Pradaxa Dr. W.H. Roemer

Transcriptie

1 CVA PREVENTIE BIJ ATRIUMFIBRILLEREN Pradaxa Dr. W.H. Roemer 1

2 DABIGATRAN ETEXILAAT Het orale pro-drug wordt omgezet in dabigatran, een reversibele directe trombineremmer (DTI). Therapeutische plasmaspiegel binnen 2 uur H 3 C O O N H 2 N Dabigatran etexilaat N O N N CH 3 NH N O O CH 3 halfwaardetijd uur ~ 80% renale klaring Voorspelbare en consistente antistollingseffecten Weinig medicijninteracties (geen P450 interactie, wel transport door P-glycoproteine) Geen voedselinteracties Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:

3 DABIGATRAN ETEXILAAT: GEREGISTREERDE INDICATIES Primaire preventie van VTE bij volwassenen die electief een totale heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan. Preventie van CVA en SE bij volwassenen met non-valvulair AF, met één of meer van de volgende risicofactoren: CVA, TIA of SE in de anamnese LVEF < 40% Symptomatisch hartfalen, NYHA klasse 2 75 jaar en ouder 65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie VTE = veneuze trombo-embolische aandoeningen, CVA = cerebrovasculair accident, SE = systemische embolie, AF = atriumfibrilleren, LVEF = Linkerventrikel ejectiefractie, NYHA = New York Heart Association 3

4 RE-LY STUDIE: RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULANT THERAPY Dabigatran vergeleken met e bij patiënten met AF en minimaal één CVArisicofactor Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

5 RE-LY STUDIE OPZET patiënten met AF en 1 risicofactor uit 951 centra in 44 landen Zonder contraïndicaties R Dabigatran etexilaat 150 mg BID (dubbel-blind) N=6.076 Dabigatran etexilaat 110 mg BID (dubbel-blind) N=6.015 e 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR , open-label) N=6.022 Primair doel: Om non-inferioriteit aan te tonen van dabigatran vergeleken met warfarine Primair effectiviteiteindpunt: CVA (ischemisch+hemorragisch) en systemische embolie Mediane behandelduur= 2 jaar (minimum = 1 jaar; maximum = 3 jaar) INR = International normalized ratio Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:

6 RE-LY INCLUSIE CRITERIA 1. Gedocumenteerd AF en 2. Tenminste één risicofactor voor CVA: a. CVA, TIA of systemische embolie in de anamnese b. Linker ventriculaire ejectiefractie <40% c. Symptomatisch hartfalen, NYHA klasse II of hoger d. Leeftijd 75 jaar e. Leeftijd 65 jaar en één van de volgende risicofactoren: diabetes mellitus, coronair vaatlijden, of hypertensie NYHA = New York Heart Association Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:

7 BASELINE KARAKTERISTIEKEN Characteristic Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Randomized Mean age (years) Male (%) CHADS 2 score (mean) 0 1 (%) 2 (%) 3+ (%) Prior stroke/tia (%) Prior MI (%) CHF (%) Baseline Aspirin (%) VKA naïve (%) CHF = congestive heart failure; MI = myocardial infarction; TIA = transient ischaemic attack; VKA = vitamin K antagonist Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

8 RE-LY UITVOER VAN DE STUDIE 99.9% van de patiënten hebben de studie afgerond 20 patiënten van de waren lost to follow-up Tijd binnen Therapeutische Range (TTR) 67% van warfarine-voorbehandelde patiënten 61% van warfarine-naïve patiënten 64% van alle patiënten wereldwijd Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

9 Cumulative hazard rates TIJD TOT HET EERSTE CVA OF SE 0.05 Dabigatran etexilate 150 mg Dabigatran etexilate 110 mg RR 0.90 (95% CI: ) p<0.001 (non-inferiority) p=0.30 (superiority) RRR 35% 0.01 RR 0.65 (95% CI: ) p<0.001 (non-inferiority) p<0.001 (superiority) Years 3.0 RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; SE = systemic embolism Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

10 Rate per year (%) CVA EN SYSTEMISCHE EMBOLIE RR 0.65 (95% CI: ) p<0.001 (superiority) 1.8 RRR 35% RR 0.90 (95% CI: ) p<0.001 (non-inferiority) D150 mg BID D110 mg BID 134 / 6, / 6, / 6,022 RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; SE = systemic embolism Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

11 RE-LY IN PERSPECTIEF Meta-analysis of ischaemic stroke or systemic embolism vs. placebo vs. low dose warfarin vs. ASA vs. ASA + clopidogrel vs. ximelagatran vs. dabigatran 150 mg BID Favours warfarin Favours other treatment ASA = acetylsalicylic acid Camm J. Oral presentation at ESC on Aug 30 th

12 Rate per year (%) MAJEURE BLOEDINGEN RR 0.93 (95% CI: ) p=0.32 (superiority) RR 0.80 (95% CI: ) p=0.003 (superiority) 2.87 RRR 20% D150 mg BID D110 mg BID 399 / 6, / 6, / 6,022 RR = relative risk; RRR = relative risk reduction Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

13 ONDERVERDELING VAN BLOEDINGEN Characteristic Dabigatran 150 mg (N=6076) Dabigatran 110 mg (N=6015) (N=6022) p-value 150 vs. W p-value 110 vs. W Total bleeding rate (% per year) RR= 0.91 <0.001 RR= 0.78 Major bleeding rate (% per year) RR= 0.80 Life threatening RR= 0.80 <0.001 RR= 0.67 Non-life threatening Gastrointestinal Data represent %/year. RR= Relative Risk Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

14 Number of events INTRACRANIËLE BLOEDINGEN RR 0.41 (95% CI: ) p<0.001 (superiority) RRR 59% RR 0.30 (95% CI: ) p<0.001 (superiority) RRR 70% % % D150 mg BID % D110 mg BID RR = relative risk; RRR = relative risk reduction Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

15 NETTO KLINISCH RESULTAAT Characteristic Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg p-value 150 vs. W p-value 110 vs. W Net clinical benefit Stroke or SE < Death Major bleeding Pulmonary embolism Myocardial infarction Death from vascular cause Data represent %/year. SE = systemic embolism, Net clinical benefit = the composite of stroke or SE, death, major bleeding, pulmonary embolism and myocardial infarction. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

16 RE-LY SAMENVATTING 150 mg tweemaal daags versus warfarine Statistisch significante reductie in CVA en systemische embolie Statistisch significante reductie in hemorragisch CVA Vergelijkbaar aantal majeure bloedingen Statistisch significante reductie in alle bloedingen, levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen 110 mg tweemaal daags versus warfarine Vergelijkbaar aantal CVA/systemische embolie Statistisch significante reductie in hemorragisch CVA Statistisch significante reductie in majeure bloedingen Statistisch significante reductie in alle bloedingen, levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: , incl. Connolly SJ, N Engl J Med Nov 4;363(19):

17 RE-LY STUDIE: subgroep CHADS 2 score gepresenteerd op congres Dabigatran versus warfarin in atrial fibrillation patients with low, moderate and high CHADS 2 score: a RE-LY subgroup analysis Oldgren J, et al. Oral presentation at ACC 15-Mar-2010; abstr

18 BASELINE KARAKTERISTIEKEN CHADS No of patients Age, years (mean) Type of AF, % Persistent Paroxysmal Permanent Congestive heart failure, % Hypertension, % Age 75 years, % Diabetes mellitus, % Stroke/TIA, % Myocardial infarction, % TTR % (warfarin patients only) Oldgren J, et al. Oral presentation at ACC 15-Mar-2010; abstr

19 CVA EN SYSTEMISCH EMBOLIE Annual rate (%) D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID P=0.44 P= Dabigatran Dabigatran Oldgren J, et al. Oral presentation at ACC 15-Mar-2010; abstr

20 MAJEURE BLOEDINGEN Annual rate (%) D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID P=0.4 P= Dabigatran Dabigatran Oldgren J, et al. Oral presentation at ACC 15-Mar-2010; abstr

21 INTRACRANIËLE BLOEDINGEN Annual rate (%) D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID P=0.63 P= Dabigatran Dabigatran Oldgren J, et al. Oral presentation at ACC 15-Mar-2010; abstr

22 CONCLUSIES RE-LY: CHADS 2 De algemene RE-LY resultaten zijn consistent over alle CHADS 2 subgroepen en laten reducties in het aantal CVA s en bloedingen zien voor dabigatran vergeleken met warfarine, ongeacht het CVA risico. Oldgren J, et al. Oral presentation at ACC 15-Mar-2010; abstr

23 Productinformatie Pradaxa Ter preventie van CVA en SE bij volwassen patiënten met nonvalvulair AF met één of meerdere risicofactoren CVA = cerebrovasculair accident, SE = systemische embolie 23

24 DOSEERADVIES: AANBEVOLEN DOSIS 300 mg Pradaxa per dag, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal daags De capsule dient in zijn geheel te worden ingenomen (niet openen) De behandeling dient gedurende langere tijd te worden voortgezet Innemen met of zonder voedsel Een vergeten dosis kan nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis. 1B tekst juli

25 DOSEERADVIES: VERLAAGDE DOSIS 220 mg Pradaxa per dag, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags bij de volgende patiënten: Patiënten van 80 jaar of ouder Patiënten die gelijktijdig verapamil gebruiken De verlaagde dosering kan overwogen worden bij: Patiënten van 75 tot 80 jaar met laag trombo-embolisch risico en hoog bloedingsrisico Bij patiënten met gastritis, oesofagitis of oesofagale reflux Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl ml/min) met een hoog bloedingsrisico Patiënten met een hoog bloedingsrisico en een vastgestelde overmatige antistollingsactiviteit van Pradaxa 1B tekst juli

26 CONTRAINDICATIES Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min) Actieve, klinisch significante bloedingen Orgaanlaesies met het risico op bloedingen Spontane of farmacologisch verminderde hemostase Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en tacrolimus 1B tekst juli

27 MEEST VOORKOMENDE BIJWERKINGEN Percentages respectievelijk voor 110mg en 150mg Pradaxa 2dd. Bloedingen: Anemie (1,1%; 1,3%), Epistaxis (1,1%; 1,1%), Gastro-intestinale (GI) bloedingen (3,3%; 4,6%)* en Urogenitale bloedingen (1,0%; 1,3%). * Alleen GI bloedingen komen vaker voor bij Pradaxa 150mg dan bij warfarine (2,6%) (incidentie voor Pradaxa 110mg gelijkwaardig aan warfarine) Buikpijn (2,3%; 2,2%), Diarree (1,3%; 1,2%), Dyspepsie (4,2%; 3,9%)** en Misselijkheid (1,0%; 1,2%) ** Alleen dyspepsie komt vaker voor bij Pradaxa dan bij warfarine (0,03%) Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: B tekst jul 2011 (master sheet) 27

28 INTERACTIES Geen interacties gerelateerd aan CYP-450 enzymen endotheelcel Bij gelijktijdig gebruik van Pantoprazol en andere PPI s werden geen effecten op de werkzaamheid waargenomen. Tevens geen klinisch relevant effect op de absorptie van Pradaxa in combinatie met ranitidine. Dabigatran etexilaat is een substraat voor de Effluxtransporter P-glycoproteïne (P-gp). Bloed circulatie Verhoogde plasmaspiegel P-gp P-gpremmer Pradaxa Gastro-intestinaal lumen 1B tekst juli 2011; Illustratie aangepast van Lin J. Adv Drug Deliv Review 2003;55:

29 INTERACTIES: P-GLYCOPROTEÏNE Gelijktijdige toediening van P-gp-remmers kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran Systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en tacrolimus zijn gecontra-indiceerd Bij gelijktijdig gebruik van Pradaxa en en verapamil, dient de dosis Pradaxa te worden verlaagd naar 110 mg tweemaal daags Amiodaron, kinidine en claritromycine behoeven nauwgezet medisch toezicht Posaconazol en dronedarone: onvoldoende informatie 1B tekst juli

30 INTERACTIES: P-GLYCOPROTEÏNE Gelijktijdige toediening van P-gp-inductoren kan leiden tot verlaagde plasmaspiegels van dabigatran Gelijktijdige toediening van rifampicine, sint-janskruid (Hypericum Perforatum), carbamazepine of fenytoïne dient vermeden te worden Proteaseremmers (waaronder ritonavir en combinaties hiervan) beïnvloeden P-gp (zowel remming als inductie). Deze middelen zijn niet onderzocht. Met het P-gp-substraat digoxine is geen geen klinische relevante interactie. 1B tekst juli

31 STOLLINGSTEST VOOR PATIËNTEN OP DABIGATRAN Hemoclot assay * Meet directe trombine remmer activiteit Gevoelige verdunde TT test Lineaire relatie dabigatran concentratie en stollingstijd Gemakkelijk toe te voegen aan standaard analyse apparatuur Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aptt) algemeen beschikbaar Kwalitatieve test voor de mate van antistolling bereikt met dabigatran beperkte gevoeligheid, geschikt voor kwantitatieve test, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. * Hyphen Biomed VanRyn et al. Thromb Haemost2010;103: ; 1B tekst juli

32 OMKEREN ANTISTOLLINGSACTIVITEIT Bij ernstige bloedingen: Staak behandeling met Pradaxa Onderzoek de bron van het bloeden Houd adequate urineproductie op gang Passende ondersteunende behandeling (chirurgische hemostase, aanvulling bloedvolume) naar het oordeel van de arts. Dabigatran kan worden gedialyseerd (aangezien de eiwitbinding laag is), echter hiermee is beperkte klinische ervaring. Overweeg rfviia of PCC bij een levensbedreigende bloeding* Operatie of ingreep: Staak Pradaxa 24 uur vooraf, bij patiënten met een normale nierfunctie en een ingreep met normaal bloedingsrisico. Acute ingreep: Indien mogelijk dient een operatie of ingreep uitgesteld te worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Hervat de behandeling nadat volledige hemostase is bereikt. 1B tekst juli 2011; VanRyn et al. Thromb Haemost2010;103: ; * Gebaseerd op beperkte niet-klinische data; rfviia = recombinantfactor VIIa; PCC = protrombinecomplex concentraat 32

33 OVERSTAPPEN NAAR PRADAXA Overstappen van een coumarine op Pradaxa: Stop de behandeling met coumarine Zodra de INR <2,0 is, kan Pradaxa ingenomen worden. NB: Informeer de trombosedienst dat de patiënt de behandeling met een coumarine stopt Overstappen van ASA op Pradaxa: Stop de behandeling met ASA (als ASA alleen is voorgeschreven voor de indicatie atriumfibrilleren) In plaats van de volgende dosering ASA kan Pradaxa ingenomen worden Overstappen van parenteraal anticoagulans op Pradaxa: Stop de behandeling met parenteraal anticoagulans Neem Pradaxa in 0-2 uur voor het tijdstip van de volgende geplande dosis parenteraal anticoagulans of op het moment van staken in geval van continue behandeling (bijv. intraveneuze ongefractioneerde heparine) 1B tekst juli

34 34

35 RE-LY STUDIE: subgroep leeftijd/nierfunctie Effect of age and renal function on the risks of stroke and major bleeding with dabigatran compared to warfarin: an analysis from the RE-LY Study gepresenteerd op congres Healey JS, et al. Oral presentation at ACC 14-Mar-2010; abstr

36 CVA EN SYSTEMISCH EMBOLIE Annual rate (%) D 110 mg BID D 150 mg BID D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin Age (yrs) P=0.76 P=0.072 < Creatinine clearance (ml/min) > P=0.58 P= Dabigatran Dabigatran Healey JS, et al. Oral presentation at ACC 14-Mar-2010 ; abstr

37 MAJEURE BLOEDINGEN Annual rate (%) D 110 mg BID D 150 mg BID D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin Age (yrs) P= P= < Creatinine clearance (ml/min) > P=0.1 P= Dabigatran Dabigatran Healey JS, et al. Oral presentation at ACC 14-Mar-2010 ; abstr

38 MAJEURE BLOEDINGEN Nierfunctie gecorrigeerd voor leeftijd AGE < 75 AGE<75 CCLEAR Rate(% per year) D110 D150 WAR Dabigatran110 vs. WARFARIN Dabigatran150 vs. WARFARIN P(INTER) P(INTER) CCLEAR CCLEAR > AGE 75 AGE>=75 CCLEAR CCLEAR CCLEAR > Dabigatran Dabigatran Healey JS, et al. Oral presentation at ACC 14-Mar-2010 ; abstr

39 CONCLUSIES RE-LY : LEEFTIJD / NIERFUNCTIE Het 1983 voordeel cardioversies van dabigatran zijn uitgevoerd versus warfarine bij 1270 in het verlagen van patiënten. majeure bloedingen is TEE werd gereduceerd aangeraden, bij toegenomen maar was niet leeftijd verplicht. Het vóórkomen van CVA en SE was laag in alle Na correctie voor leeftijd is geen interactie van de behandelarmen en vergelijkbaar tussen beide nierfunctie meer zichtbaar dabigatran groepen en warfarine. Het voordeel van dabigatran versus warfarine bij preventie van CVA en systemisch embolie is onafhankelijk van de nierfunctie of leeftijd. Healey JS, et al. Oral presentation at ACC 14-Mar-2010 ; abstr