Een langwerkend anticholinergicum

Transcriptie

1 Een langwerkend antichlinergicum f een langwerkend bèta-2-mimeticum tevegen aan de behandeling van vlwassenen met astma die nvldende nder cntrle is met inhalatiecrticsterïden? Kew KM, Evans DJ, Allisn DE, Byter AC. Lngacting muscarinic antagnists (LAMA) added t inhaled crticsterids (ICS) versus additin f lngacting beta 2-agnists (LABA) fr adults with asthma. Cchrane Database Syst Rev 2015, Issue 6. Alain van Meerhaeghe, Pneumlgie, CHU-Vésale, Charleri Klinische vraag Is het tevegen van een langwerkend antichlinergicum werkzamer en veiliger dan het tevegen van een langwerkend bèta-2-mimeticum bij met astma die nvldende nder cntrle is met alleen inhalatiecrticsterïden? Achtergrnd Bij de behandeling van astma zijn het nder cntrle huden van de dagelijkse symptmen en de preventie van acute exacerbaties de 2 belangrijkste delstellingen. In 1 studie stelde men vast dat bij 30% van de met astma die nvldende nder cntrle is met alleen inhalatiecrticsterïden (ICS), de cntrle ng steeds ntereikend was na teveging van een langwerkend bèta-2-mimeticum (LABA, lng-acting beta2-agnist) (1). Van de langwerkende antichlinergica (LAMA, lng-acting muscarine antagnist) is een zekere werkzaamheid aangetnd vr de preventie van exacerbaties bij met COPD (2). Recente RCT s nderzchten het nut van titrpium (LAMA) versus salmeterl (LABA) als teveging aan ICS bij nvldende gecntrleerd astma. Minerva gaf in 2010 cmmentaar p één van deze studies (3,4). De hier besprken systematische review van de Cchrane Cllabratin is een synthese van alle studies die beide pties vergelijken. Samenvatting Methdlgie Systematische review met meta-analyse Geraadpleegde brnnen Cchrane Airways Grup s Specialised Register dat RCT s bevat uit CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINHAL, AMED en PsycINFO (tt april 2015) manuele zektcht in tijdschriften en cngresabstracts ver respiratire aandeningen; raadpleging van ClinicalTrials.gv, het WGO-nderzeksprtaal en studieregisters van de farmaceutische industrie; raadpleging van de referentielijsten van de gevnden artikels. Geselecteerde studies gerandmiseerde, gecntrleerde parallelgrepen f crssver studies met een studieduur van minstens 12 weken die een LAMA f een LABA vergeleken als teveging aan ICS 68 Minerva vlume 15 nummer 3 april

2 8 RCT s pgenmen in de systematische review waarvan 4 RCT s behuden vr de metaanalyse studieduur van 14 tt 24 weken alle studies pgenmen in de meta-analyse vergeleken titrpium (meestal in de vrm van Respimat dseeraërsl) met salmeterl, beide in cmbinatie met ICS aan een gemiddelde dsis exclusie van RCT s bij met andere chrnische respiratire aandeningen (COPD, brnchiëctasie). Bestudeerde ppulatie vlwassenen (>18 jaar); gemiddeld 37 tt 45 jaar; met astma nvldende gecntrleerd met alleen ICS. Uitkmstmeting primaire uitkmstmaten: exacerbaties die het gebruik van rale crticsterïden vereisten; kwaliteit van leven (AQLQ, Asthma Quality f Life Questinnaire); alle ernstige ngewenste effecten secundaire uitkmstmaten: exacerbaties die hspitalisatie vereisten; ESW (éénsecndewaarde) aan het einde van het dsisinterval; samengestelde scre vr de mate van astmacntrle vanuit perspectief (ACQ, Asthma Cntrl Questinnaire); alle ngewenste effecten analyse vlgens het randm effects mdel; resultaten uitgedrukt in dds rati s (OR) vr dichtme variabelen en in gemiddeld verschil f gestandaardiseerd gemiddeld verschil vr cntinue variabelen. Resultaten primaire uitkmstmaten (zie tabel): geen klinisch relevant verschil tussen beide behandelingen Tabel. Resultaten vr de primaire uitkmstmaten (met gemiddelde studieduur). Primaire uitkmstmaten Exacerbaties die rale crticsterïden vereisten (23 Gemiddelde scre p de AQLQ* (22 Ernstige ngewenste effecten (22 Vergelijking teveging LABA (salmeterl) versus LAMA (titrpium) 59/1 000 versus 62/ ,6 versus 5,48 (5,42 tt 5,55) 25/1 000 versus 21/1 000 OR f gemiddeld verschil (95% BI) OR: 1,05 (0,50 tt 2,18) gemiddeld verschil: -0,12 (-0,18 tt -0,05) OR: 0,84 (0,41 tt 1,73) Aantal Cmmentaar (aantal RCT s) (3) geen verschil tussen beide pties (4) geen klinisch relevant verschil (4) geen verschil tussen beide pties * AQLQ: scres van 1 tt 7; he hger de scre he beter de kwaliteit van leven; minimaal klinisch relevant verschil=0,5. secundaire uitkmstmaten: aantal met exacerbaties die hspitalisatie vereisten: geen verschil tussen beide pties 69 Minerva vlume 15 nummer 3 april

3 aantal met eender welk ngewenst effect (ernstig f mineur): geen statistisch significant verschil mate van astma-cntrle (ACQ): klein statistisch significant verschil in het vrdeel van salmeterl; het verschil ligt echter nder de drempel vr een minimaal klinisch relevant verschil éénsecndewaarde p het einde van het dsisinterval: klein statistisch significant verschil in het vrdeel van titrpium, maar dit verschil bevindt zich net nder de aanvaarde drempel vr een klinisch relevante verbetering ( ml), mdat de bvengrens van het 95% betruwbaarheidsinterval 90 ml bedraagt vr het verschil het niveau van bewijskracht was alleen hg vr de AQLQ- en de ACQ-scres; vr de verige uitkmstmaten was het niveau van bewijskracht zeer zwak tt matig. Besluit van de auteurs De auteurs van deze systematische review met meta-analyse besluiten dat de directe evidentie vr de vergelijking van titrpium (LAMA) met salmeterl (LABA) als teveging aan de behandeling van met astma nvldende nder cntrle met alleen inhalatiecrticsterïden, beperkt is tt studies van minder dan 6 maanden. We weten niet wat het verschil is tussen beide pties p het vlak van exacerbaties en ernstige ngewenste effecten. Vr de ESW scren LAMA s beter dan LABA s (matig niveau van bewijskracht) en LABA s scren lichtjes beter dan LAMA s vr kwaliteit van leven (hg niveau van bewijskracht), maar de effectgrttes zijn gering. De huidige beschikbare evidentie is te beperkt m te besluiten dat LAMA s een alternatief kunnen zijn vr LABA s als bijkmende behandeling van met astma die nvldende nder cntrle is met alleen inhalatiecrticsterïden. De gegevens ver het effect van LABA s zijn vr deze indicatie immers beter gedcumenteerd. Financiering van de studie The Natinal Institute fr Health Research (U.K.). Belangencnflicten van de auteurs Geen belangencnflicten gekend. Bespreking Methdlgische beschuwingen De gegevensverzameling gebeurde zeer systematisch en rigureus en gaat verder dan de MECIRstandaarden (Methdlgical Expectatins f Cchrane Interventin Reviews (5)). MECIR is een prject van de Cchrane Cllabratin dat aangeeft welke criteria verplicht f wenselijk zijn bij het pzetten en uitveren van een systematische review ver het effect van therapeutische interventies. Twee auteurs evalueerden nafhankelijk van elkaar de methdlgische kwaliteit van de studies en discrepanties werden plst in cnsensus f in verleg met een derde auteur. Niet-geblindeerde studies werden niet geëxcludeerd. De auteurs geven de studiekenmerken van de geïncludeerde studies uitgebreid weer in tabelvrm. De gekzen primaire uitkmstmaten zijn klinisch relevante eindpunten vr RCT s die de behandeling van astma evalueren. De auteurs nderzchten de risic s van bias vlgens de methdlgie van de Cchrane Cllabratin (.a. randmisatieprcedure, geheimhuding van de tewijzing, blindering van deelnemers en zrgverleners, blindering van de uitkmstmeting, nvlledige gegevens, selectieve rapprtering van de uitkmstmaten). Een funnel plt vr het pzeken van publicatiebias was niet mgelijk dr het nvldende aantal studies in de verschillende meta-analyses. Vr het testen van de hetergeniteit gebruikten de auteurs de I 2 - en de Chi 2 -testen en waar mgelijk nderzchten ze in vraf vastgelegde subgrepanalyses de rzaak van de hetergeniteit. 70 Minerva vlume 15 nummer 3 april

4 Resultaten in perspectief Ondanks de gede methdlgische kwaliteit van deze systematische review met meta-analyse is het nut van de resultaten vr de clinicus tch beperkt. De primaire gegevens zijn relatief schaars. De resultaten van de verschillende studies lpen uiteen waardr de auteurs verplicht waren m vr de analyse het randm effects mdel te te passen. Dr de statistische imprecisie van de vergelijkingen (merkbaar aan de zeer ruime betruwbaarheidsintervallen als gevlg van de bvenvermelde beperkingen) daalde vaak het niveau van bewijskracht (vlgens het GRADE-systeem). Ten sltte is de vastgestelde effectgrtte zeer gering. Vlgens het Eurpese Geneesmiddelenagentschap (6) en de American Thracic Sciety/Eurpean Respiratry Sciety (7) zijn het aantal exacerbaties, de kwaliteit van leven, de lngfunctie en een samengestelde scre vr zelfcntrle van astma (ACQ) belangrijke primaire uitkmstmaten vr de evaluatie van de behandeling van astma. Deze uitkmstmaten zijn k pgenmen in de hier besprken meta-analyse. We weten echter niet (zie resultaten) f bijvrbeeld in de titrpiumgrep bij een astma-aanval minder f meer nd hadden aan rale crticsterïden dan de in de salmeterlgrep. In de titrpiumgrep hadden 3 meer (p 1 000) een exacerbatie die het gebruik van een raal crticsterïd vereiste. Dr de imprecisie van de resultaten (ruim betruwbaarheidsinterval) zu het werkelijke resultaat statistisch gezien echter k kunnen liggen tussen 29 minder en 61 meer! De statistisch significant betere resultaten in de salmeterlgrep p het vlak van kwaliteit van leven en astmacntrle liggen nder de drempel vr een minimaal klinisch relevant verschil. Hetzelfde geldt vr de statistisch significant betere ESW p het einde van het dsisinterval in de titrpiumgrep. Dit resultaat kmt verigens niet vereen met de resultaten van andere lngfunctietesten zals de FVC (gefrceerde vitale capaciteit) p het einde van het dsisinterval die niet verschilt tussen beide behandelingspties. Ernstige ngewenste effecten (gerapprteerd in 4 RCT s met ) kwamen zeer weinig vr, maar de studieduur was krt (14 tt 24 weken, zie tabel). Besluit van Minerva De RCT s in deze systematische review met meta-analyse maken een rechtstreekse vergelijking tussen titrpium en salmeterl als teveging aan de behandeling van astma die nvldende nder cntrle is met alleen inhalatiecrticsterïden. De bewijskracht is beperkt dr de krte duur van de studies (niet langer dan 6 maanden). Dr de nvldende precisie van de resultaten weten we niet he beide mlecules zich psitineren ten pzichte van elkaar p het vlak van exacerbaties en ernstige ngewenste effecten. Aangezien het gebruik van LABA s (salmeterl) beter wetenschappelijk nderbuwd is, blijven ze eerste keuze als teveging bij de behandeling van astma die nvldende nder cntrle is met alleen inhalatiecrticsterïden. Lpende studies zullen uitmaken f we deze aanbeveling kunnen bevestigen f meten ntkrachten. Vr de praktijk De GINA-richtlijn vrziet een step-up-aanpak en raadt vr astma in de stadia 3 en 4 aan m LABA te te vegen aan inhalatiecrticsterïden (8). Vr stadium 4 vermeldt de richtlijn k de ptie m titrpium (LAMA) te te vegen in de vrm van Respimat dseeraersl. Aangezien de huidige evidentie beperkt is en er geen bewijskracht van hg niveau beschikbaar is, kunnen we deze bijkmende ptie niet ndersteunen. Titrpium is verigens duurder dan LABA s die wetenschappelijk wel ged nderbuwd zijn. Ten sltte zu het risic van ernstige ngewenste effecten met LABA s - steeds in assciatie met ICS wegens het verhgde mrtaliteitsrisic bij mntherapie - bij nvldende gecntrleerd astma vlgens de best mgelijke maatstaven vermeerderen met 3/1 000 ver 3 maanden. Dit meten we vr elke patiënt afznderlijk afwegen tegen de symptmatische verbetering (9). 71 Minerva vlume 15 nummer 3 april

5 Merknamen titrpium: Spiriva salmeterl: Serevent Referenties 1. Bateman ED, Bushey HA, Busquet J, et al, GOAL Investigatrs Grup. Can guideline-defined asthma cntrl be achieved? The Gaining Optimal Asthma CntrL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: Karner C, Chng J, Ple P. Titrpium versus placeb fr chrnic bstructive pulmnary disease. Cchrane Database Syst Rev 2014, Issue Peters SP, Kunselman SJ, Icitvic N, et al; Natinal Heart, Lung, and Bld Institute Asthma Clinical Research Netwrk. Titrpium brmide step-up therapy fr adults with uncntrlled asthma. N Engl J Med 2010;363: (TALC-study) 4. Chevalier P. Titrpium k geschikt vr astma? Minerva 2010;9(10): Cchrane Editrial Unit. Methdlgical Expectatins f Cchrane Interventin Reviews (MECIR). Versin 2.3. December en 6. Eurpean Medicines Agency, Cmmittee fr Medicinal Prducts fr Human Use, Nte fr guidance n clinical investigatin f medicinal prducts fr treatment f asthma [draft nline]. 7. Reddel HK, Taylr DR, Bateman ED, et al. An fficial American Thracic Sciety/Eurpean Respiratry Sciety Statement: asthma cntrl and exacerbatins. Am J Respir Crit Care Med 2009;180: Glbal Initiative fr Asthma (GINA). Pcket guide fr asthma management and preventin. 2016: Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, Kew KM. Safety f regular frmterl r salmeterl in adults with asthma: an verview f Cchrane reviews. Cchrane Database Syst Rev 2014, Issue Minerva vlume 15 nummer 3 april