De nieuwe orale anticoagulantia

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "De nieuwe orale anticoagulantia"

Nienke Pauwels
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 De nieuwe orale anticoagulantia Dr Tom Vydt o AZ Sint-Maarten (Mechelen & Duffel) o Hanswijkstraat, Mechelen

2 Coumarines o o o Afgeleide van dicoumarol (stof voorkomend in rotte klaver => bloedingen bij vee in Wisconsin (USA)) Warfarine (acroniem voor Wisconsin Alumni Research Foundation) ontwikkeld als rattenvergif (1948=>1955) Producten - acenocoumarol T½ = 8-11u (Sintrom ) - warfarine T½ = 40u (Marevan ) - fenprocoumon T½ = 4-7d (Marcoumar ) o Werkingsmechanisme : inhibitie van Vit.K afhankelijke carboxylatie thv. Ca2+ bindingsplaats op protrombine en F.VII, IX en X (Ca2+ essentieel voor een normaal functioneren van het mecahnisme)

(Sintrom ) - warfarine T½ = 40u (Marevan ) - fenprocoumon T½ = 4-7d (Marcoumar ) o Werkingsmechanisme : inhibitie van Vit.

3 Warfarin: de gouden standaard Warfarin better Placebo better AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT All trials RRR 64%* (95% CI: 49 74%) RRR (%) 100 Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67

All trials RRR 64%* (95% CI: 49 74%) 100 50 0 50

4 Warfarin: de gouden standaard Warfarin better Aspirin better AFASAK I AFASAK II Chinese ATAFS EAFT PATAF SPAF II Age 75 yrs Age >75 yrs All trials RRR 38% (95% CI: 18 52%) RRR (%)* 100 Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67

yrs Age >75 yrs All trials RRR 38% (95% CI: 18 52%) 100 50 0

5 De evaluatie van een behandeling Doeltreffendheid Veiligheid CVA & TIA Mortaliteit Bloedingen

6 Annual rate (%) Warfarine: de gouden standaard Major bleeds Intracranial bleeds Warfarin Aspirin AFASAK I Age 75 yrs Age >75 yrs AFASAK II PATAF SPAF II Major bleeds = transfusion or hospitalization required, or critical anatomic location (e.g. intracranial, perispinal); Within trial differences not statistically significant Albers GW et al. Chest 2001;119:194S 206S 6

0 AFASAK I Age 75 yrs Age >75 yrs AFASAK II PATAF SPAF II Major bleeds = transfusion or

7 Odds ratio 20 Orale anticoagulatie: de realiteit (1) 15 Stroke Therapeutic range 10 Intracranial bleed International normalized ratio VKAs = vitamin K antagonists ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e & Eur Heart J 2006;27:

International normalized ratio VKAs = vitamin K antagonists ACC/AHA/ESC

8 Time in target range (%) Orale anticoagulatie: de realiteit (2) INR <2.0 INR INR > USA Canada France Italy Spain The predominant vitamin K antagonist (VKA) in use was warfarin in the US, Canada and Italy; acenocoumarol in Spain; and fluindione in France; INR = international normalized ratio Ansell J et al. J Thromb Thrombolysis 2007;23:83 91

0 60 40 20 0 USA Canada France Italy Spain The predominant vitamin K antagonist (VKA) in use

9 INR Most strokes occur in patients who are under-anticoagulated Association of stroke events with intensity of anticoagulation for patients with AF treated with warfarin in major randomized trials Target range for study ACC/AHA/ESC recommended INR ( ) INR at which stroke event occurred 1.0 AFASAK CAFA SPAF BAATAF SPINAF Levi M et al. Semin Thromb Haemost 2009;35:527 42

trials 4.0 3.0 2.0 Target range for study ACC/AHA/ESC recommended INR (2.0 3.0) INR at which stroke event occurred 1.

10 Warfarin use in eligible patients (%) Orale anticoagulatie: de realiteit (3) % 58% 61% 57% 35% Overall use = 55% 0 <55 VKA = vitamin K antagonist Go A et al. Ann Intern Med 1999;131: Age (yrs) Under-use of warfarin is greatest in elderly patients who are at the highest risk of stroke

11 Interacties: medicatie en voeding Verhoogde werking NSAID s Statines Ketoconazole PPI s Alcohol Amiodarone Quinidine Propranolol Mindere werking Q10 Cholestyramine Sommige antibiotica Cyclosporine, rifampicine Brocoli Spinazie Groene tee

Propranolol Mindere werking Q10 Cholestyramine Sommige

12 Goede oude tijden o 50 % wordt behandeld o 50 % INR in therapeutische range o Frequente monitoring o Hoge graad van stopzetting nood aan nieuwe medicamenten

13 ESC Guidelines 2010 o CHADS 2 score CHA 2 DS 2 -VASc score o 3 subgroepen: 3 verschillende R/ 0: NIETS 1: OAC (aspirine) > 1: OAC belangrijke toename van patiënten die OAC kunnen/moeten krijgen

14 Targets for novel antithrombotic agents in the coagulation cascade Tissue factor/viia Vitamin K antagonist: Tecarfarin (Ph II completed) 2 X IX Direct factor Xa inhibitors: Apixaban (Ph III ongoing) 5,6 Rivaroxaban (Ph III ongoing) 7 Edoxaban (Ph III ongoing) 8 Betrixaban (Ph II ongoing) 9 AT= antithrombin; Ph = Phase II Fibrinogen VIIIa Va Xa IXa AT Thrombin Fibrin Indirect factor Xa inhibitors: Idraparinux (Ph III terminated) 3 SSR (withdrawn 2009) 4 Direct thrombin inhibitors: Dabigatran etexilate (Ph III completed) 10 Ximelagatran (withdrawn 2006) 11,12 AZD0837 (Ph II completed) 13 14

antithrombin; Ph = Phase II Fibrinogen VIIIa Va Xa IXa AT Thrombin Fibrin Indirect factor Xa inhibitors: Idraparinux (Ph III terminated) 3 SSR 126517

15 Nieuwe moleculen o Ximelagatran Exenta AstraZeneca o Dabigatran PRADAXA Boehringer o Rivaroxaban XARELTO Bayer/JJ o Apixaban? BMS/Pfizer o Edoxaban? Daichi-Sankyo o.

16 Nieuwe moleculen o Zeer snelle werking (onset) +/- 2 uur o Snelle uitwerking (offset) t ½ +/- 12 uur o Geen monitoring (geen INR) o Blokkeren cascade op 1 plaats <-> OAC o Geen tot weinig metabolisme via CYP o Voorspelbare PK-PD

monitoring (geen INR) o Blokkeren cascade op 1 plaats

17 Nieuwe moleculen: indicaties/studies o Post-op: THP; TKP o Acute DVT/LE o Extended post-dvt-le o Non-valvular VKF o Medisch zieke patiënt o Kunstkleppen

18 Ximelagatran (Exenta ) o Eerste orale directe thrombine-inhibitor o Even efficiënt als OAC o Veiliger wat betreft bloedingen tov OAC o Levensbedreigende levertoxiciteit (1/200) in faze : +

19 Dabigatran (PRADAXA ) o RE-LY trial (NEJM 2009) pt OAC - dabigatran 110mg 2x1/dag dabigatran 150 mg 2x1/dag Unblinded (OAC vs dabigatran) Mean CHADS = 2,1 (20% secundaire preventie)

20 Rivaroxaban (XARELTO ) o ROCKET-AF trial (NEJM 2011, epub 8/2011) pt OAC rivaroxaban 15-20mg 1/dag (Cr-klaring 30-49ml/min 15 mg) Dubbel-blind Mean CHADS = 3,5 (55% secundaire preventie)

264 pt OAC rivaroxaban 15-20mg 1/dag (Cr-klaring

21 Apixaban o AVERROES trial (NEJM 2011) pt Pt met CI of niet geschikt voor OAC o ARISTOTLE trial (ESC 28 aug 2011, NEJM) pt OAC vs apixaban 5 mg 2x1/dag (2,5 mg 2x1/dag zo 2 van de volgende: 80+ jr, < 60kg of creat > 1,5 mg/dl) Dubbel-blind Mean CHADS = 2,1 (20 % secundaire preventie)

22 Primary Endpoint of Stroke or Systemic Embolism: Non-inferiority Analysis RE-LY Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin ROCKET AF Rivaroxaban 20mg Warfarin ARISTOTLE Apixaban 5 mg Warfarin 1.53% per year 1.11% per year 1.69% per year 1.7% per year 2.2% per year 1.27% per year 1.60% per year HR = 0.91 HR = 0.66 Non Inferiorirty p vs warfarin ITT Analysis p<0.001 p< mg P<0,001 superiority vs WF HR = 0.79 HR = 0.79 Modified ITT p<0.001 P=0,12 for sup vs WF ITT Analysis p<0.001 P=0,01 for sup vs WF

23 Hemorrhagic Stroke RE-LY HR ITT P-value Dabigatran 110 mg 0.12% / yr 0.31 <0.001 Dabigatran 150 mg 0.10% / yr 0.26 <0.001 Warfarin 0.38% / yr ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg 0.26% / yr * Warfarin 0.44% / yr ARISTOTLE Apixaban 5 mg 0.24% / yr 0.51 <0.001 Warfarin 0.47% / yr *In an on treatment analysis in Rocket AF Hemorrhagic Stoke rates were 0.26% / yr for rivaroxaban and 0.44% / yr for warfarin, p= No on treatment analysis is available from RE-LY.

24 Ischemic Stroke RE-LY Dabigatran 110 mg 1.34% / yr Dabigatran 150 mg 0.92% / yr HR ITT P-value Warfarin 1.20% / yr ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg 1.62% / yr * Warfarin 1.64% / yr ARISTOTLE Apixaban 5 mg 0.97% / yr Warfarin 1.05% / yr *In an on treatment analysis in Rocket AF Ischemic Stroke rates were 1.34% / yr for rivaroxaban and 1.42% / yr for warfarin, p=0.58. No on treatment analysis is available from RE-LY.

25 Major Bleeding RE-LY Dabigatran 110 mg 2.71% / yr Dabigatran 150 mg 3.11% / yr Warfarin mg Dabigatran vs 110 mg Dabigatran = HR of 1.16 ( ) p = ROCKET AF HR ITT P-value Rivaroxaban 20 mg 3.60% / yr * Warfarin 3.45% / yr On Treatment P-value *There is no ITT analysis of safety in Rocket AF. There is no on treatment analysis of safety from RE-LY. ARISTOTLE P-value Apixaban 5 mg 2.13% / yr 0.69 <0.001 Warfarin 3.09% / yr

26 All Cause Mortality RE-LY Dabigatran 110 mg 3.75% / yr Dabigatran 150 mg 3.64% / yr HR ITT p-value Warfarin 4.13% / yr ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg 4.52% / yr * Warfarin 4.91% / yr ARISTOTLE +/- 10% Apixaban 5 mg 3.52% / yr Warfarin 3.94% / yr *In an on treatment analysis in Rocket AF mortality rates were 1.87% / yr for rivaroxaban and 2.21% / yr for warfarin, p= No on treatment analysis is available from RE-LY.

27 Wat beloven de nieuwe producten (<-> warfarine)? 1. Forse reductie in hersenbloedingen 2. Daling majeure bloedingen (~ product) 3. Gebruiksvriendelijker 4. Minder contra-indicaties 5. Minder druginteracties 6. Even tot meer efficiënt

28 Alles wordt veel makkelijker en eenvoudiger

29 Bedenkingen (1) o Dosages (indicatie VKF!!) Dabigatran: 150( ) mg, 2x1/dag Rivaroxaban: 20(-15) mg, 1/dag Apixaban: 5(-2,5) mg, 2x1/dag Edoxaban: 60(-30-15) mg, 1/dag o Dosisaanpassingen leeftijd, nierfunctie (!!), gewicht, andere R/ o Opvolging > compliance?

30 Bedenkingen (2) o Nevenwerkingen: Minor bleeding Dyspepsie Myocardial infarction o Aspirine, clopidogrel, prasugrel & ticagrelor? o Superior versus non-inferior <-> klasse-effect o Switch bij perfect geregelde VKA nemende patiënt?

31 Global perspective In de dagdagelijkse praktijk underuse slechte regeling hoge onderbrekingsratio globaal fors verbeterde behandeling van de gemiddelde patiënt met VKF (op geleide van de CHADS-VASC score) <-> individueel goed geregelde patiënt?

32 Kosteneffectiviteit o INR controles (klinische biologie +/- raadpleging) o Daling onbehandelde groep -> effect t.o.v. aspirine/placebo o Kostprijs nieuwe producten? o Absoluut risico onder warfarin = laag Nieuwe producten => kleine ARR Kleine ARR = hoge NNT Vb pradaxa 150 mg Primair eindpunt (stroke & systemic embolism) Dabigatran 1,11%/jr versus warfarin 1,69%/jr Verschil = 0,58%/jr => 172 NNT per jaar ICH Dabigatran 0,3%/jr versus warfarin 0,74%/jr Verschil = 0,44%/jr => 227 NNT per jaar Mortaliteit any cause Dabigatran 3,64%/jr versus warfarin 4,13%/jr Verschil = 0,49%/jr => 204 NNT per jaar

33 Take home messages o Een nieuw tijdperk van OAC is aangebroken o Nieuwe producten zijn zeer gebruiksvriendelijk (voor de patiënt) o Betere behandeling (veiligheid en/of efficiëntie): meer patiënten zullen behandeld (kunnen) worden, betere bescherming van onze patiënten o Gevaar: onvoldoende kennis van artsen en de patiënt, geen (minder) opvolging o Reserve: volle aandacht naar NW en subgroepen

34 De nieuwe orale anticoagulantia Q&A Dr Tom Vydt o AZ Sint-Maarten (Mechelen & Duffel) o Hanswijkstraat, Mechelen

Vergelijkbare documenten

Preventie van CVA: Zijn NOACS altijd superieur. Stand van zaken klinische trials met NOACS bij VKF

Preventie van CVA: Zijn NOACs Altijd Superieur? Preventie van CVA: Zijn NOACS altijd superieur Stand van zaken klinische trials met NOACS bij VKF o Superioriteit versus warfarine o Superioriteit versus