Is er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen

Transcriptie

1 Is er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen

2 Opbouw Casus Bespreking literatuur Hypothesen met betrekking tot casus

3 Voorgeschiedenis: 1957 Aangeboren scoliose 1998 Vasectomie Anamnese november 2009: Moeheid sinds 2 maanden Progressief nachtzweten sinds 2 maanden Gewichtsverlies 5-6 kg in 2-3 maanden

4 Lichamelijk onderzoek: Bleke sclerae Milt palpabel 13 cm onder ribbenboog

5 Hb 6,2 Leukocyten 233 Neutr. gran. 201 Lymfocyten 4,7 Monocyten 7 Eosinofielen 4,7 Basoph. gran 2% Blasten 5% Promyelocyt 3% Myelocyt 22% Metamyelocyt 18% Staafkernigen 16% Trombocyten 382 CRP 26 GGT 77 ASAT 45 LDH 1891 D-dimeer 2,8 Fibinogeen 3,5

6 Beenmerg: Morfologisch passend bij CML Cytogenetica: 46,XY,t(9;22)(q34;q11), geen additionele afwijkingen Moleculair onderzoek: BCR/ABL positief

7 Conclusie: CML, Sokal score:1.59 high risk Beleid: Klinisch start allopurinol en hydrea Start imatinib 1x 400 mg

8 Maart 2010: Hb 8,6 Leukocyten 4,8 Differentiatie Normaal Trombocyten 170 Milt niet palpabel Complete hematologische respons Cytogenische respons: onbekend Moleculair: BCR/ABL 0,0658 (0,1800) geen respons

9 Maart Mei * Juni Juli Hb 8,6 7,6 6,8 6,1 Leukocyten 4,8 3,3 2,1 2,3 Neutr. gran 2,5 1,1 0,7 0,8 Differentiatie Normaal Trombocyten * Stop imatinib 18 juli Beenmergbiopt

10 H&E, 100X De heer W. 56 jaar

11 H&E, 400X De heer W. 56 jaar

12 Glycophorine,200X De heer W. 56 jaar

13 Beenmergbiopt: Beeld passend bij secundaire aplastische anemie Cytogenetica: Van 30 metafasen 50% t(9;22)(q34;q11.2) Geen additionele chromosoomafwijkingen Moleculair: BCR/ABL 0,0572 (0,1800)

14 Juli Augustus September Hb 6,1 5,6 6,0 Leukocyten 2,3 2,1 3,0 Neutr. gran 0,8 0,8 1,6 Differentiatie Trombocyten en 10 september: 1 g/kg= 80 g nanogam immunoglobuline i.v.

15 2 Sept 16 Sept 30 Sept Okt Nov Dec Jan Hb 6,0 6,1 6,8 7,1 7,9 8,8 9,3 Leukocyten 3,1 3,0 4,9 4,7 6,0 10,6 12,2 Neutr. gran 1,2 1,6 1,7 2,0 3,3 6,7 8,2 Trombocyten en 10 september: 80 gram nanogam immunoglobuline i.v.

16 Verwijzing UMCN Maart 2011: Start nilotinib, stop na 2 weken i.v.m. trombocytopenie Mei 2011: Herstart nilotinib, opnieuw stop i.v.m. trombocytopenie Juni 2011: Allogene SCT, HLA identieke sibling donor

17 Conclusie Late-onset beenmerg aplasie ten gevolge van verschillende thyrosinekinaseremmers Herstel na toediening immunoglobuline

18 Bijwerkingen imatinib Dosis 400 mg/dag 800 mg/dag Neutropenie gr % 38% Trombopenie gr 3-4 8% 17% Anemie gr 3-4 3% 5%

19 Case-reports 1. Lokeshwar, Leuk Lymphoma Chng, Leukemia research LeMarbre, Leukemia research Srinivas, Am J Heamatology, Cervetti, Leukemia research, 2008

20 Case-reports Persisterende pancytopenie na imatinib Leeftijd (jr) 1 46 busulfan + LD-araC, IFN, hydroxyurea Fase CML Duur therapie Voorbehandeling Beenmergbiopt CP-1 6 weken Vervetting en hypoplasie 2 46 geen CP-1 3 mnd Aplasie, wel cytogen respons 3 47 Hydroxyurea BC 3 jaar Aplasie met <5% cellen Vervolg Sepsis, mucormucosis, dood Tot 226 dg pancytopenie Herstel na i.v. Ig en prednison

21 Leeftijd (jr) 4 mean 38 (n=5) De heer W. 56 jaar Case-reports Persisterende pancytopenie na imatinib Fase CML? CP-1 (2) AC (1) BC (2) Duur therapie Voorbehandeling Beenmergbiopt 3-6 mnd 5-10 % cellulariteit Vervolg 5 41 geen CP-1 4 mnd aplasie Gedeeltelijk herstel na 3 mnd stop, recidief bij herstart?

22 Hypothesen

23 Hypothesen Beenmergschade na CML, tijd nodig voor herstel Echter ook beenmergremming bij GIST tumoren Appel et al Effects of Imatinib on Normal Hematopoiesis and Immune Activation Stem Cells 2005;23:

24 Hypothesen

25 Hypothesen Dosisafhankelijke remming CD34+ cellen door imatinib Bartelovic et al Inhibitory effect of imatinib on normal progenitor cells in vitro; Blood :

26 Hypothesen

27 Hypothesen

28 Hypothesen

29 Hypothesen

30 Hypothesen Gegeneraliseerde toxische schade beenmerg of genomische instabilteit predisponeert voor meerdere beenmergziekten, bij gerichte therapie kans op uitgroeien tweede kloon Brodsky Riddle: What do aplastic anemia, acute promyelocytic leukemia, and chronic myeloid leukemia have in common? Leukemia (2004) 18,

31 Hypothesen Risico op nieuwe genetische schade door remming ABL gen en geassocieerde DNA-repair Bacher et al: Clonal aberrations in Philadelphia chromosome negative hematopoiesis in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib or interferon alpha Leukemia (2005) 19,

32 Hypothesen

33 Hypothesen Mogelijk rol auto-immuun fenomeen gezien reactie immuunglobuline?

34 Conclusie Secundaire beenmerg aplasie bij imatinib bij CML Herstel na therapie immuunglobuline Recidief pancytopenie bij nilotinib

35 Conclusie Eerdere casus in literatuur, recidief na 2e middel niet beschreven Mogelijk rol remming CD34+ door thyrosinekinaseremmers?? Geen verklaring voor uitblijven herstel na staken imatinib Geen verklaring voor herstel na immuunglobuline

36 Met dank aan: Dr. M. Oosterveld, CWZ Nijmegen Dr. A. Schattenberg, UMC St Radboud, Nijmegen

37