NOAC s versus klassieke OAC s. Is het pleit beslecht?! Dr. Geert Valgaeren Cardiologie. NOAC s versus klassieke OAC s 1

Transcriptie

1 NOAC s versus klassieke OAC s Is het pleit beslecht?! Dr. Geert Valgaeren Cardiologie 1

2 2

3 Warfarine bij atriale fibrillatie 3 Atriale fibrillatie (paroxysmaal = permanent = flutter): risico op ischemisch CVA x5 Atriale fibrillatie: verantwoordelijk voor 15% van de ischemische CVA s, oplopend tot 25% in de oudere populatie! Warfarine: verlaging risico op ischemisch CVA en systemische embolisaties met 2/3, verlaagt globaal mortaliteitsrisico met 26% bij nonvalvulaire atriumfibrillatie Warfarine: desondanks sterk ondergebruikt Complexe en wisselende doseringsinstructies. Regelmatige INR controles. Bloedingsrisico s

4 CHA²DS²-Vasc score 4

5 Plaats van aspirine in preventie van cardiogene embolisaties 5 Bleeding risk also similar to well - controlled warfarin! * Aguilar et al. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with no-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane database Syst Rev 2007; van Walraven et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta analysis. JAMA 2002

6 Meta-analysis of Phase 3 trials Comparative efficacy of NOACs and warfarin in Phase 3 studies: stroke or systemic embolic events => gemiddeld 21% Study RE-LY* Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events 0.66 ( ) p= / /6022 ROCKET AF 0.88 ( ) p=0.12 ARISTOTLE 0.80 ( ) p=0.012 ENGAGE AF-TIMI ( ) p= / / / / / /7036 Combined 0.81 ( ) p< /29, /29, Favours NOAC Favours warfarin 1.5 *Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: /S (13)

7 Secondary efficacy outcomes in Phase 3 studies: pooled NOACs versus pooled warfarin Outcome Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events Ischaemic stroke 0.92 ( ) p= /29, /29,221 Haemorrhagic stroke 0.49 ( ) p< /29, /29,221 => -50%! Myocardial infarction 0.97 ( ) p= /29, /29,221 All-cause mortality 0.90 ( ) p= /29, /29,221 => -10%! Favours NOAC Favours warfarin 1.5 Treatment arms analysed: Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: /S (13)

8 8 Real life data (Yao)

9 IC bloedingen: VKA gerelateerd! Een INR tussen 2 en 3 is niet goed genoeg! 14 Percentage van patiënten onder VKA die gehospitaliseerd werden met IC hemorrhagie INR Berwaerts J et al. Stroke 2000

10 10

11 Er is geen antidotum voor de NOAC s? Comparative safety of NOACs and warfarin in Phase 3 studies: major bleeding Study RE-LY* Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events 0.94 ( ) p= / /6022 ROCKET AF 1.03 ( ) p=0.72 ARISTOTLE 0.71 ( ) p< ENGAGE AF-TIMI ( ) p= / / / / / /7012 Combined 0.86 ( ) p= /29, /29, Favours NOAC Favours warfarin 1.5 *Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: /S (13)

12 Comparative effectiveness and safety of NOACs and warfarin in patients with Afib: propensity weighted Danish national cohort study. Larsen et al. BMJ 2016 Weighted event rate (1 year follow-up)* Major bleeding Adjusted HR (95% CI) vs warfarin ,04 HR = 0.58 ( ) 2,29 HR = 1.06 ( ) HR = 0.61 ( ) 3,92 3,58 Weighted event rate (1 year follow-up)* All-cause mortality Adjusted HR (95% CI) vs warfarin ,62 HR = 0.63 ( ) 5,01 HR = 0.92 ( ) HR = 0.65 ( ) 7,02 7,41 BE-PRA161636a 10/ Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Warfarin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Warfarin D A R W Only standard doses of NOACs were compared in this study. *Inverse probability of treatment weighted and expressed as population average treatment rates per 100 years. Adjusted HR (95% CI), bold values indicate statistical significance. Limitations: ITT analysis; limited variables for adjustment; limited follow-up; patients included prior to availability of apixaban. Larsen TB et al. BMJ D A R W Dabigatran and apixaban were associated with a statistically significantly lower risk of major bleeding and death compared with warfarin

13 Majeure bloedingen ARISTOTLE (Apixaban) 13 Majeure bloeding Apixaban 2,13%/ jaar versus Warfarine 3,09%/jaar (HR 0,69, p < 0,001) Onder Apixaban: extracraniële bloeding gaf aanleiding tot Minder hospitalisaties (1,05 vs 1,41 (p 0,005) Minder medische of chirurgische interventies 0,65 vs 0,9 (p 0,012) Minder transfusies 0,89 vs 1,25 (p 0,008) Minder wijziging in antitrombotische therapie 1,14 vs 1,47 (p 0,012) Minder mortaliteit (30d) 36 vs 71 (p < 0,001)

14 Bloedingsrisico in dagelijkse praktijk (rivaroxaban vs VKA): Real life data uit Dresden NOAC registry 14 VKA in daily care (historische data: 1-7) Rivaroxaban in daily care (8) Rates of major bleeding Case-fatality rate of major bleeding 6 à 8 / 100pt / jaar 3 à 4 / 100pt / jaar (= Rocket AF trial) +/- 15% +/- 6%* Van de 1082 majeure bloedingen werd slechts bij 6 patiënten PCC gebruikt 1. Beyth, Ann J Med 1998; 2. Gitter, Mayo Clinic 1995; 3. Steffensen J Intern Med 1997; 4. Willey Clin Ther 2004; 5. Gomes CMA J 2012; 6. Linkins Ann Intern Med 2003; 7. Snipelisky and Kusumoto J Blood Med 2013; 8. DRESDEN NOAC REGISTRY Beyer Westendorf et al. Blood 2014 ( 3,1%/jaar in SPAF cohort, 4,1%/jaar in VTE cohort)

15 Mortaliteitsrisico na majeure bloeding onder Dabigatran versus Warfarine 15

16 Bloeding in relatie met INR controle 16

17 Renale dysfunctie: is NOAC beperking of opportuniteit?! 17 Outcome: major bleeding Hohnloser et al. Eur Heart J 2012

18 Reduceren van bloedingsrisico 18 bij anticoagulantia Comparative risk of gastro-intestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban en warfarine: a population based cohort study: patienten onder Warfarine, Dabigatran of Rivaroxaban: Kleiner bloedingsrisico van Dabigatran 2x 150mg en Rivaroxaban 1x 20mg versus Warfarine bij patiënten met laag bloedingsrisico, doch neemt toe bij oudere populatie (> 75 jaar) Reductie bloedingsrisico: Bloeddrukcontrole Bij optreden van / voorgeschiedenis van bloeding (vnl GI): oorzaak zoeken en corrigeren Alcoholgebruik > 8/week (als gevolg van secundaire leverfunctie, valrisico, therapietrouw, SD varices) Valrisico: contra-indicatie voor antico bij ernstig ongecontroleerd vallen (epilepsie, multisysteematrofie met achterovervallen) of bij dementia, waarbij compliance niet gewaarborgd is Geen bridging met LMWH bij onderbreken van NOAC, of VKA (enkel bij mechanische hartklep) Time in Therapeutic Range (TTR of INR 2 à 3) bij VKA dient > 70% te zijn Opletten met combinatie plaatjesaggregatieremmers: combinatie met asa verdubbelt bloedingsrisico! Opletten bij lever- en/of nierfunctieproblemen ECHTER: opletten voor onderdosering!

19 Absolute risk reduction of edoxaban 60 mg compared to warfarin Primary net clinical outcome: Stroke/SEE, major bleeding, or death from any cause Age (yr) < Warfarin (events/10,000 pt-yrs) , Edoxaban 60 mg* Absolute risk reduction (events / 10,000 pt-yrs) *Includes patient-specific dose reduction to edoxaban 30 mg once-daily, SEE=systemic embolic event Kato ET et al. Circulation 2014;130: A16612 Presented at American Heart Association Scientific Sessions, November, 2014 Chicago, USA

20 20 Engage AF Timi 48 Net bij de hoog-bejaarde patiënten is het benefit des te groter!

21 Secondary safety outcomes in Phase 3 studies: pooled NOACs versus pooled warfarin Outcome Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events Intracranial haemorrhage Gastrointestinal bleeding 0.48 ( ) p< ( ) p= /29, /29, /29, /29, Favours NOAC Favours warfarin Treatment arms analysed: Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: /S (13)

22 22 Real life data (Yao)

23

24 Majeure bloedingen Antidota 24 Dabigatran: Idarucizumab - aan 2x 2,5g bolus (met 15 tussentijd) - specifiek monoclonaal antilichaam - quasi onmiddellijke reversal, 100% na 4h - Antico onmiddellijk te herstarten - Hoge kostprijs van PRAXBIND R/ ProtrombineComplexConcentraat (PCC) bij Edoxaban: 30 na toedienen van 50 IE/kg PCC wordt effect van Edoxaban teniet gedaan Anti Xa inhibitoren: Andexanet (bolusinjectie in minuten, gevolgd door een infuus van 2 uur) bij 49% GI bloedingen, 42% IC bloedingen: bij 79% goede hemostase na 12h. 18% trombotische events na 30 dagen onderbreken van anticoagulantie (nog niet op de markt)

25 Effect van PCC bij levensbedreigende bloeding of urgente ingreep 25

26 Is het pleit beslecht!? 26 Contra NOAC s zijn gecontra-indiceerd bij mechanische hartklepprothesen en bij atriumfibrillatie bij ernstige mitralisklepstenose Geen plaats bij ernstige nierinsufficientie, hoewel veiliger dan VKA: - Anti Xa inhibitoren (apixaban veiligst) te gebruiken tot klaring > 15ml/min - Dabigatran hoogste renale klaring: te gebruiken tot klaring > 30ml/min - Belang van adekwate dosering/doseringsaanpassing (geen nieuwe aanvraag nodig bij Edoxaban) NOAC s zijn niet controleerbaar: nadeel bij slechte therapietrouw, doch betere therapietrouw dan bij OAC! => belang van teaching, risico bij onderbreking tgv epistaxis, bloeding thv sclerae, Gastro-intestinale bloedingen: Lagere incidentie tov Warfarine: enkel apixaban Hogere incidentie tov Warfarine: rivaroxaban, dabigatran en edoxaban Kostprijs: echter, kosten-baten analyse: ten voordele van NOAC s: door reductie events, geen nood aan INR controles

27 27 Non-inferioriteit superioriteit van NOAC s aangetoond in fase III studies, maar ook onafhankelijke real life data (Yao, Dresden registry, FDA, ), ook bij hoogbejaarden, nierinsufficientie, - Reductie ischemisch CVA/systemische embolen: NOAC s -21% en mortaliteit -10% - IC bloedingen: NOAC s -50%! (geen factor VII depressie bij NOAC, vs warfarine) - Majeur bloedingsrisico: NOAC s -14%; lagere complicatieratio dan met Warfarine Veiliger en efficiënter, zeker bij de oudere populatie (medicatie / voedingsgeïnduceerde INR schommelingen). Opgelet: Reduceer dosis niet te snel bij oudere patient (onderdosering)! Controle nierfunctie: kreatinineklaring / 10 = frekwentie (vb. 60ml/min / 10 = om de 6 maand) Met Warfarine: INR-controles, wisselende en complexe doseringssschema s, slechtere therapietrouw). Stabieler preventief effect: Warfarine: TTR INR (Time to Therapeutic Range) slechts 45 à 55% in real life! Geen noodzaak tot bridging, onmiddellijk therapeutisch na opstart (risico met Warfarine op subtherapeutische/supratherapeutische dosering bij opstart of bridging, gepaard gaand met hoger risico op ischemische en bloedingscomplicaties)

28 NOAC? VKA? Bedankt! 28

29 Bedankt! 29