Ongewenste voorvallen flow AE SAE SAR SUSAR SADE voor onderzoeker geïnitieerd WMO-plichtig onderzoek

Transcriptie

1 Ongewenste voorvallen flow AE SAE SAR SUSAR SADE voor onderzoeker geïnitieerd WMO-plichtig onderzoek Melding voorval proefpersoon aan onderzoeker/arts 1 Rapportage voorval door onderzoeker/arts in patiëntenstatus / brondocument Voorval ernstig? (zie definitie SAE bijlage) Directe melding (<24h) van voorval na kennisname door onderzoeker middels SAE formulier aan verrichter; geen directe melding indien art. 13o lid 1 WMO 4 van toepassing is Geneesmiddelen- / deviceonderzoek? AE (Adverse Event) Rapportage van ongewenste voorvallen aan verrichter (bv. via CRF) - art. 13o lid 2 WMO 2 AE Register bijhouden van alle ongewenste voorvallen - art. 13o lid 4 WMO 3 SAE (Serious Adverse Event) # Ernstig voorval; niet noodzakelijk een oorzakelijk verband met de behandeling In principe melding via ToetsingOnline (TO) (CCMO) van alle SAE s. Indien geen melding van bepaalde SAEs via TO, dan beschrijving procedure hiervan in het onderzoeksprotocol verplicht. 4 SAEs moeten dan opgenomen worden in periodieke SAE-overzichtslijsten. De TC dient deze procedure, inclusief de procedure m.b.t. de frequentie van de lijsten aan de TC, vooraf te hebben goedgekeurd. Geneesmiddelenonderzoek Medical Device onderzoek Mogelijk oorzakelijk verband met het geneesmiddel voor onderzoek? 5 Mogelijk oorzakelijk verband met het medical device voor onderzoek? Onverwacht oorzakelijk verband? SUSAR 6 (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) # SADE (Serious Adverse Device Effect) # Oorzakelijk verband met device kan verwacht of onverwacht zijn. SAR (Serious Adverse Reaction) # Verantwoordelijkheid onderzoeker Verantwoordelijkheid verrichter copyright 2012

2 # SAE, SAR, SUSAR en SADE melding en rapportage Melding via TO 8 aan TC. Letaal of levensbedreigend; Eerste melding < 7 dagen na kennisneming door verrichter Melding volledige informatie < 15 dagen na kennisneming door verrichter Niet letaal of levensbedreigend; Melding volledige informatie < 15 dagen na kennisneming door verrichter Overige verplichtingen: SUSAR s moeten gedeblindeerd gemeld worden in TO. arlijkse veiligheidsrapportage 9, 10 aan TC en BI van alle SUSARs en SARs. Indien art. 10 lid 1 WMO 11 van toepassing is, dient ook terstond de TC en de proefpersoon te worden geïnformeerd. Rapportage aan deelnemende centra. 12 De TC kan aanvullende voorwaarden stellen t.a.v. de melding van ongewenste voorvallen en/of bijwerkingen. Een verrichter mag de causale beoordeling (oorzakelijk verband) van de onderzoeker niet degraderen. ½ jaarlijkse line-listing aan TC van alle SUSARs van het betreffende onderzoeksmedicijn, indien verrichter meerdere onderzoeken met hetzelfde onderzoeksmedicijn heeft lopen. 7 Internationaal multi-center onderzoek 13 NL verrichter Melding van alle SAEs, SARs en SUSARs van alle deelnemende landen via TO. NL deelnemend land/centrum Melding van alle SAEs, SARs en SUSARs van alle deelnemende landen via TO. Voor melding via TO kan een gemachtigde in NL worden aangewezen. Indien geen directe melding van bepaalde SAEs via TO, dan beschrijving procedure hiervan in het onderzoeksprotocol verplicht. Zie ook onderdeel SAE. Alleen NL SUSARs worden via TO aan het Lareb voor invoer in de EMA Eudravigilance database doorgestuurd. Iedere lidstaat (EU Member state) heeft verantwoordelijkheid om SUSARs uit eigen land door te sturen aan de database. Verrichter is eindverantwoordelijk dat SUSARs via TO door het Lareb in de EMA Eudravigilance database opgenomen kunnen worden. Afkortingen flow AE BI CBG CCMO DSUR CRF DSMB EMA IB IGZ Lareb METC Min VWS SADE SAE SAR SPC SUSAR TC TO WMO Adverse Event Bevoegde Instantie College ter Beoordeling van Geneesmiddelen Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek Development Safety update Report Case Report Form Data Safety Monitoring Board European Medicines Agency Investigator Brochure Inspectie voor de Gezondheidszorg Landelijke Registratie en Evaluatie van Bijwerkingen (Nederlands Bijwerkingen Centrum) Medisch Ethische ToetsingsCommissie Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn & Sport Serious Adverse Device Effect Serious Adverse Event Serious Adverse Reaction Summary of Product Characteristics Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction ToetsingsCommissie ToetsingOnline (CCMO) Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen copyright 2012

3 Bijlage flow 1. Melding voorval proefpersoon aan onderzoeker kan gedaan worden door de proefpersoon zelf, maar ook bijvoorbeeld door een research nurse, partner van proefpersoon etc., of kan door de onderzoeker zelf worden geconstateerd. 2. Art. 13o lid 2 WMO: Ongewenste voorvallen of abnormale laboratoriumwaarden die volgens het protocol voor de veiligheidsbeoordeling van cruciaal belang zijn, worden binnen de in het protocol vermelde termijn aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, gerapporteerd. 3. Art. 13o lid 4 WMO: Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, houdt gedetailleerde registers bij van alle ongewenste voorvallen die hem door degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, worden gerapporteerd. Deze informatie wordt op verzoek overgedragen aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en de centrale commissie of Onze Minister indien art. 13i lid 5, van toepassing is en de bevoegde instanties van de lidstaten op het grondgebied waarvan het wetenschappelijk onderzoek wordt verricht. 4. Art. 13o lid 1 WMO: Degene die het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen uitvoert, rapporteert alle ernstige ongewenste voorvallen, met uitzondering van de ernstige voorvallen waarover volgens het protocol of het onderzoekersdossier geen onmiddellijke rapportage is vereist, onmiddellijk aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. De onmiddellijke rapportage wordt gevolgd door gedetailleerde schriftelijke rapporten, waarin de proefpersonen met een codenummer worden aangeduid. 5. Geneesmiddel voor onderzoek: het actieve product, het vergelijkingsproduct of de placebo. 6. SUSARs moeten gedeblindeerd worden gemeld; blindering handhaven voor degene die verantwoordelijk is voor de analyse en de interpretatie van studieresultaten. 7. Stel u heeft meerdere onderzoeken (A, B, C) lopen met hetzelfde geneesmiddelenonderzoek en er vindt een SUSAR plaats in onderzoek A, dan dient u deze SUSAR aan de oordelende TC van onderzoek A versneld (binnen de standaard SUSAR termijnen via TO) te melden. SUSAR van onderzoek A kan ook gevolgen hebben voor de veiligheid van de proefpersonen die deelnemen aan de andere onderzoeken (B, C). In dat geval dient deze SUSAR ook versneld gemeld te worden via TO aan de TC van de onderzoeken B en C. Alle SUSARs (van de onderzoeken A, B en C) van het betreffende geneesmiddel voor de onderzoek met dezelfde verrichter dienen opgenomen te worden in de ½ -jaarlijkse line-listings voor de betreffende TC. Deze ½ - jaarlijkse line-listings voor de TC zijn niet nodig indien de verrichter maar één onderzoek heeft lopen met het geneesmiddel voor onderzoek. 8. Voor onderzoek wat gestart is vóór 1 maart 2006 zie CCMO Veel gestelde vragen voorvallen/bijwerkingen bij geneesmiddelenonderzoek Versie juli Art. 13q, lid 1 WMO: Tijdens de gehele duur van het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verstrekt degene die het onderzoek verricht, eenmaal per jaar een lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek, die zich in dat jaar hebben voorgedaan en een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen aan: 1. de centrale commissie of Onze Minister indien art. 13i, vijfde lid, van toepassing is; 2. de bevoegde instanties van de andere lidstaten op het grondgebied waarvan het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wordt uitgevoerd; 3. de ingevolge art.2, tweede lid, bevoegde commissie. Art. 7. Regeling wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, lid 1: Bij de lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen, als bedoeld in art. 13q, lid 1, van de wet wordt een geaggregeerde samenvattende tabel gevoegd van alle gerapporteerde ernstige bijwerkingen geordend naar orgaansysteem per onderzoek. Art. 7. Regeling wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, lid 2: Een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen als bedoeld in art. 13q, lid 1, van de wet bestaat uit een volledige veiligheidsanalyse en een evaluatie van de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid van het geneesmiddel voor onderzoek. 10. Details betreffende deze veiligheidsrapportage zijn te vinden in het richtsnoer ICH Topic E2F-Development Safety Update Report (DSUR). 11. Art. 10, lid 1 WMO: Indien het wetenschappelijk onderzoek een verloop neemt dat in noemenswaardige mate voor de proefpersoon ongunstiger is dan in het onderzoeksprotocol is voorzien, doet degene die het onderzoek uitvoert, daarvan terstond mededeling aan de proefpersoon, dan wel indien deze ingevolge deze wet niet bevoegd was tot het geven van toestemming, aan degene die daartoe in zijn plaats bevoegd was en aan de commissie die ingevolge artikel 2 als laatste haar oordeel heeft gegeven, met een verzoek om een nader oordeel. Tot het tijdstip waarop een nader positief oordeel wordt gegeven, wordt de uitvoering van het onderzoek opgeschort, tenzij de gezondheid van de proefpersoon opschorting of beëindiging niet toelaat. 12. Art. 13p, lid 3 WMO: Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, informeert alle anderen die het onderzoek uitvoeren. Veel gestelde vragen CCMO; Melden voorvallen/bijwerkingen bij geneesmiddelenonderzoek Versie juli 2012: De verrichter informeert alle onderzoekers van de deelnemende centra over medische voorvallen of effecten die mogelijk een ongunstig effect kunnen hebben op de proefpersonen. De informatie naar de onderzoekers dient beknopt te zijn. Dit betekent dat SUSAR/SARs/gerelateerde SAE informatie (=veiligheidsinformatie) idealiter gemeld zou moeten worden in de vorm van linelistings met een beknopte samenvatting van de consequenties voor de veiligheid van proefpersonen. De frequentie van informeren hangt af van de aard van het onderzoek. 13. Alleen NL SUSARs worden via TO naar het Lareb doorgestuurd voor invoer in de EMA Eudravigilance database. De verplichting om SUSARs in de andere betrokken lidstaten te melden blijft overeind, echter dit is veelal per land verschillend. Binnen TO kan worden aangegeven of een SUSAR al in de database is ingevoerd. Indien dat het geval is, dan dient een pdf van deze melding te worden toegevoegd. Indien de verrichter in het buitenland zit, dan is deze verrichter verantwoordelijk dat alle SUSARs voor die studie in TO komen. Dit kan de verrichter zelf doen of delegeren naar een Nederlandse onderzoeker (zie verder module machtigingen afgeven in de handleiding TO ). WMO tekst geldend op 1 juli 2012; wet van 26 februari 1998 Regeling wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen; tekst geldend op 5 juli 2012 copyright 2012

4 Definities en toelichting bij flow Adverse Event (AE) (WMO-plichtig onderzoek) Elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie of waarbij een onderzoeksproduct /onderzoekshandeling is toegediend /toegepast dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan zijn: elk ongunstig en onbedoeld verschijnsel (waaronder ook abnormale laboratoriumwaarden). elk symptoom dat / elke ziekte die in tijdsverband gebracht wordt met het gebruik van een (onderzoeks)product, al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product. Serious Adverse Event (SAE) (WMO-plichtig onderzoek) Elk ongewenst medisch voorval of effect (ongeacht de dosis) dat: resulteert in de dood, en/of levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, en/of opname in een ziekenhuis of verlenging van opname noodzakelijk maakt, en/of blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt, en/of zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming en/of belangrijke medische voorvallen,gebaseerd op een terecht medisch oordeel, die niet direct levensbedreigend zijn of niet direct resulteren in dood of hospitalisatie, maar die de proefpersoon wel in gevaar brengen of waarbij interventie nodig is om een ongewenst medisch voorval of effect, zoals hierboven beschreven, te voorkomen kunnen ook als ernstig worden beschouwd. Een onderzoeker is verplicht een SAE direct aan de verrichter te melden, tenzij anders in het protocol beschreven. Een SAE hoeft geen oorzakelijk verband te hebben met de behandeling. Indien er bij geneesmiddelenonderzoek of medical device onderzoek wel een mogelijk oorzakelijk verband is, zie definitie SUSAR, SAR en SADE. Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) (WMO-plichtig geneesmiddelenonderzoek) Indien voldaan wordt aan volgende 3 voorwaarden: 2. er een zekere mate van waarschijnlijkheid bestaat dat het voorval een reactie is op het geneesmiddel voor onderzoek (het actieve product), het vergelijkingsproduct of de placebo in het onderzoek, ongeacht de toegediende dosis, m.a.w. er moet sprake zijn van een bijwerking (mogelijk oorzakelijk verband met het toegediende product). Dit is ter beoordeling van de onderzoeker en de verrichter, waarbij de verrichter het oordeel van de onderzoeker niet mag down graden. 3. de bijwerking moet onverwacht zijn, d.w.z. dat de aard en de ernst niet overeenkomen met de informatie over het product zoals opgenomen in: voor een geregistreerd geneesmiddel: Summary of Product Characteristics (SPC-tekst; in Nederland IB1-tekst ( In geval van een internationaal multicenter onderzoek met een geregistreerd product mag de verrichter zelf een SPC kiezen. Indien sprake is van een ten opzichte van de registratie afwijkende toedieningsvorm, indicatie, patiëntengroep of dosering wordt de samenvatting van de productinformatie aangevuld met de voor het desbetreffende onderzoek relevante aanvullende informatie. voor een niet-geregistreerd geneesmiddel: de Investigator s Brochure (IB) van de fabrikant/farmaceut. De verrichter is verantwoordelijk voor de controle of een bijwerking al eerder is gemeld. Serious Adverse Reaction (SAR) (WMO-plichtig geneesmiddelenonderzoek) 2. er is sprake van een bijwerking (mogelijk oorzakelijk verband met het toegediende product) (zie SUSAR definitie) 3. de bijwerking is verwacht (zie verdere verklaring SUSAR definitie) De jaarlijkse veiligheidsrapportage bestaat ten minste uit (DSUR): Een lijst van alle vermoedens (onverwacht =SUSARs en verwacht=sars) van ernstige bijwerkingen samen met een geaggregeerde samenvattende tabel van alle gerapporteerde ernstige bijwerkingen geordend naar orgaansysteem per onderzoek; Een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen, bestaande uit een volledige veiligheidsanalyse en een evaluatie van de balans tussen de werkzaamheid en de schadelijkheid van het geneesmiddel voor onderzoek. (art. 7 Regeling wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen). Deze veiligheidsrapportage kan een bijlage zijn van de jaarlijkse voortgangsrapportage. Een onderzoeker is verplicht post-study SARs/SUSARs, die zijn voorgevallen bij proefpersonen die het onderzoek hebben beëindigd, aan de verrichter te melden. De verrichter is verplicht deze SARs/SUSARs volgens de procedure zoals vermeld in deze flow te melden. In het protocol kan beschreven worden hoeveel tijd na afloop de studie post-study SARs/SUSARs moeten worden gemeld. Serious Adverse Device Effect (SADE) (Art. 13 Besluit medische hulpmiddelen) 2. er is sprake van een mogelijk oorzakelijk verband met het device (medisch hulpmiddel) 3. het oorzakelijk verband kan verwacht of onverwacht zijn. copyright 2012

5 Toetsende Commissie (TC) en Bevoegde Instantie (BI) Indien METC de Toetsende Commissie is, dan is de CCMO de Bevoegde Instantie. Indien CCMO de Toetsende Commissie is, dan is het Ministerie van VWS de Bevoegde Instantie. Verrichter (sponsor) Hieronder wordt begrepen de term sponsor zoals gebruikt binnen GCP. De term verrichter is afkomstig uit de Wet medischwetenschappelijk onderzoek met mensen. Een andere Nederlandse term hiervoor is opdrachtgever. De verrichter is degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het starten, het beheer of de financiering van het wetenschappelijk onderzoek. Indien het UMC Utrecht de verrichter is dan wordt hiermee de Raad van Bestuur (RvB) van het UMC Utrecht bedoeld. De RvB vult deze verantwoordelijkheid in door taken en bijbehorende verantwoordelijkheden te beleggen bij de divisieleiding. Binnen de divisie is het afdelingshoofd primair verantwoordelijk voor de kwaliteit van het onderzoek. In de praktijk heeft de hoofdonderzoeker de verantwoordelijkheden en taken zoals die zijn geformuleerd voor de verrichter ten aanzien van de opzet, uitvoering en afronding van het onderzoek. Hoofdonderzoeker Bij monocenteronderzoek is er sprake van één hoofdonderzoeker, en bij multicenteronderzoek is er sprake van één centrale hoofdonderzoeker. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor de opzet, uitvoering en afronding van het gehele onderzoek. Onderzoeker De onderzoeker is verantwoordelijk voor de uitvoering van een onderzoek waarvoor deze geautoriseerd is door de hoofdonderzoeker. Bij een monocenteronderzoek wordt soms van onderzoeker in plaats van hoofdonderzoeker gesproken als de verantwoordelijke voor de uitvoering van het onderzoek. In het geval dat een team met meerdere onderzoekers een monocenteronderzoek uitvoert, is er toch altijd sprake van één hoofdonderzoeker, dat is degene die de verantwoordelijkheid voor het onderzoek heeft. Een persoon (meestal medisch behandelend arts) die verantwoordelijk is voor de uitvoer van het medisch behandelen van de patiënt / proefpersoon en het opvolgen van het protocol m.b.t. het onderzoek. SAE melding medisch hulpmiddel Melding algemeen In het kader van klinisch onderzoek met een medisch hulpmiddel (medical device) moeten de volgende meldingen plaatsvinden indien binnen het UMC Utrecht sprake is van SAE / SADE : - Melding door onderzoeker aan verrichter direct na kennisname - Melding door onderzoeker aan het Cluster Medische Technologie & Klinische Fysica (MTKF) van het UMC Utrecht direct na kennisname - Melding door verrichter aan TC middels ToetsingOnline volgens standaard tijdslijnen SAE - Melding door verrichter aan fabrikant indien deze niet dezelfde zijn. - Melding door fabrikant aan Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) (tijdslijnen zie hieronder). Indien het hulpmiddel door MTKF is ontwikkeld en het buiten het UMC Utrecht wordt toegepast, is het UMC Utrecht fabrikant. In dat geval zorgt MTKF voor de melding aan IGZ. Uitleg Met ingang van 21 maart 2010 is een fabrikant van medische hulpmiddelen die gebruikt worden in klinisch onderzoek verplicht alle SAE s aan de IGZ te melden, voor zover het niet-ce-gemarkeerde medische hulpmiddelen of CE-gemarkeerde medische hulpmiddelen die buiten beoogd gebruik worden ingezet (nieuwe indicatie ) betreft. Met betrekking tot CE-gemarkeerde medische hulpmiddelen dient de fabrikant alleen incidenten te melden aan IGZ conform de MEDDEV Behalve SAE s moeten ook door de fabrikant alle gebreken van het te onderzoeken hulpmiddel worden gemeld aan IGZ (zelfde procedure als SAE melding), die zouden hebben geleid tot een SAE als (a) geen passende actie zou zijn ondernomen of (b) geen interventie zou zijn uitgevoerd of (c) de omstandigheden minder gunstig zouden zijn geweest. In december 2010 is binnen de Europese Unie een Guidance clinical investigations serious adverse event reporting under Directives 90/385/EEC and 93/42/EEC as amended by Directive 2007/47/EC vastgesteld, met bijbehorend 'reporting form'. De link voor de zogenoemde MEDDEV Tijdslijnen melding IGZ Naar de Nederlandse situatie vertaald, verzoekt de IGZ fabrikanten om op de volgende wijze invulling te geven aan bedoelde verplichtingen met betrekking tot SAE s: Binnen twee werkdagen en niet later dan vier kalenderdagen die SAE s te melden aan de IGZ, die tijdens het klinisch onderzoek zijn opgetreden in betrokken centra - in Nederland of daarbuiten - en die leiden c.q. hebben geleid tot aanpassing c.q. terugtrekking van het te onderzoeken medisch hulpmiddel dan wel actieve implantaat. Tegelijkertijd verzoekt de IGZ desbetreffende fabrikanten om alle aan klinisch onderzoek deelnemende centra - in Nederland of daarbuiten - op de hoogte te stellen van dergelijke SAE s. De IGZ wijst fabrikanten erop dat zij, in het kader van de conformiteitsbeoordelingsprocedures, waar nodig de nodige maatregelen dienen te nemen. De overige SAE s dienen per kwartaal getotaliseerd te worden gemeld aan de IGZ conform het eerdergenoemde reporting form.