Nieuwe orale anticoagulantia bij atriumfibrilleren

Transcriptie

1 Stand van zaken Nieuwe orale anticoagulantia bij atriumfibrilleren De visie van de neuroloog Ewoud J. van Dijk, Peter J. Koudstaal, Yvo B.W.E.M. Roos, Paul J. Brouwers en L. Jaap Kappelle* KLINISCHE PRAKTIJK In recente gerandomiseerde studies gaven nieuwe orale anticoagulantia (dabigatran, rivaroxaban en apixaban) bij patiënten met atriumfibrilleren een vergelijkbare of betere bescherming tegen herseninfarcten dan vitamine K-antagonisten (VKA). Ook veroorzaakten nieuwe orale anticoagulantia aanzienlijk minder intracraniële bloedingen. Deze resultaten worden ook gevonden bij patiënten met een hoog risico op complicaties, zoals na een eerder herseninfarct of bij een leeftijd > 75 jaar. Het is onbekend of dit eveneens geldt in de vroege fase na een herseninfarct of bij een bloeddruk > 180/110 mmhg. Monitoren van het antistollingseffect is niet meer nodig met nieuwe orale anticoagulantia. Dit is makkelijker voor de gebruiker, maar geeft minder inzicht in de therapietrouw. Er is geen noodzaak om patiënten die goed reageren op VKA in te stellen op nieuwe anticoagulantia. Bij problemen met het gebruik van VKA of bij een nieuwe indicatie kunnen de nieuwe middelen overwogen worden. Praktische zaken zoals interactie met andere medicatie, therapietrouw, couperen bij bloeding, monitoren van het antistollingseffect en asymptomatische verslechterende nierfunctie, moeten verder worden onderzocht. *Namens de Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. UMC St Radboud, afd. Neurologie, Nijmegen. Dr. E.J. van Dijk, neuroloog. Erasmus MC, afd. Neurologie, Rotterdam. Prof.dr. P.J. Koudstaal, neuroloog. AMC, afd. Neurologie, Amsterdam. Dr. Y.B.W.E.M. Roos, neuroloog. Medisch Spectrum Twente, afd. Neurologie, Enschede. Dr. P.J. Brouwers, neuroloog. UMC Utrecht, afd. Neurologie, Utrecht. Prof.dr. L.J. Kappelle, neuroloog. Contactpersoon: dr. E.J. van Dijk neuro.umcn.nl). De medicamenteuze behandeling van patiënten met atriumfibrilleren is in belangrijke mate gericht op preventie van herseninfarcten. Naast medicatie om de hartfrequentie te reguleren worden antitrombotica ingezet. De keuze tussen trombocytenaggregatieremmers en orale anticoagulantia in de vorm van vitamine K-antagonisten (VKA) is afhankelijk van zowel het risico op een herseninfarct als op een bloedingscomplicatie, waarbij intracraniële bloedingen het meest gevreesd worden. De effectiviteit en veiligheid van een groep nieuwe orale anticoagulantia, bestaande uit dabigatran, rivaroxaban en apixaban, werd in de afgelopen jaren onderzocht bij patiënten met atriumfibrilleren en is recent vanuit verschillende disciplines in het Tijdschrift besproken. 1,2 In dit artikel geven we vanuit neurologisch perspectief onze visie op de nieuwe orale anticoagulantia bij patiënten met atriumfibrilleren. We zochten in PubMed naar artikelen over bovenstaande 3 nieuwe orale anticoagulantia in combinatie met de zoektermen atrial fibrillation, intracranial hemorrhage of stroke. Ook bekeken we artikelen die refereerden aan 1 van de 3 gerandomiseerde studies waarin deze middelen werden vergeleken met VKA bij patiënten met atriumfibrilleren. 3-5 Risico s en indicaties Atriumfibrilleren is verantwoordelijk voor 15-25% van de herseninfarcten. 6 Zowel chronisch als paroxysmaal atriumfibrilleren geven een 3-5 maal verhoogd risico op een herseninfarct. De kans op een herseninfarct bij atrium- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5283 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK fibrilleren is afhankelijk van meerdere factoren. Een veel gebruikte methode om deze kans te schatten is de CHADS 2 -score, waarbij punten worden toegekend aan verschillende factoren: congestive heart failure (1 punt), hypertension (1 punt), age (> 75: 1 punt), diabetes (1 punt) en symptomatic cerebral emboli (2 punten). Het jaarlijkse risico op een herseninfarct varieert van 2% bij een CHADS 2 -score van 0 tot 18% bij een maximale CHADS 2 -score van 6. 7 Recent werden aan deze score de factoren perifeer arterieel vaatlijden (1 punt), leeftijdscategorie jaar (1 punt) en vrouwelijk geslacht (1 punt) toegevoegd (CHA 2 DS 2 VASc). 8 VKA (acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine) zijn zeer effectief in het voorkómen van een 1e herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren. De relatieve risicoreductie ten opzichte van placebo is 60-70%, terwijl dit voor acetylsalicylzuur slechts 20-25% is. 9 De European atrial fibrillation trial (EAFT) toonde vergelijkbare relatieve risicoreducties bij patiënten die recent een TIA of een klein herseninfarct doormaakten. 10 Daarom adviseren internationale en Nederlandse richtlijnen acetylsalicylzuur alleen bij een heel laag risico op een herseninfarct (CHADS 2 -score: 0). Bij een licht verhoogd risico (CHADS 2 -score: 1) wordt acetylsalicylzuur of een VKA geadviseerd en bij een CHADS 2 -score 2 een VKA. 11,12 Gebruik van VKA gaat gepaard met een jaarlijks risico op ernstige bloedingen van 2-5%, terwijl dit bij een lage dosis acetylsalicylzuur < 1% is. 13,14 Een ernstige bloeding kan variëren van elke bloeding die leidt tot een duidelijke Hbdaling (> 1,25 mmol/l) tot intracerebrale bloedingen met een mortaliteit van > 50%. 15 Het risico op een bloeding bij het gebruik van VKA wordt door verschillende factoren TABEL 1 Risicofactoren voor bloedingen samenhangend met gebruik van vitamine K-antagonisten 13 soort bloeding alle bloedingen intracraniële bloedingen risicofactoren co-morbiditeit (hypertensie, nierfunctiestoornissen, leverfunctiestoornissen, hartfalen) hogere leeftijd (> 65 jaar) overmatig alcohol- en drugsgebruik variabele INR en INR > 3,5 gebrekkige therapietrouw eerdere bloeding en hemorragische diathese (zoals trombopenie) co-medicatie (zoals acetylsalicylzuur, clopidogrel en NSAID s) frequent vallen eerder herseninfarct of hersenbloeding wittestofafwijkingen en micro-bloedingen op CT of MRI bepaald (tabel 1). 16 Ondanks de superieure effectiviteit van VKA ten opzichte van acetylsalicylzuur wordt toch frequent voor de laatste gekozen, waarschijnlijk uit angst voor bloedingscomplicaties. 17 Mogelijk spelen noodzakelijke intensieve controles, interacties met medicatie en voeding, en geschatte hoge risico s bij kwetsbare patiënten hierbij ook een rol. Nieuwe orale anticoagulantia De nieuwe orale anticoagulantia grijpen in tegenstelling tot VKA slechts aan op 1 punt in de stollingscascade. Dabigatran is een directe factor II(trombine)-remmer en rivaroxaban en apixaban zijn geactiveerde factor X-remmers (tabel 2). Dabigatran in de dosering 150 mg 2 dd was beter in het beschermen tegen beroertes (herseninfarct en intracerebrale bloeding) en systemische embolieën dan warfarine (streef-inr: 2-3), terwijl het niet méér ernstige bloedingen veroorzaakte (tabel 3). 5 Bij de lagere dosering (110 mg 2 dd) trad er een vergelijkbaar aantal beroertes en systemische embolieën op als met warfarine, maar was het aantal bloedingscomplicaties lager. Dabigatran werd onderzocht bij patiënten met atriumfibrilleren en een relatief laag risico op een beroerte. Apixaban 5 mg 2 dd werd in een vergelijkbare populatie onderzocht en was beter dan warfarine in zowel het voorkómen van beroertes en systemische embolieën als van bloedingscomplicaties. 4 Rivaroxaban 20 mg 1 dd werd onderzocht bij patiënten met een hoger risico op een herseninfarct dan de patiënten bij wie dabigatran en apixaban werden onderzocht. 3 Het bleek net niet beter te beschermen dan warfarine volgens de gebruikelijke intention-to-treat -analyse, maar bij patiënten die daadwerkelijk de medicatie gebruikten (per-protocol-analyse) was rivaroxaban wel beter in het voorkómen van beroertes en systemische embolieën. Opvallend is dat bij alle 3 de middelen het risico op de gevreesde intracraniële bloedingen aanzienlijk lager was dan bij warfarine. Een meta-analyse toont dat dit risico de helft is ten opzichte van VKA (oddsratio: 0,49; 95%- BI: 0,36-0,66). 18 Er zijn geen studies gedaan waarin de 3 middelen onderling werden vergeleken. Een 4e studie vergeleek het preventieve effect van apixaban met dat van acetylsalicylzuur, bij patiënten met atriumfibrilleren die geen VKA konden gebruiken. 19 Deze studie werd vroegtijdig gestopt, omdat apixaban beter beschermde tegen beroertes en systemische embolieën zonder dat het meer ernstige bloedingen veroorzaakte. De contra-indicaties voor het gebruik van VKA waren divers en vaak onduidelijk. Dit bemoeilijkt het vertalen van de resultaten naar de dagelijkse praktijk. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5283

3 Secundaire preventie In vooraf bepaalde subgroepanalyses is voor alle 3 de nieuwe orale anticoagulantia gekeken naar de patiënten die reeds eerder een TIA of herseninfarct hadden doorgemaakt De relatieve risicoreductie voor zowel beroertes en systemische embolieën als voor het optreden van ernstige bloedingen verschilde niet tussen deelnemers met en zonder voorgeschiedenis van een herseninfarct of TIA. Opvallend is het lage jaarlijkse percentage recidiefherseninfarcten in de warfarine-arm van de 3 nieuwe studies (2,8-3,0% per jaar) ten opzichte van eerdere studies, zoals het EAFT-onderzoek (4,0% per jaar). 10,20,21,23 In deze laatste trial werden alle patiënten binnen 3 maanden na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct gerandomiseerd, terwijl in de studies met de nieuwe orale anticoagulantia de meerderheid van de patiënten werd geïncludeerd meer dan 1 jaar na TIA of herseninfarct. Een ander probleem dat de interpretatie van de resultaten van de studies met de nieuwe orale anticoagulantia bemoeilijkt, is dat de diagnose TIA of herseninfarct in de voorgeschiedenis niet gecontroleerd werd door een neuroloog, terwijl we weten dat het stellen van deze diagnose moeilijk kan zijn en deskundigheid vereist. Verder konden de patiënten niet worden gerandomiseerd gedurende de eerste 7-14 dagen na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct, terwijl dat de periode is waarin de neurologen tegenwoordig meestal de patiënten zien op hun TIA-poli. Op dit moment weten we dus niet helemaal zeker of het veilig is om patiënten met een TIA of nietinvaliderend herseninfarct te behandelen met de nieuwe orale anticoagulantia in de eerste weken na het ontstaan van de verschijnselen. Kwetsbare patiënten Oudere patiënten met atriumfibrilleren hebben naast een verhoogd risico op herseninfarcten een hoger risico op bloedingscomplicaties bij gebruik van VKA. Door frequenter vallen en aanwezige cerebrale microangiopathie of amyloïdangiopathie is het risico op intracraniële bloedingscomplicaties sterk verhoogd. 24 De effectiviteit van de nieuwe orale anticoagulantia in het voorkómen van herseninfarcten was voor patiënten jonger en ouder dan 75 jaar gelijk; ook hadden beide groepen een lager percentage intracraniële bloedingen. 25 Opvallend was dat het risico op gastro-intestinale bloedingen hoger was bij patiënten ouder dan 75 jaar bij gebruik van dabigatran dan bij gebruik van warfarine. Bij de factor Xa-remmers werd dit verhoogde risico niet gezien. Patiënten met een recente maag-darmbloeding, onbehandelde hypertensie (bloeddruk: > 180/100 mmhg), een verhoogde bloedingsdiathese of een intracraniële bloeding in de voorgeschiedenis werden uitgesloten van de studies naar de nieuwe orale anticoagulantia. Voor deze groep patiënten weten we daarom nog onvoldoende over de effectiviteit en veiligheid van nieuwe orale anticoagulantia. Optimaal dagelijks gebruik In de warfarine-arm van de studies was de INR gemiddeld in 55-64% van de tijd binnen het therapeutische venster (streef-inr: 2-3). Ten opzichte van patiënten die VKA gebruikten en goed waren ingesteld (dat wil zeggen: ze hadden > 73% van de tijd een INR binnen het therapeutische venster) was dabigatran 150 mg 2 dd niet effectiever in het voorkómen van herseninfarcten; wel veroorzaakte dabigatran minder intracerebrale bloedingen. 26 KLINISCHE PRAKTIJK TABEL 2 Overzicht van de eigenschappen van de nieuwe orale anticoagulantia eigenschap middel dabigatran rivaroxaban apixaban soort directe selectieve trombineremmer directe selectieve factor Xa-remmer directe selectieve factor Xa-remmer piekspiegel 1-3 h 2-4 h 1-3 h halfwaardetijd h 7-11 h 8-14 h plasma-eiwit binding 35% 90-95% 85% CYP450-metabolisering niet circa 33% circa 15% uitscheiding 85% urine 6% feces 66% urine 33% feces 25% urine 55% feces interacties* P-glycoproteïne CYP3A4 P-glycoproteïne CYP3A4 * Interacties kan plaatsvinden met CYP3A4 en P-glycoproteïne remmers (ketoconazol, verapamil, amiodarone, quinidine, clarithromycine, itraconazol, hiv-proteaseremmers, ciclosporine en tacrolimus) en met CYP3A4 en P-glycoproteïne inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5283 3

4 KLINISCHE PRAKTIJK De Nederlandse deelnemers aan de studie hadden gemiddeld gedurende 70% van de tijd een INR binnen het therapeutische venster. Het gebruiksgemak van de nieuwe middelen met een dagelijkse vaste dosering zonder noodzaak van INRcontroles is een praktisch voordeel voor patiënten. INRcontroles geven wel een signaal als de medicatie niet of niet goed werd ingenomen. Gebrekkige therapietrouw van nieuwe orale anticoagulantia is daarom een bedreiging voor de externe validiteit van de studies, zeker bij patiënten met een TIA of herseninfarct van wie bekend is dat ze vaak cognitieve problemen hebben. Complicaties en bijzondere situaties Zowel dabigatran als rivaroxaban worden grotendeels renaal geklaard, waardoor interactie met medicatie die door enzym cytochroom P450 wordt omgezet, beperkt is (zie tabel 3). Een slechtere nierfunctie leidt echter wel tot hogere spiegels, waardoor de dosis aangepast moet worden. Controle is daarom vooraf maar ook tijdens gebruik noodzakelijk, zeker bij dehydratie en de start van andere medicatie die de nierfunctie kan beïnvloeden. De belangrijkste reden van bloedingscomplicaties bij gebruik van nieuwe orale anticoagulantia buiten de studies was een slechte nierfunctie. 27 Het bepalen van het effect van nieuwe orale anticoagulantia op de stolling bij een individuele patiënt is slechts beperkt mogelijk. Bij patiënten met een indicatie voor trombolyse bij een acuut herseninfarct, een indicatie voor een spoedoperatie, bij patiënten met een intracraniële bloeding of bij twijfel aan therapietrouw is hier wel behoefte aan. Een niet-afwijkende geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of trombinetijd (TT) sluit een relevant antistollingseffect door dabigatran uit. Hetzelfde geldt voor de protrombinetijd (PT) bij de factor Xa-remmers. Echter bij verlengde waardes is er geen betrouwbaar verband met het antistollingseffect van deze middelen. 28,29 Het gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur verhoogde het risico op bloedingen bij zowel gebruikers van nieuwe orale anticoagulantia als van VKA. Terughoudendheid met het combineren van deze antitrombotica is daarom geboden. De snelle biologische beschikbaarheid en korte halfwaar- TABEL 3 Overzicht van de studies naar de nieuwe orale anticoagulantia bij patiënten met atriumfibrilleren studiekenmerken studie RE-LY 15 * ROCKET-AF 17 ARISTOTLE 16 AVERROES 18 interventie dabigatran 110 mg vs. dabigatran 150 mg vs. rivaroxaban 20 mg vs. apixaban 5 mg vs. n leeftijd in jaren; gemiddelde CHADS 2 -score gemiddelde % > 1 voorgeschiedenis eerder TIA of herseninfarct; % eerder myocardinfarct; % complicaties absoluut risico in % per jaar beroerte en SE ernstige bloeding intracraniële bloeding relatief risico (95%-BI) beroerte en SE ernstige bloeding intracraniële bloeding 1,5 vs. 1,7 2,7 vs. 3,4 0,2 vs. 0,7 0,91 (0,74-1,11) 0,80 (0,69-0,93) 0,31 (0,20-0,47) 2, ,9 vs. 1,7 3,1 vs. 3,4 0,3 vs. 0,7 0,66 (0,53-0,82) 0,93 (0,81-1,09) 0,40 (0,27-0,60) 3, ,1 vs. 2,4 3,6 vs. 3,4 0,5 vs. 0,7 0,88 (0,75-1,03) 1,04 (0,90-1,20) 0,67 (0,47-0,93) 2, ,3 vs. 1,6 2,1 vs. 3,1 0,3 vs. 0,8 0,79 (0,66-0,95) 0,69 (0,60-0,80) 0,42 (0,30-0,58) apixaban 5 mg vs. acetylsalicylzuur 2, onbekend 1,6 vs. 3,7 1,4 vs. 1,2 0,4 vs. 0,4 0,45 (0,32-0,62) 1,13 (0,74-1,75) 0,85 (0,38-1,90) AR = absolute risico in % per jaar; RR = relatieve risico; SE = systemische emboli * Deze studie heeft 3 armen: dabigatran 110 mg 2 dd, dabigatran 150 mg 2 dd en warfarine. Omdat het aantal patiënten en de patiëntkenmerken niet goed uit te splitsen zijn, worden deze gegevens voor de gehele studie weergegeven. De streef-inr bij warfarine was 2-3. Studie werd voortijdig afgebroken. De CHADS 2 -score is als volgt opgebouwd: congestive heart failure (1 punt), hypertension (1 punt), age (> 75 = 1 punt), diabetes (1 punt) en symptomatic cerebral emboli (2 punten). 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5283

5 detijd van de nieuwe orale anticoagulantia maken overbrugging met laagmoleculair-gewichtheparine tijdens de opstartfase of een tijdelijke onderbreking overbodig. Het nadeel is dat bij het overslaan van 1 of 2 giften het bloed van de patiënt al snel niet meer afdoende ontstold is. Op dit moment is er nog geen direct antidotum voor de nieuwe orale anticoagulantia. Diverse mogelijkheden zijn geopperd, zoals protrombinecomplex-concentraat, fresh frozen plasma (FFP) en geactiveerd factor VII, maar de effectiviteit is niet getest bij patiënten met een bloedingscomplicatie. 28,29 Echter, de prognose van intracraniële bloedingen bij gebruik van VKA is ondanks wel beschikbare antidota slecht. 15 Zoals met alle nieuwe geneesmiddelen is er slechts beperkte klinische ervaring, waardoor onverwachte bijwerkingen pas na registratie en op langere termijn bekend worden. Het licht verhoogde risico van dabigatran en rivaroxaban op gastro-intestinale bloedingen verdient in deze context extra aandacht. Leerpunten Atriumfibrilleren is verantwoordelijk voor 15-25% van de herseninfarcten. Bij patiënten met atriumfibrilleren geven vitamine K-antagonisten (VKA) een relatieve risicoreductie op herseninfarcten van 60-70% ten opzichte van placebo, terwijl dit voor acetylsalicylzuur slechts 20-25% is. Het gebruik van VKA bij atriumfibrilleren gaat gepaard met een risico op een ernstige bloedingscomplicatie van 2-5% per jaar. Nieuwe orale anticoagulantia geven onder gecontroleerde omstandigheden bij patiënten met atriumfibrilleren vergelijkbare of betere bescherming tegen herseninfarcten en veroorzaken aanzienlijk minder intracraniële bloedingscomplicaties dan VKA. Dit geldt ook voor patiënten met een eerder herseninfarct of TIA, het is echter onbekend of starten van deze middelen ook veilig is in de acute fase na een herseninfarct. Een verschil tussen de beschermende werking van dabigatran, rivaroxaban of apixaban is niet onderzocht. KLINISCHE PRAKTIJK Vitamine K-antagonisten of nieuwe orale anticoagulantia? Grote, goed uitgevoerde studies tonen onafhankelijk van elkaar dat de 3 nieuwe orale anticoagulantia beter of gelijk te zijn aan VKA in het voorkómen van beroertes en systemische embolieën bij patiënten met atriumfibrilleren, terwijl ze aanzienlijk minder intracraniële bloedingscomplicaties veroorzaken. Patiënten hoeven niet gecontroleerd te worden door de trombosediensten en de nieuwe orale anticoagulantia hebben minder interacties met andere geneesmiddelen en voeding. Op het eerste gezicht lijken deze nieuwe medicijnen daarom eerste keuze. De belangrijkste vraag is echter of de effectiviteit en veiligheid vergelijkbaar zijn onder minder gecontroleerde omstandigheden buiten de studies. Hierbij speelt met name de therapietrouw een essentiële rol. Aangezien de nieuwe orale anticoagulantia duurder in aanschaf zijn dan de bekende VKA, zullen ze in de dagelijkse praktijk alleen kosteneffectief zijn als ze ook dan resulteren in betere preventie en veiligheid en een verminderde noodzaak tot controles. Patiënten die reeds een VKA gebruiken en die adequate en stabiele INR-waarden hebben, zullen beperkt baat hebben bij een nieuwe groep orale anticoagulantia. Naar onze mening is het niet nodig om deze patiënten in te stellen op een ander medicament. Indien de INR sterk fluctueert, moet gezocht worden naar de oorzaak; bij slechte therapietrouw zijn de nieuwe orale anticoagulantia geen oplossing. Bij patiënten met atriumfibrilleren de novo, bij patiënten met bekende atriumfibrilleren maar alleen acetylsalicylzuurgebruik en bij patiënten met een recidief herseninfarct onder VKA-gebruik kunnen de nieuwe orale anticoagulantia overwogen worden. Bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, maagklachten, slechte nierfunctie of een bijkomende indicatie voor VKA, zoals een mechanische hartklep, dient men terughoudend te zijn met de nieuwe orale anticoagulantia en eventueel de dosering aan te passen. Er is nog onduidelijkheid over de effectiviteit en veiligheid van de nieuwe orale anticoagulantia bij patiënten met een recent herseninfarct of TIA en bij patiënten met een verhoogd risico op intracraniële bloedingen. Ook zijn er een aantal praktische zaken met betrekking tot monitoring en couperen waar duidelijkheid over moet komen. Een gefundeerde voorkeur voor 1 van de nieuwe orale anticoagulantia is er niet. Bij patiënten met een contraindicatie voor VKA is apixaban effectiever dan acetylsalicylzuur. Dat dabigatran en rivaroxaban in dat geval een vergelijkbaar effect hebben, is aannemelijk maar niet aangetoond. Dabigatran en rivaroxaban zijn inmiddels geregistreerd voor behandeling van patiënten met atriumfibrilleren. Uitsluitsel over opname in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem wordt dit jaar verwacht. Conclusie De mogelijkheden van de nieuwe orale anticoagulantia, bestaande uit dabigatran, rivaroxaban en apixaban, lijken veelbelovend. Gezien de potentieel ernstige bijwerkingen, de kosten, het ontbreken van ervaring en de onbekende langetermijneffecten is monitoring van de effectiviteit, veiligheid en doelmatigheid in de dagelijkse praktijk met een fase IV-studie noodzakelijk. Idealiter wordt hieraan een programma gekoppeld om de therapietrouw te monitoren en te optimaliseren. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5283 5

6 KLINISCHE PRAKTIJK Belangenconflict: De werkgever van E.J. van Dijk ontving financiële vergoeding van Boehringer Ingelheim voor consultancy-werkzaamheden en voor het geven van lezingen. P.J. Koudstaal ontving royalty s voor het boek Neurologie. L.J. Kappelle en P.J. Brouwers ontvingen financiële vergoeding van Boehringer Ingelheim en Bayer Health Care voor het ontwikkelen van onderwijspresentaties het geven van lezingen en consultancy-werkzaamheden. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld. Aanvaard op 2 augustus 2012 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A5283 > Meer op Literatuur 1 Leebeek FW, Kamphuisen PW. Nieuwe orale anticoagulantia in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A Verheugt F. Nieuwe antitrombotica bij atriumfibrilleren. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361: Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke. 2005;36: Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285: Lip GY, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med. 2010;123: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146: Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet. 1993;342: Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42: Opstelten W, Boode BS, Heeringa J, Rutten FH, Goudswaard AN. Samenvatting van de standaard Atriumfibrilleren (eerste herziening) van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:257S-98S. 14 Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373: Rosand J, Eckman MH, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM. The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intracerebral hemorrhage. Arch Intern Med. 2004;164: Loewen P, Dahri K. Risk of bleeding with oral anticoagulants: an updated systematic review and performance analysis of clinical prediction rules. Ann Hematol. 2011;90: Willemsen RTA, Pisters R, Crijns HJGM, De Wit AAM. Implementatie van antitrombotische behandeling bij atriumfibrilleren. Huisarts Wet. 2011;54: Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364: Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. 2010;9: Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol. 2012;11: Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol. 2012;11: Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol. 2012;11: Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology. 1999;53: Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123: Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010;376: Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med. 2012;366: Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects. Circulation. 2011;124: Zhou W, Schwarting S, Illanes S, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke. 2011;42: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5283