Nefrotisch syndroom Prof.dr. J. Wetzels UMC St Radboud Nijmegen Casus 1 Een 48 jarige man komt op uw spreekuur met klachten van moeheid. Er bestaat al langer hypertensie. De afgelopen 2 maanden was er sprake van jicht, met ook zwelling van de enkels. Bij onderzoek zien we een niet acuut zieke man, RR 170/95 mmhg; pols 76 R.A. Er bestaat gering enkeloedeem. Dipstick van de urine is positief op bloed en eiwit. In de urine 6g/l eiwit. Serum albumine 34 gr/l Casus 1 Een 48 jarige man komt op uw spreekuur met klachten van moeheid. Er bestaat al langer hypertensie. De afgelopen 2 maanden was er sprake van jicht, met ook zwelling van de enkels. Bij onderzoek zien we een niet acuut zieke man, RR 170/95 mmhg; pols 76 R.A. Er bestaat gering enkeloedeem. Dipstick van de urine is positief op bloed en eiwit. In de urine 6g/l eiwit. Serum albumine 34 gr/l Vraag: Is er sprake van een?
Casus 1 Een 48 jarige man komt op uw spreekuur met klachten van moeheid. De afgelopen 2 maanden was er sprake van zwelling van de enkels. Bij onderzoek zien we een niet acuut zieke man, RR 170/95 mmhg; pols 76 R.A. Er bestaat fors enkeloedeem. Dipstick van de urine is positief op bloed en eiwit. In de urine 6g/l eiwit. Serum albumine 22 gr/l Er is sprake van als: Proteinurie > 3,5 g/dag Serum albumine < 30 g/l Oedeem? Hypercholesterolemie? Relevantie: Non-nephrotic proteinuria: andere DD ; niet de risico s van nefrotisch syndroom Nefrotisch syndroom Vragen: 1.Wat zijn oorzaken van het Diagnostiek? 2.Wat zijn complicaties van het? 3.Hoe behandelen we patiënten met een nefrotisch syndroom? Algemene therapie Ziekte-specifieke therapie Kidney disorders: definitions and classification Vascular Glomerular Tubulointerstitial Urinary tract BP (hypertension) GFR Urine Proteinuria Hematuria leucocyturia Ions Na, K, Mg, P, Ca, H Anatomy Cysts, reflux, hypoplasia, tumor
Kidney disorders: definitions and classification of glomerular disorders Glomerular Vascular BP GFR (hypertension) Tubulointerstitial Urinary tract Urine Ions Anatomy Proteinuria Hematuria leucocyturia Na, K, Mg, P, Ca, H Cysts, reflux, hypoplasia, tumor Asymptomatic hematuria/proteinuria: glomerular hematuria +/- mild proteinuria Nephrotic syndrome: massive proteinuria ( > 3.5 g/day) + hypo-albuminemia + edema Nephritic syndrome: acute decrease of GFR + glom hematuria + hypertension (+proteinuria) Chronic glomerulonephritis: hematuria + proteinuria + decreased GFR (+ hypertension) Anatomie van het nefron De filter in detail
Nefrotisch syndroom: oorzaken Kinderen: Minimal change nefropathie Focale Glomerulosclerose Volwassenen Membraneuze glomerulopathie Minimal change nefropathie Focale Glomerulosclerose IgA nefropathie Amyloidosis, Diabetes Mellitus, SLE NIERBIOPSIE Glomerulaire schade Beschrijving afwijking Volledig: LM,IF, EM + kliniek = diagnose Oorzaken van het 40 Patients (%) 30 20 10 0 MGN FSGS MCN IgA Amyloid MPGN SLE Waarom geen diabetes? van Paassen 2004 Nefrotisch syndroom: oorzaken Kinderen: Minimal change nefropathie Focale Glomerulosclerose Volwassenen Membraneuze glomerulopathie Minimal change nefropathie Focale Glomerulosclerose IgA nefropathie Glomerulaire ziekten: Primair idiopathisch Soms: secundair
Glomerulaire ziekten: secundaire oorzaken Minimal change nefropathie: - M.Hodgkin, NHL Focale Glomerulosclerose - genetisch, HIV, hyperfiltratie Membraneuze glomerulopathie: - maligniteiten, infecties, geneesmiddelen, SLE IgA nefropathie - sarcoidosis, coeliakie, levercirrose Diagnostiek? Diagnostiek bij het Anamnese gericht op oorzaken nierziekten in voorgeschiedenis, Nierziekten in familie Maligniteit/autoimmuunziekten/diabetes Infecties, macroscopische hematurie Medicatie Lichamelijk onderzoek Bloeddruk, lengte/gewicht Huid/gewrichten Mammae/prostaat/Lymfklieren Laboratorium Hb, L, Tr, kreatinine, ureum, electrolyten, albumine, leverfuncties, glucose, calcium, fosfaat, lipidenspectrum, paraproteine? Complement? Serologie? (ANA, ANCA), PSA?, ijzerspectrum? Urine sediment 24 uurs urine op eiwit, natrium, kreatinine Selectiviteitsindex (klaring IgG/ klaring albumin/transferrine X-thorax (uitsluiten maligniteit/lymfoom/ overvulling ) Nierbiopt
Welke behandeling? Complicaties van het - Oedeem - trombose - infecties - hypercholesterolemie - hypertensie - proteinurie Specifieke complicaties: - nierfalen Specifieke behandeling per ziekte Edema is a hallmark of nephrotic syndrome mechanism of edema formation?
Animal models: PAN model in adrenalectomized rats: Aldosterone is responsible for ENaC expression Increased Na-K-ATPase in CCD independent of ALDO Amiloride induces natriuresis amiloride Anti-aldosterone Lourdel JASN 2005:16:3642 Deschênes JASN 2001; 12:598 Consequences for treatment Salt retention sodium restriction and loop diuretics aldosterone? consider amiloride if spironolactone is ineffective Hypo/hypervolemia some patients may be underfilled, especially MCD avoid too rapid natriuresis Feehally, Floege and Johnsson Comprehensive Clinical Nephrology 2007 Nefrotisch syndroom: i.v. albumine Geen significant effect i.v. albumin op urine natrium excretie Geen verschil in furosemide excretie Wel toename ERPF Urine sodium (mmol/8hrs) 350 300 250 200 150 100 50 0 Alb Furo Alb+Furo Fliser et al Kidney Int 1999:55:629
Nefrotisch syndroom antiproteinurische behandeling Gisen group Lancet 1997 Antiproteinurisch effect van captopril en serum albumine Praga et al 1991 Normal albumin (n = 19) Low albumin (n = 16) Sex (M/F) 11/8 11/5 Age (yrs) 42 ± 14 49 ± 18 S creat (µmol/l) 205 ± 191 201 ± 137 S alb (g/l) 39 ± 3 23 ± 3 Proteinuria (g/24 h) 7.4 ± 1.9 7.9 ± 2.5 Cholesterol (mmol/l) 7.2 ± 1.9 10.1 ± 2.5 Antiproteinurisch effect van captopril en serum albumin Praga et al 1991 Before After 6 months Proteinuria (g/24 h) 7.1 ± 1.7 3.7 ± 1.7 Proteinuria (g/24 h) 8.1 ± 2.4 8.8 ± 4 S creat (µmol/l) 141 ± 41 140 ± 48 S creat (µmol/l) 175 ± 81 215 ± 106 MAP (mm Hg) 112 ± 15 102 ± 12 MAP (mm Hg) 112 ± 16 100 ± 11 Normal albumin Low albumin
Antiproteinurisch effect van ACE-remmers en onderliggende ziekte ** *** * ** Praga et al 1992 Nefrotisch syndroom antiproteinurische behandeling Antihypertensieve behandeling ter verlaging van de proteinurie Specifiek antiproteinurisch effect van ACE remmers en AT1 receptor blokkers Effectiviteit bij? ACE remmers kunnen ATN induceren! Behandeling Symptomatische behandeling Oedeem: natrium beperking 50-100 mmol/dag lisdiureticum ± thiazide en/of spironolacton/amiloride Vermindering proteinurie: ACE-remmer, AT1 receptor antagonist; overige antihypertensiva Streefwaarden bloeddruk: Proteinurie > 1g/24h: 125/75 mmhg Lipidenverlagende therapie HMG COA reductase remmer, bij persisterend Normalisatie eiwitintake: 0,8 g/kg/dag Cave infectieuze complicaties Overweeg antistolling
Nefrotisch syndroom trombo-embolische complicaties Hoge incidentie arteriele en veneuze trombose Incidentie: niervenetrombose: 10-45% Pijn flank, hematurie, verhoogd LDH longembolie: 9-21% arteriele trombose: 4% Relatie met serum albumine Vaker bij membraneuze nefropathie Nephrotisch syndroom thrombo-embolische complicaties Thrombosis + (n=7) Thrombosis - (n=19) S albumin (g/l) 15 ± 3 26 ± 5 S albumin < 20 g/l 7 (100%) 1 (5%) Kuhlmann 1981 Thrombosis + (n=12) Thrombosis - (n=59) S albumin (g/l) 22 ± 6 28 ± 9 S albumin < 25 g/l 8 (66%) 1 (2%) Bellomo 1993 Nefrotisch syndroom thrombo-embolische complicaties Thrombo-embolische complicaties Profylactische antistolling? Geen gerandomiseerde studies Betekenis van occulte trombose onbekend Overweeg profylaxe bij: Serum albumine < 20 g/l Membraneuze glomerulopathie
Nefrotisch syndroom behandeling van de onderliggende nierziekte Is altijd behandeling nodig? Neen, soms wachten op spontane genezing Is altijd behandeling mogelijk? Neen, maar meestal wel proberen Welke behandeling en wanneer? Afhankelijk van type nierziekte afhankelijk van factoren zoals nierfunctie en prognose Elk geneesmiddel heeft bijwerkingen Het gaat om de balans voordelen bijwerkingen Membranous nephropathy subepithelial deposits
Patiënt JPV geb 1960 1997: Nefrotisch syndroom Nierbiopt: Membraneuze nephropathie Th: prednison 3 maanden Acad ZH alb 19, creat 138 Th: CsA complete remissie, creatinine 129 umol/l Uitsluipen CsA recidief Aug 2001: herstart CsA hypertensie, insulten; creat 231 Dec 2001: creat 391 umol/l; start MMF, verwijzing transplantatiespreekuur Dece 2001: second opinion UMCN veeneman Patiënt JPV geb 1960 Dec 2001 Lab: Creat 330 umol/l Alb 25 g/l Proteinurie: 20 g/10 mmol creat SI 0,52 Beleid? veeneman Patiënt JPV geb 1960 Dec 2001 Beleid? Start prednison + endoxan Beloop: 22-1 creat 199 alb 22 24-2 creat 185 alb 23 pro 18,8 Juli 2002: creat 177 alb 33 prot 5 Maart 2003 creat 167 alb 39 prot 3,5 Aug 2008: creat 200 alb 44 prot 0,33 Conclusie: cyclofosfamide effectief; response traag, remissie vaak na staken therapie veeneman
Membranous Nephropathy: secondary causes 19.1% if age > 60 years idiopathic SLE Gold+penicillamine malignancy other 80.9% 6.1% 7.8% 3% 3.1% N = 658 Noël 1979 Donadio 1988 McTier 1986 Hay 1992 Murphy 1988 Stirling 1998 Idiopathic MN: no improvement in natural history in the last decade Overall course in 328 patients Spontaneous remission 104 (32%) Treated with immunosuppression 176 (54%) No remission, no treatment 48 (14%) Spanish cohort: > 50% in need of immunosuppressive therapy Polanco JASN 2010 Richtlijnen behandeling Membraneuze nefropathie 1. Perform appropriate investigations to exclude secondary causes 2. Treatment of patients with idiopathic membranous nephropathy should be started ONLY in patients with a persistent severe nephrotic syndrome, or an increase Screat > 30% 3. Initial treatment consists of cyclophosphamide and prednisone 4. Calcineurin inhibitors to be used if above therapy contraindicated 5. Other Th/ = experimental
Proteinuria > Proteinuria 10 g/d Proteinuria 3.5-10 < 3.5 g/d g/d Donadio 1988 Idiopathic membranous nephropathy: high survival in non-nephrotics Dit geldt idem voor FSGS en MCD Immunosuppressive therapy improves outcome Study Patients Screat (umol/l) Proteinuria (g/day) FU (months) Remission (%) A control 39 93 5.3 120 38 40 CHL+pred 42 94 6.2 120 83 8 B control 46 103 5.9 132 35 35 CP + pred 47 108 6.1 132 72 11 C control 20 124 6.9 47 0 80 Chl+pred 19 124 8.9 52 42 10 D control 24 173 8.5 48 20 68 CP + pred 65 171 10.0 51 86 14 ESRD (%) A: RCT Ponticelli 1995; B: RCT Jha 2007; C: Torres nonrct 2002; D; DuBuf non-rct 2004 Hofstra NDT 2010; 25: 1760 Alkylating agents in imn Efficacy proven beyond doubt Treatment guidelines affect the incidence of ESRD 1991: introduction of treatment guidelines in the Nijmegen area MGN as cause of ESRD Patiënts (%) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Nijmegen Netherlands 1991-1995 1996-2000 2001-2005 Q: Problem solved? A: No Need less toxic treatment; Need to know whom to treat and when to start
Restrictive treatment strategy: high-risk patients Supportive therapy Predictors of outcome (consider) Immunosuppressive therapy Adapted from: Cattran KI 2007; DuBuf AJKD 2005 Test characteristics of predictors of CKD in patients with imn Proteinuria > 3.5 g/day Six months of maximum persistent proteinuria 4g/day 6 g/day 8 g/day Full model Sensitivity 93 81 64 58 83 Specificity 38 67 85 93 86 PPV 34 46 59 75 67 NPV 94 91 87 87 94 accuracy 52 71 79 84 85 Cattran Kidney Int 1997 Model validated in three populations Variable % of CRI: 13 47% Membranous nephropathy: validation of beta2- microglobulin as risk predictor Branten et al 2005
Alternatieve geneesmiddelen bij Membraneuze Nefropathie Ciclosporine Tacrolimus Mycophenolaat Rituximab ACTH New treatment? Non-alkylating immunosuppressive agents in imn: Few RCT s, few studies with follow-up >30 months Chlorambucil Cyclophosphamide AZA CsA MMF Tacro ACTH Rituximab Focal Segmental Glomerulosclerosis hyalinosis Podocytic hypertrophy sclerosis Synechia
Patiënt JV geb 1965 Mei 2001: Oedeem Nierbiopt: FSGS Lab: Creat 99 umol/l Alb 19 g/l Proteinurie: 5g/dag Selectiviteit: 0,15 UIgG: 82 mg/24 hr Ub2M: 160 ug/dag Prognose? Therapie? vullings Patiënt JV geb 1965 Th? Statine, ACEi Beloop: 1/2002 creat 84 Salb 25 Prot 4,8 3/2002 creat 75 Salb 32 Prot 3,08 10/2002 creat 77 Salb 41 Prot 1,0 2008 Complete remissie Conclusie: spontane remissies komen voor; voorspellers zijn selectiviteit, proteinurie en serum albumine vullings Richtlijn behandeling FSGS We recommend thorough evaluation to exclude secondary forms of FSGS (ungraded) Immunosuppressive therapy should be limited to idiopathic FSGS and a nephrotic syndrome. Initial therapy consists of prednisone, 1 mg/kg until remission, or max 16 weeks; thereafter tapering in 6 months. Steroid resistance: Calcineurin inhibitors
Secondary causes of FSGS 1.Familial Mutations in α-actinin 4 E. Mutations in nephrin Mutations in podocin F. Mutations in WT-1 Mutations in CD2-associated protein G. Mutations in TRPC6 Mitochondrial cytopathies H. mutations in PLCe1 Mutations in Formin I. Mutations in SCARB2 2.Virus associated HIV-associated nephropathy Parvovirus B19 3.Medication Heroin-nephropathy, Interferon-α, Lithium, Pamidronate, Anabolic steroids 4.Adaptive structural-functional responses likely mediated by glomerular hypertrophy or hyperfiltration 4.1 Reduced kidney mass: Oligomeganephronia,Unilateral kidney agenesis,kidney dysplasia,cortical necrosis,reflux nephropathy,surgical kidney ablation,chronic allograft nephropathy,any advanced kidney disease with reduction in functioning nephrons 4.2 Initially normal kidney mass :Diabetes mellitus,hypertension,obesity, Cyanotic congenital heart disease, Sickle cell anemia, Malignancy (lymphoma), Nonspecific pattern of FSGS caused by kidney scarring in glomerular disease Focal proliferative glomerulonephritis (IgA nephropathy, lupus nephritis, pauci-immune focal necrotizing and crescentic glomerulonephritis),hereditary nephritis (Alport syndrome),membranous glomerulopathy,trombotic microangiopathy ADAPTED FROM DEEGENS ET AL 2008 NETH J MED FSGS secundair aan overbelasting nefronen normaal albumine ondanks proteinurie > 3 g/dag Histology FSGS Serum albumin < 30 g/l > 35 g/l Number 19 18 Sex (M/F) 12/7 14/4 Age (yrs) 24 ± 16 41 ± 14 S creat (umol/l) 96 ± 44 120 ± 70 S alb (g/l) 20 ± 3 40 ± 3 Proteinuria 9.7 ± 3.6 6.7 ± 3.0 Classification FSGS idiopathic 19 2 obesity 8 reflux 5 renal mass reduction 3 FSGS secundair aan infecties/medicatie albumine verlaagd Histology FSGS Serum albumin < 30 g/l > 35 g/l Number 19 18 Sex (M/F) 12/7 14/4 Age (yrs) 24 ± 16 41 ± 14 S creat (umol/l) 96 ± 44 120 ± 70 S alb (g/l) 20 ± 3 40 ± 3 Proteinuria 9.7 ± 3.6 6.7 ± 3.0 Classification FSGS idiopathic 19 2 obesity HIV 8 reflux Genetic 5 renal mass reduction 3 pamidronate
Primary FSGS: excellent prognosis if remission 120 100 remission Survival (%) 80 60 40 20 No remission 0 0 2 4 6 8 10 12 years Adapted from Korbet 1995 Cyclosporine in FSGS: remissions of proteinuria Cyclosporine Placebo CsA: CR CR more remissions, few complete PR PR CR CR CR many relapses PR PR PR Cattran Kidney Int 1999;56:2220 Cyclosporine in FSGS: effect on renal function placebo CsA: Attenuates renal failure cyclosporine Cattran Kidney Int 1999;56:2220
IgA nephropathie Immunosuppressieve behandeling - waarschijnlijk effectief, maar speciale gevallen. -Initieel prednison volgens schema van Pozzi Antiproteinurische behandeling: - vermindering van proteinurie meest belangrijk - ACE-remmers eerste keuze IgA nephropathie: belang van proteinurie Reich, H. N. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177-3183 IgA nephropathie: bewijs ACEi Renal survival (%) control enalapril Praga, M. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1578-1583
Richtlijnen behandeling Minimal Change Disease in adults 1, Initiele therapie van MCNS: prednisone 2. Bij frequente relapsen of steroid afhankelijkheid: cyclofosfamide of Calcineurine remmers Minimal Change Disease in adults MCD.1 Treatment of initial episode adult Minimal Change Disease children In adults remissions occur more slowly Adult minimal change nephropathy Relapse rate 59% (10 78%) FSGS Relapse rate: dependent on duration and dose of initial prednisone therapy Cyclophosphamide induces stable remissions in the majority of adults with frequently relapsing MCD 70% remission after 5 yr 60% after 10 yr cyclophosphamide prednisone Nolasco F et al Kidney Int 1986; 29: 1215 1223
Adult frequently relapsing MCD: Newer treatment options? Li X et al NDT 2008: 23: 1919-1925 Comparison of tacrolimus 0.05 mg/kg/day; target level 4-8 ng/ml and intravenous Cyclophosphamide 750 mg/m 2 every 4 weeks (6 months) (All patients Pred 0.5 mg/kg/day till CR + 2 weeks; taper 5 mg/week to 20 mg odd, then taper for 6 weeks) Minimal Change Nephropathy Kyrieleis AJKD 2007 Levenslange ziekte bij sommigen Minimal change disease Kyrieleis AJKD 2007
Casus MCNS Vrouw20 jr 2 jr: Frequent relapses: prednison, cyclophosphamide, CsA, MMF + pred; prednisone + MMF + tacrolimus 20 jr: relapse while on triple therapy Remission with 60 mg prednisolone, nephrotic while on 20 mg prednisolone?? Casus MCNS Complete remissie met rituximab Casus MCNS: vervolg November 2007: recidief NS 2 e Rituximab: dyspnoe, huidafw, koorts Antilichamen + CLB Wat nu?
Casus MCNS: vervolg November 2007: recidief NS 2 e Rituximab: dyspnoe, huidafw, koorts Antilichamen + CLB Wat nu? Ernstig NS onder triple, plasmaferese, 3 pulsen solumedrol solumedrol: vanaf mei 2008: - sept 2009; 3 gram, daarna wekelijks, daarna afbouwen, totaal ong 20 pulsen CR No steeds CR: pred 7,5, tacro 2 dd 9, MMF 2 dd250