar maken van infusen Her-etiketteren onder stricte omstandigheden en onder verantwoordelijkheid van de QP Wie heeft een vergunning in Nederland? 85 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever - 5 Levering en hantering onderzoeksproduct o levering na ontvangen vereiste documentatie o schriftelijke procedures o systeem voor ontvangst en behandeling rest o stabiliteit garanderen o voldoende voorraad Inzage in dossiers o onderzoeker geeft schriftelijke toestemming o proefpersoon geeft schriftelijke toestemming 86 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever - 6 Informatie over veiligheid o Continue evaluatie veiligheid onderzoeksproduct Rapportage bijwerkingen o SAE s melden aan het METC o SUSAR s versneld melden aan: onderzoekers het METC alle bevoegde autoriteiten o SSAR s melden aan bevoegde autoriteit en alle METC s 87

30 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever - 7 Monitoren o gekwalificeerde monitors aanstellen o in adequate monitoring voorzien Verantwoordelijkheden monitor: zie ICH GCP 5.18 Audit opdrachtgever van een studie bepaalt aan de hand van zijn kwaliteitsbeleid of er audits zullen plaatsvinden, welke en hoeveel 88 Uitvoeringsfase - 2 Sponsor initiates study Starts Investigator records all observations in CRF and in source documents Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation completed experimentally protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Monitor Check completeness Check accuracy Check consistency Check procedures Check reliability by conducting SDV Verify filing Verify drug accountability report finalized 89 Federal fuses are the result of years of scientific study combined with the experience of years 90

31 Monitoring Monitoring plan o wat wordt gecheckt? o frequentie? o mate van verificatie (sampling: regel) o SDV, CRF review, procedure checks Monitoring manual o beschrijving hoe het moet gebeuren o standaard rapportage 92 Taken van de monitor Opleiding en training monitor Selectie en kwalificatie studie centra Monitor handleiding Rapportage monitorbezoeken Initiatie van studie centra On-site monitoring op maat Afronding monitoring 93

32 Risico analyse studie _Kwaliteitsborging_mensgebonden_ onderzoek_2.0.pdf

33 97 98 Minimale monitoring CRF review op de belangrijkste consistenties SDV als volgt: Bestaat de patient: Is er een medisch dossier? Is de patient legitiem in de studie gekomen? IC Is de juiste patient in de studie opgenomen: in/exclusiecriteria (de meest relevante) Heeft de patient de studie juist doorlopen? (check primaire eff/saf parameter versus dossier) 99

34 Hoofdstuk 5: De opdrachtgever - 8 Niet-naleving o maatregelen treffen o deelname onderzoeker beëindigen o bevoegde autoriteiten informeren Voortijdig beëindigen/opschorten o informeren onderzoeker, METC en bevoegde autoriteit Klinisch onderzoeksrapport o volgens wettelijke bepalingen 100 Uitvoeringsfase Sponsor initiates study Starts Investigator records all observations in CRF and in source documents Perform Monitoring Visits Start data entry and validation completed experimentally Report Adverse Events protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Investigator o report Serious Adverse Event immediately Sponsor o submit reportable events (SUSARs) to the MEB o report SUSARs to aec and other investigators report finalized 101 SAE related to study product? not related / unlikely possibly / probably / definitely normal SAE normal SAE SSAR SUSAR expected unexpected SAE expexted or unexpected? 102

35 Per 1 januari 2010 ONDZK Meldt SAE binnen 24 uur en beoordeelt causaliteit SAE Investigator-initiated studies - Geneesmiddelen - Voedingsmiddelen - Medische hulpmiddelen Verrichter Bepaalt causaliteit: Verdenking ja of nee? SAE Verrichter Bepaalt verwachtheid Gedocumenteerd ja of nee? SSAR ToetsingOnline Verrichter Rapporteert binnen 7 of 15 dagen en naar ONDZKs 30 dagen SUSAR ONDZK METC LAREB ASR naar CCMO/METC SAE SAE SAE SAE SSAR SSAR SSAR SSAR SUSAR SUSAR SUSAR SUSAR INV Brochure

36 Data Safety Monitoring Board Adviesorgaan van de verrichter Vereist door METC o Balans aanvaardbare risico s, belasting van de interventie en studieprocedures en potentiële voordelen van de resultaten Rivastigmine onderzoek Teneplectase onderzoek DAMOCLES group: charter ta nitoring ommittee essons, thics, tatistics

37 Data Safety Monitoring Board Expertise van leden o Medische experts o Statisticus en methodoloog Belangenverstrengeling uit den boze DSMB gedeblindeerd sinds resultaten Pro Patria studie Tifacogin onderzoek 109 Figure 3. 3-Month Moving Average for Mortality, TFPI vs Placebo The mortality rate by 3- month moving average during the 14 months (June 2000 to July 2001) of data from the 17 months of trial enrollment for patients with an international normalized ratio of at least 1.2. Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:

38 Wijzigen van onderzoek - 1 Substantiële wijzigingen van het onderzoek hebben een belangrijke impact op: o de veiligheid, de fysieke of mentale integriteit van de proefpersoon o de wetenschappelijke waarde van het onderzoek o de voortgang of de organisatie van het onderzoek of o de kwaliteit of veiligheid van elk onderzoeksproduct gebruikt in het onderzoek 112 Wijzigen van onderzoek - 2 De sponsor beslist zelf of een wijziging substantieel is of niet. Deze indicatie is zinvol voor de METC. De METC weet dat het niet nodig is deze wijziging te beoordelen. Dit komt ten goede aan de efficiëntie van het onderzoek. Beschrijf de aanpak van protocol amendments in het protocol. 113 Groen licht - 1 Sponsor initiates study Starts completed experimentally Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation protocol draft Documents submitted to aec and CCMO data analyzed Regulatory and technical green lights obtained All essential documents obtained documents final report finalized 114

39 Rapportage - 1 Van de voortgang van het onderzoek o wanneer? Aan wie Elk jaar of op verzoek (t=0: 1e goedkeuring EEA land) o aan de METC Inhoud o aantal patiënten en datum van inclusie; aantal patiënten in studie, afgerond, SAE s en SUSAR s, andere problemen, amendments 115 Rapportage - 2 Van de veiligheid van het onderzoek: o wanneer? Aan wie Elk jaar of op verzoek (t=0 1e goedkeuring EEA land) o aan de METC, CCMO (of Minister), College en competente autoriteiten van andere EU landen Inhoud o line listing van alle verdachte SARs (waaronder dus alle SUSARs) o getabelleerde samenvatting met uitleg 116 Een onderzoek stoppen De METC kan een onderzoek om veiligheidsredenen stoppen o sponsor en onderzoekers worden geïnformeerd en kunnen hun reactie binnen een week geven o daarna informeert de METC de CCMO/Minister en het CBG o CBG informeert EMEA en de EU commissie o Stop- en withdrawal criteria moeten in het studieprotocol worden vermeld 117

40 Analyse fase Sponsor initiates Starts study completed experimentally Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Data management Starts when completed CRF becomes available: Perform data validation (queries) Arrange Data Review Meeting Close database report finalized 118 Rapportage - 3 Verklaring van het einde van het onderzoek o wanneer? Aan wie Binnen 90 dagen na afloop van de studie (laatste bezoek, laatste patiënt of anders zoals in protocol beschreven) Als voortijdig stoppen dan deze actie binnen 15 werkdagen met redenen omkleed o aan de METC, CCMO (of Minister) Inhoud notification of End of Trial Form 119 Rapportage fase Sponsor initiates study Starts completed experimentally Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation protocol draft Documents Submitted to aec and CA data analyzed documents final Write statistical report Write integrated study report Send summary of report to investigators, CCMO and aec report finalized 120

41 Rapportage - 4 Rapport met samenvatting resultaten o wanneer? Aan wie Binnen 1 jaar na afloop van de studie Als voortijdig stoppen dan deze actie binnen 15 werkdagen met redenen omkleed o aan de METC, CCMO (of Minister) Inhoud o annex 1 studierapport ICH E3 guideline 121 Wet Bescherming Persoonsgegevens per 1 september 2001 Van toepassing op het verwerken van persoonsgegevens in het kader van activiteiten van een vestiging van een verantwoordelijke in Nederland WBP - Hele proces van verzamelen tot vernietigen Op basis van EU Data Protection Directive 95/ Wet Bescherming Persoonsgegevens Persoonsgegeven o gegeven van identificeerbare, natuurlijke personen Verwerken van persoonsgegevens o verzamelen, vastleggen, ordenen o bewaren, bijwerken, wijzigen o opvragen, gebruiken, raadplegen o verstrekken, verspreiden o samenbrengen o afschermen, uitwissen, vernietigen 123

42 Persoonsgegevens Namen Alle geografische gebieden kleiner dan een provincie: woonadres, buurtschap, postcode Alle soorten datums (behalve jaar) of datums die direct gerelateerd zijn aan een individu: Geboortedatum, opnamedatum, ontslagdatum, datum overlijden Alle leeftijden boven de 89 en alle datum elementen (inclusief jaaraanduiding) die indicatief zijn voor een zo n leeftijk, behalve als de leeftijd als groep wordt weergegeven (leeftijd boven de 90 jaar) 124 Persoonsgegevens Telefoonnummers Faxnummers -adressen BSN Ziekenhuis patiëntennummers Nummer ziektekostenverzekeraar Klantnummers Certificaatnummers of nummers van een vergunning Kentekens en serienummers Identificatienummers van medische hulpmiddelen (pacemaker, oor implantaat) URL-nummer van het world wide web IP adres Biometrische identifiers (vingerafdruk) Profielfoto en elke andere vergelijkbare foto s Enig andere unieke identificatie, karakteristiek of code. 125 Wet Bescherming Persoonsgegevens Eis van doelmatigheid (doel vaststellen) Eis van rechtmatigheid o persoonsgegevens worden i.o.m. de wet en op behoorlijke en zorgvuldige wijze verwerkt Voorwaarden rechtmatigheid: o uitdrukkelijke toestemming van de betrokkene Bewaartermijn: niet langer dan nodig om doel te bereiken Algemene beveiligingseisen 126

43 Wet Bescherming Persoonsgegevens Elke geheel of gedeeltelijk geautomatiseerde verwerking van persoonsgegevens aanmelden bij CBP of privacy functionaris Informatie verstrekken aan betrokkene (doel, wijze van verkrijgen, gebruik) Rechten betrokkene: o kennisgeving/kopie, correctie en aanvulling o verwijdering, verzet o afscherming gegevens o binnen 4 weken reageren op verzoek 127 Wet Bescherming Persoonsgegevens Aanmelden o naam en adres verantwoordelijke o doel of doeleinden verwerking o beschrijving categorieën betrokkenen en van de gegevens o ontvangers of categorieën van ontvangers aan wie gegevens worden verstrekt o voorgenomen doorgiften van gegevens naar landen buiten de EU o beschrijving gepastheid voorgenomen maatregelen om beveiliging van de verwerking te waarborgen 128 Veranderingen WMO De registratie van onderzoeksgegevens moet als het kan anoniem plaatsvinden Wanneer het nodig is om onderzoeksgegevens tot een persoon te kunnen herleiden, dan is een code vereist Deze code mag niet direct herleidbaar zijn tot de proefpersoon Initialen en geboortedatum vindt de CCMO niet acceptabel; er dient een codenummer gebruikt te worden 129

44 Veranderingen WMO De coderingssleutel moet goed beveiligd zijn In het protocol moet staan aangegeven wie er toegang hebben tot deze sleutel Wet Bescherming Persoonsgegevens (WBP) van toepassing op de onderzoeksgegevens Brondocumenten zijn originele dossiers, zoals patiëntenstatussen 130 Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst Regelt verhouding arts patiënt ( ook relatie arts gezonde proefpersoon) o handelen door arts in hoedanigheid jegens een persoon Dossierplicht Informatieplicht Inzagerecht en recht op afschrift Vernietigingsrecht Toestemmingsvereiste Bewaartermijnen: 15 jaar (moment dat gegevens zijn vastgelegd) 131 Kwaliteitswet Zorginstellingen Verplichting verantwoorde zorg bieden d.m.v. zorgkwaliteitssysteem o zorg voor kwaliteit en kwantiteit personeel (kwalificatie) o jaarlijkse rapportageplicht van zorginstelling o doeltreffend, doelmatig en patiëntgericht werken Voor onderzoek: o aanmeldingsprocedure en goedkeuringsprocedure 132

45 Wet BIG Kwalificatie vereist voor voorbehouden handelingen Beroepsverenigingen bepalen eisen voor bevoegdheid en bekwaamheid Register van BIG geregistreerden 133 Sponsor onderzoeker studies Sponsor = Entiteit beschreven in ABR Onderzoeker is zich bewust van rol en taken onderzoeker en sponsor Kritische zaken zijn: o veiligheidsrapportage o goedkeuring bevoegde instanties o EudraCT zaken o farmaceutische zaken o in-proces quality control (monitoring) o kwaliteitsborging o datamanagement 134 GCP verplichting Geneesmiddelenonderzoek Onderzoek met medische hulpmiddelen (cf. ISO standaard 14155) Maar volgens de GBV richtlijn van Herman Pieterse is GCP een garantie voor zorgvuldig, en eerlijk onderzoek uitgevoerd in alle redelijkheid en billijkheid GCP is een universeel model voor al het mensgebonden onderzoek 135

46 Hoe kun je aan alle eisen van de wet voldoen? Voor elk onderzoek Zorgvuldig Eerlijk Billijk Redelijk Altijd Het ZEBRA principe 137