Stijf van de pillen. Maartje Louter, Selma C. Tromp

Transcriptie

1 Klinische les Stijf van de pillen Parkinsonisme door medicatie Maartje Louter, Selma C. Tromp Dames en Heren, Parkinsonisme is een syndroom dat wordt gekenmerkt door bradykinesie met tremor, rigiditeit of gestoorde houdingsreflexen. De verschijnselen berusten op een aandoening van het extrapiramidale systeem in de hersenen. De meest voorkomende oorzaak is de idiopathische ziekte van Parkinson. Een andere oorzaak, die makkelijk over het hoofd gezien kan worden, is medicatiegeïnduceerd parkinsonisme, een vorm van secundair parkinsonisme. Er is weinig bekend over het voorkomen van medicatiegeïnduceerd parkinsonisme, maar er wordt geopperd dat 20-57% van de gevallen van parkinsonisme wordt veroorzaakt door medicatie. 1,2 In deze klinische les presenteren wij 2 patiënten bij wie deze bijwerking van medicatie aanvankelijk niet werd herkend, al vermoedde een van hen zelf dat medicatie de oorzaak was. St Antonius Ziekenhuis, locatie Nieuwegein. Afd. Neurologie: drs. M. Louter, arts niet in opleiding tot neuroloog. Afd. Klinische neurofysiologie: dr. S.C. Tromp, neuroloog-klinisch neurofysioloog. Contactpersoon: dr. S.C. Tromp (s.tromp1@antoniusziekenhuis.nl). Patiënt A, een 83-jarige vrouw, werd gezien op de spoedeisende hulp in verband met een dysartrie en krachtsverlies links. Bij neurologisch onderzoek vond men naast de dysartrie een asymmetrie van de mondhoek ten nadele van links. Ook waren de kracht en sensibiliteit van de linker lichaamshelft verminderd, met hyperreflexie van de spierrekkingsreflexen links en een pathologische voetzoolreflex links. Differentiaal-diagnostisch dacht men vooral aan ischemie of een bloeding in de rechter hemisfeer en er werd een CT van de hersenen gemaakt. Deze toonde in dit acute stadium geen verse ischemie of bloeding. Patiënte werd opgenomen op de afdeling Neurologie met de werkdiagnose herseninfarct van de rechter hemisfeer. Tijdens de opname kreeg zij ritmische trekkingen van het linker been. Het eeg dat gemaakt werd toonde focale epileptiforme activiteit rechts frontaal. Daarom kreeg zij natriumvalproaat 500 mg 2 dd. Zij had hierna geen trekkingen meer. Gedurende de opname verbeterde de kracht links en nam de dysartrie af. Patiënte werd na enkele dagen ontslagen en kreeg thuiszorg. Enkele maanden na opname bezocht zij de polikliniek Neurologie voor controle. Zij vertelde dat zij opvallend traag was, dat het draaien in bed moeilijk ging, haar handschrift kleiner werd en dat ze af en toe last had van een trillende linker duim. Bij neurologisch onderzoek zag men een goed georiënteerde vrouw. De kracht en sensibi NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A336 1

2 liteit waren intact. Wel was er rigiditeit en vertoonde zij het tandradfenomeen aan beide armen, links meer uitgesproken dan rechts. Ook bewoog de linker arm nauwelijks mee bij het lopen en was er een geringe dysdiadochokinese links, dat wil zeggen: snelle, alternerende bewegingen konden links minder goed worden uitgevoerd. Er was geen tremor. Patiënte liep met kleine passen; de paslengte was hooguit één voet. Vanwege dit hypokinetisch rigide syndroom dacht men in eerste instantie aan een beginnende ziekte van Parkinson. Gezien de geringe ernst van de symptomen kreeg zij geen medicatie. Enkele maanden later was het hypokinetisch rigide syndroom meer uitgesproken. Ditmaal zag een andere arts patiënte op de polikliniek; die vermoedde een samenhang met het gebruik van natriumvalproaat. Omdat de eerdere epileptische aanval was ontstaan in de acute fase van de cerebrale ischemie en de kans op herhaling laag werd ingeschat, besloot men de medicatie af te bouwen en te staken. Enkele maanden na het stoppen met het gebruik van natriumvalproaat waren de rigiditeit en het tandradfenomeen aan de armen geheel verdwenen en bewoog de linker arm weer mee met lopen. De paslengte was genormaliseerd. Patiënte voelde zich niet langer traag en was actiever. Epileptische fenomenen hadden zich niet meer voorgedaan. Patiënt B, een 79-jarige vrouw, werd met enige spoed verwezen naar de polikliniek Neurologie omdat men een herseninfarct vermoedde. Zij had twee klachten. Ten eerste had zij eerder die week zwakte gehad van de linker lichaamshelft, die in enkele dagen weer volledig was bijgetrokken. Ten tweede had zij 2 maanden eerder klachten gehad van stijfheid en van beven van beide handen in rust. Deze klachten waren geleidelijk toegenomen. Ze kon zich met name aan de linker kant moeilijker bewegen en liep met kleinere pasjes. Kort voor deze verslechtering was zij begonnen met cinnarizine wegens duizeligheidsklachten. Omdat patiënte en haar dochter een verband vermoedden tussen de cinnarizine en de klachten, had zij het gebruik van dit middel 2 weken voor het polikliniekbezoek zelfstandig gestaakt. Het beven was inmiddels verdwenen. Patiënte en haar dochter vonden daarnaast dat de motoriek van patiënte na het stoppen met de cinnarizine sterk verbeterd was. De voorgeschiedenis van patiënte vermeldde in 1984 een non-hodgkinlymfoom, waarvoor zij met radiotherapie en chemotherapie succesvol was behandeld. In 1999 had zij een myocardinfarct doorgemaakt, waarna zij een coronaire bypassoperatie had ondergaan. Haar medicatie bestond uit ranitidine, perindopril, simvastatine en acetylsalicylzuur. Bij neurologisch onderzoek had zij een mimiekarm gelaat met verminderde ooglidslag, zonder afwijkingen aan de hersenzenuwen. Er was geen sensibiliteits- of krachtsverlies en de reflexen waren normaal opwekbaar. Aan de linker arm vertoonde zij een gering tandradfenomeen, bij een normale tonus. Beiderzijds waren de diadochokinese en fijne motoriek licht gestoord. Er was geen tremor zichtbaar. Gezien het voorbijgaande krachtsverlies van de linker lichaamshelft dacht men aan ischemie in de rechter hemisfeer, bijvoorbeeld bij een carotisstenose als een laat gevolg van radiotherapie van de hals, die zij had ondergaan in verband met het non-hodgkinlymfoom. Daarnaast zouden de voorbijgaande stijfheid, beven en moeite met lopen, het maskergelaat en het tandradfenomeen kunnen passen bij parkinsonisme op basis van cinnarizinegebruik of een beginnende ziekte van Parkinson. Aanvullend onderzoek met een CT van de hersenen liet geen aanwijzingen zien voor recent doorgemaakte ischemie. Een echo-doppleronderzoek van de extracraniële vaten toonde geen stenosen. Patiënte kreeg geen cinnarizine meer voorgeschreven en de fysiotherapeut behandelde haar vanwege de loopstoornis. 2 maanden later had zij geen maskergelaat meer en was de lidslagfrequentie genormaliseerd. De diadochokinese en fijne motoriek aan de linker arm waren hersteld en het tandradfenomeen was verdwenen. Patiënte werd van verdere controle ontslagen. Beschouwing Medicatiegeïnduceerd parkinsonisme Al langere tijd is bekend dat klassieke antipsychotica, zoals haloperidol, tot parkinsonisme kunnen leiden. Hoe vaak dit voorkomt is onduidelijk, omdat verschillende definities van parkinsonisme in gebruik zijn. Soms spreekt men bij een patiënt met alleen een tandradfenomeen al van parkinsonisme. Deze bijwerking heeft overigens geleid tot de ontwikkeling van atypische antipsychotica waarbij parkinsonisme in veel mindere mate optreedt. Er zijn veel geneesmiddelen die parkinsonisme kunnen induceren. In tabel 1 staat een opsomming daarvan, voor zover zij in Nederland beschikbaar zijn. Bij de patiënten die wij hier beschrijven ontstond parkinsonisme door natriumvalproaat en cinnarizine. Al in 1989 verscheen in dit tijdschrift een artikel over voorbijgaand parkinsonisme bij het gebruik van natriumvalproaat. 3 Parkinsonisme is een relatief veel voorkomende bijwerking van dit middel; 4 incidenties van 3 op de 50 tot 6 op de 59 patiënten zijn beschreven. 5,6 Van de calciumkanaalantagonisten cinnarizine en flunarizine werd in 1984 voor het eerst beschreven dat zij 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A336

3 TABEL In Nederland verkrijgbare geneesmiddelen die parkinsonisme kunnen induceren klassieke antipsychotica atypische antipsychotica overige antipsychotica anti-emetica calciumkanaalantagonisten anti-arrhythmica anti-epileptica antidepressiva cholinesteraseremmers antimycoticum antiverslavingsmiddel broomperidol chloorpromazine chloorprotixeen flufenazine flupentixol haloperidol levomepromazine penfluridol perfenazine periciazine pimozide pipamperon tiapride zuclopentixol aripiprazol clozapine fluspirileen olanzapine paliperidon quetiapine risperidon sulpiride lithium domperidon metoclopramide prochloorperazine cinnarizine diltiazem flunarizine verapamil amiodaron fenytoïne levetiracetam natriumvalproaat citalopram duloxetine escitalopram fluoxetine fluvoxamine paroxetine sertraline venlafaxine distigmine galantamine neostigmine pyridostigmine rivastigmine amfotericine B disulfiram parkinsonisme als mogelijke bijwerking hadden, maar er zijn ook recentere meldingen. 7-9 Cinnarizine en flunarizine worden vooral in de huisartsenpraktijk voorgeschreven bij duizeligheidsklachten, ofschoon de NHGstandaard Duizeligheid vermeldt dat medicatie bij duizeligheidsklachten niet zinvol is ( klik in de linker kolom op NHG-Standaarden, dan op Zenuwstelsel ). De effectiviteit van beide middelen als therapie voor vestibulaire vertigo staat dan ook ter discussie ( zoeken op cinnarizine of flunarizine ). Symptomen Medicatiegeïnduceerd parkinsonisme kan subacuut ontstaan, enige dagen tot weken na het eerste gebruik van het geneesmiddel, maar ook na jarenlang gebruik. Vaak treedt het dan op na een dosisverhoging. De presentatie van de klachten is anders dan bij de ziekte van Parkinson. In het begin treden de verschijnselen namelijk vaak symmetrisch op, terwijl de tremor en rigiditeit bij de ziekte van Parkinson vaak unilateraal beginnen. 1 Er zijn echter uitzonderingen, zoals onze beide patiënten. Bradykinesie en vooral hypomimiek van het gelaat is de voornaamste klacht. Vaak is het eerste symptoom een verminderde armzwaai beiderzijds. Loop- en balansstoornissen komen minder frequent voor bij medicatiegeïnduceerd parkinsonisme. De tremor die men hierbij ziet is niet een versterkte fysiologische tremor, zoals bij veel geneesmiddelen kan optreden, maar een geldteltremor die ook kenmerkend is voor de ziekte van Parkinson. Medicatiegeïnduceerd parkinsonisme komt vaker voor bij patiënten van hogere leeftijd; deze patiënten zijn doorgaans ouder dan 60, de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte van Parkinson optreedt. Ook lijken vrouwen gevoeliger voor deze vorm van parkinsonisme dan mannen. 2,9 Ofschoon klachten soms optreden na een dosisverhoging, is een dosisafhankelijke inductie van parkinsonisme nog nooit beschreven. Het lijkt dan ook niet zinvol om bij deze bijwerking geneesmiddelenconcentraties te bepalen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme achter medicatiegeïnduceerd parkinsonisme is niet geheel duidelijk. Het gaat in elk geval om medicijnen die aangrijpen op het dopaminerge systeem (figuur). Diverse medicijnen kunnen op verschillende manieren de aanmaak van dopamine remmen, evenals de opslag daarvan in de presynaptische vesikels. 10 Daarnaast zijn er middelen die de postsynaptische dopaminereceptoren in het striatum blokkeren. Er zijn echter ook medicijnen die deze receptoren blokkeren zonder dat zij parkinsonisme veroorzaken. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan medicatiegeïnduceerd parkinsonisme is een andere dan bij de ziekte van Parkinson. Bij het grootste deel van de patiënten met medicatiegeïnduceerd parkinsonisme ziet men namelijk geen afwijkingen op een dopaminetransporter(dat)- scan, een vorm van single photon emission computed tomography (SPECT). 5 Bij patiënten met de ziekte van NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A336 3

4 presynaptisch dopamine postsynaptisch a b c d dopaminereceptoren prikkeloverdracht FIGUUR (a) Schematische weergave van de normale prikkeloverdracht in het striatum. Dopamine uit de presynaptische cel komt vrij in de synapsspleet en bindt aan de postsynaptische dopaminereceptor. (b) Bij de ziekte van Parkinson is er degeneratie van neuronen in de substantia nigra en van hun uitlopers die projecteren in het striatum. Hierdoor is er minder dopamine beschikbaar. Bij medicatiegeïnduceerd parkinsonisme kunnen verschillende mechanismen een rol spelen. De belangrijkste zijn veminderde aanmaak of versterkte afbraak van dopamine (c) of blokkade van de postsynaptische dopaminereceptor (d). Parkinson ziet men daarop wél afwijkingen. Sommige patiënten met parkinsonisme door medicatie hebben toch een afwijkende DAT-scan. Waarschijnlijk komt bij deze patiënten de ziekte van Parkinson in een later stadium alsnog tot uiting. Het is onduidelijk waarom bij bepaalde personen de bijwerking wel optreedt en bij andere niet. Mogelijk speelt een genetische predispositie hierbij een rol. Diagnostiek en therapie Als men vermoedt dat parkinsonisme door medicatie is geïnduceerd, dan is het in eerste instantie niet zinvol om aanvullende diagnostiek te verrichten. In het grootste deel van de gevallen zijn de uitslagen namelijk niet afwijkend. 5 Stoppen met de medicatie die de klachten heeft veroorzaakt is de beste remedie. Veel patiënten herstellen volledig binnen weken tot Leerpunten Medicatiegeïnduceerd parkinsonisme is een veel voorkomende oorzaak van rigiditeit, hypokinesie, tremor en gestoorde houdingsreflexen. Zeer veel verschillende medicijnen kunnen parkinsonisme veroorzaken De relatie tussen de medicatie en het parkinsonisme wordt vaak over het hoofd gezien, waardoor patiënten soms ten onrechte worden behandeld met dopaminerge medicatie. Ga bij parkinsonisme altijd na of het beeld door medicijnen geïnduceerd kan zijn voordat u dopaminerge medicatie voorschrijft. maanden na het staken van de medicatie. Een kleine groep blijft echter enige klachten houden. Het is opmerkelijk dat een deel van deze patiënten in een later stadium alsnog de ziekte van Parkinson krijgt. Waarschijnlijk hadden zij de ziekte van Parkinson in een preklinisch stadium. Het relatieve dopaminetekort gaf bij hen nog geen symptomen, maar de medicatie vermindert de afgifte van dopamine nog verder, waardoor klachten kunnen ontstaan. Bij deze groep patiënten vindt men zoals gezegd ook wel afwijkingen op de DAT-scan. 1 Patiënten met medicatiegeïnduceerd parkinsonisme reageren meestal slecht op dopaminerge middelen. 1 Wanneer er een gunstige reactie is op levodopa kan men dit wel voorschrijven om het herstel te bespoedigen. Dames en heren, denk bij parkinsonisme, vooral bij een symmetrisch klachtenpatroon, altijd aan medicatiegeïnduceerd parkinsonisme, ook als patiënt geen antipsychotica gebruikt. Andere medicatie, zoals bijvoorbeeld natriumvalproaat of cinnarizine, kan ook parkisonisme induceren. Als het klachtenpatroon asymmetrisch is of verbetering optreedt na gebruik van levodopa, kan men medicatiegeïnduceerd parkinsonisme over het hoofd zien. Deze aandoening is over het algemeen reversibel en verdwijnt na staken van de medicatie. Het is niet zinvol om aanvullende diagnostiek te verrichten. Als binnen enkele maanden geen verbetering optreedt, heeft de patiënt waarschijnlijk een latent aanwezige ziekte van Parkinson, gedemaskeerd door de medicatie. Bij twijfel kan dan wel aanvullende diagnostiek, bijvoorbeeld in de vorm van een DAT-scan, worden verricht. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A336

5 elangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A336 Aanvaard op 8 juni 2009 Literatuur 1 Mena MA, de Yebenes JG. Drug-induced parkinsonism. Expert Opin Drug Saf. 2006;5: Marti-Masso JF, Poza JJ, Lopez de MA. Drugs inducing or aggravating parkinsonism: a review. Therapie. 1996;51: van der Zwan A, Jr. Voorbijgaand Parkinson-syndroom en tremor door gebruik van natriumalproaat. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133: Armon C, Shin C, Miller P, Carwile S, Brown E, Edinger JD, et al. Reversible parkinsonism and cognitive impairment with chronic valproate use. Neurology. 1996;47: Easterford K, Clough P, Kellett M, Fallon K, Duncan S. Reversible parkinsonism with normal beta-cit-spect in patients exposed to sodium valproate. Neurology. 2004;62: > Meer op 6 Zadikoff C, Munhoz RP, Asante AN, Politzer N, Wennberg R, Carlen P, et al. Movement disorders in patients taking anticonvulsants. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78: Micheli F, Pardal MF, Gatto M, Torres M, Paradiso G, Parera IC, et al. Flunarizine- and cinnarizine-induced extrapyramidal reactions. Neurology. 1987;37: Negrotti A, Calzetti S. Cinnarizine-induced parkinsonism: ten years later. Mov Disord. 1999;14: Teive HA, Troiano AR, Germiniani FM, Werneck LC. Flunarizine and cinnarizine-induced parkinsonism: a historical and clinical analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2004;10: Diederich NJ, Goetz CG. Drug-induced movement disorders. Neurol Clin. 1998;16: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A336 5