Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Focale Segmentale Glomerulosclerose

Transcriptie

1 Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Focale Segmentale Glomerulosclerose November 2006 De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken. 1

2 Inhoudsopgave Voorwoord 4 Samenstelling werkgroep 5 Definities 6 Samenvatting Oorzaken van FSGS 7 Histologische varianten FSGS 8 Diagnostiek bij FSGS 8 Behandeladvies primaire FSGS 9 Behandeladvies secundaire FSGS 10 Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met proteïnurie 3 g/dag 11 Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met proteïnurie < 3 g/dag 12 Standaardbehandeling FSGS 13 Immunosuppressieve behandeling primaire FSGS 14 Protocol 15 Inleiding 15 Etiologie 15 Pathologie 16 Epidemiologie 16 Risicofactoren en prognose 17 Diagnostiek 18 Behandeling primaire FSGS 20 standaardbehandeling 20 initiële immunosuppressieve behandeling 23 behandeling bij frequente recidieven en steroïdafhankelijkheid 23 behandeling bij steroïdresistentie 24 behandeladvies primaire FSGS 25 Behandeling secundaire FSGS 26 standaardbehandeling 26 immunosuppressieve behandeling 27 behandeladvies secundaire FSGS 28 2

3 Referenties 29 Bijlagen 37 Tabel 1. Oorzaken van FSGS 37 Tabel 2. Histologische varianten FSGS 38 Tabel 3. Standaardbehandeling 39 Tabel 4. Immunosuppressive behandeling 40 Figuur 1. Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met 41 proteïnurie 3 g/dag Figuur 2. Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met 42 proteïnurie < 3 g/dag Appendix A. Overwegingen gebruik serum kreatinine als maat GFR 43 Appendix B. Formules voor schatting GFR 45 Appendix C. Indeling van de literatuur naar bewijskracht 46 3

4 Voorwoord Deze richtlijn is ontwikkeld om evidence based richtlijnen op te stellen voor de behandeling en diagnostiek van FSGS. De richtlijn is tot stand gekomen met behulp van een subsidie van de Nierstichting Nederland (PV 02) Doelstelling Doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met een focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) ter ondersteuning van de dagelijkse nefrologische praktijkvoering. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en internist-nefrologen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-database tot juli Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in de appendix C. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is bedoeld als een leidraad bij de behandeling van patiënten met FSGS; het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. De werkgroep wil er met nadruk op wijzen dat deze richtlijn niet bedoeld is om aan te geven wanneer een nierbiopsie geïndiceerd is. De richtlijn geeft aanbevelingen voor patiënten met een bekende diagnose. Richtlijnen ten aanzien van uitvoering van een nierbiopsie en bewerking en beoordeling van een nierbiopt zullen in een toekomstige richtlijn worden geformuleerd. In deze richtlijn wordt het serum kreatinine gebruikt als maatstaf voor beleid. De werkgroep is zich bewust van de beperking hiervan. Voor de overwegingen verwijzen wij naar appendix A. Behandeling met (hoge) doseringen corticosteroïden kan gepaard gaan met osteoporose. Voor preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden verwijzen wij naar de 2 e herziene CBO richtlijn Osteoporose. Hierbij moet men zich realiseren dat over het gebruik van bisfosfonaten bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie weinig bekend is. 4

5 Samenstelling van de werkgroep Drs. J.K.J Deegens, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. P.W.G. du Buf-Vereijken, internist-nefroloog, Amphia Ziekenhuis, Breda Prof. dr. J.W. de Fijter, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.A. Stegeman, internist nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. M.G. Vervloet, internist-nefroloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. A.W.L van den Wall Bake, internist-nefroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven 5

6 Definities Nefrotisch syndroom: proteïnurie > 3 g/dag met hypoalbuminemie (Salbumine < 30 g/l) al dan niet gepaard gaand met oedeem en hypercholesterolemie Partiёle remissie: proteïnurie < 2 g/dag en > 0,2 g/dag Complete remissie: proteïnurie 0,2 g/dag Spontane remissie: partiёle of complete remissie zonder behandeling met immunosuppressieve medicatie Recidief: opnieuw optreden nefrotisch syndroom na partiële of complete remissie Vroeg recidief: recidief 1 tot 6 maanden na staken van prednison Laat recidief: recidief > 6 maanden na staken van prednison Frequente recidieven: 2 of meer vroege recidieven Steroïdresistentie: na 4 maanden behandeling met hoge dosis prednison (1 mg/kg/dag) geen remissie en < 50% daling proteïnurie (1 mg/kg/dag) of geen remissie na 6 maanden behandeling met hoge dosis prednison Steroïdafhankelijkheid: recidief bij afbouwen prednison of recidief < 1 maand na staken prednison 6

7 Samenvatting Samenvatting Tabel 1. Oorzaken FSGS Primaire (idiopathische) FSGS Secundaire FSGS 1. Familiair A. Mutaties in α-actinine 4 B. Mutaties in podocine C. Mutaties in WT-1 D. Mutaties in CD2-associated protein E. Mutaties in nefrine F. Mitochondriële mutaties G. Mutaties TRCP 6 2. Virus geassocieerd A. HIV-geassocieerde nefropathie B. Parvovirus B19 3. Medicatie A. Heroïne-nefropathie B. Interferon-α C. Lithium D. Pamidronaat (intraveneus) 4. Overbelasting van nefronen 4.1 Bij verminderd aantal nefronen A. Oligomeganefronie B. Unilaterale agenesie nier C. Nierdysplasie D. Corticale necrose E. Refluxnefropathie F. Nefrectomie G. Chronische transplantaatnefropathie H. Elke nierziekte die aanleiding geeft tot afname van het aantal functionerende nefronen. 4.2 Bij initieel normaal aantal nefronen A. Diabetes mellitus B. Hypertensie C. (Atherosclerotische) nierarteriestenose D. Obesitas E. Cyanotische congenitale hartziekten F. Sikkelcel anemie G. Multipele myeloom/ MGUS * 5. Maligniteit, met name lymfoom Niet-specifiek patroon van FSGS bij onderliggende glomerulaire aandoeningen A. Focale proliferatieve glomerulonefritis (IgA nefropathie, lupus nefritis, pauci-immuun glomerulonefritis) B. Hereditaire nefritis C. Diabetische nefropathie D. Hypertensieve arterionefrosclerose E. Membraneuze glomerulopathie F. Trombotische microangiopathie * Monoclonal gammopathy of undetermined significance 7

8 Samenvatting Tabel 2. Histologische varianten van FSGS Subtype Kenmerken Exclusie criteria FSGS (NOS) Tenminste 1 glomerulus met obliteratie van het capillaire lumen door segmentale toename van matrix Er mag sprake zijn van een collaps van de glomerulaire capillaire wand zonder hyperplasie van de erboven liggende podocyten Perihilaire, cellulaire, tip en collaberende variant uitsluiten Perihilaire variant Tenminste 1 glomerulus met perihilaire hyalinose, met of zonder sclerose In > 50% van de glomeruli met segmentale laesies moet sprake zijn van perihilaire sclerose en/of hyalinose Cellulaire, tip en collaberende variant uitsluiten Cellulaire variant Tenminste 1 glomerulus met afsluiting van het capillaire lumen door segmentale endocapillaire hypercellulariteit met of zonder schuimcellen en kernfragmentatie Tip en collaberende variant uitsluiten Tip variant Tenminste 1 segmentale laesie in het tip (urinepool) gebied van de glomerulus (=buitenste 25% van de capillaire kluwen nabij de origo van de proximale tubulus) De urinepool moet geïdentificeerd worden in de laesie Er moet een adhesie of versmelting van de podocyten met de pariëtale of tubulaire cellen zijn ter plaatse van het tubulaire lumen Collaberende en perihilaire variant uitsluiten Collaberende variant NOS=not otherwise specified Ten minste 1 glomerulus met segmentale of globale collaps en hypertrofie of hyperplasie van de erboven liggende podocyten Geen Diagnostiek Anamnese: Vragen naar recidiverende urineweginfecties, operaties urinewegen/nieren, langdurig (onbehandelde) hypertensie of proteïnurie, medicatiegebruik, familieanamnese (nierziekten, dialyse, doofheid, diabetes mellitus, spierziekten, encefalopathie), zwangerschapscomplicaties Lichamelijk onderzoek: Let op bloeddruk, lengte, gewicht en oedeem Aanbevolen laboratoriumonderzoek: Ten minste Hb/Ht, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex, eiwitspectrum, op indicatie HIV serologie (met name bij de collaberende vorm van FSGS) Aanbevolen urineonderzoek: 24-uurs urine op eiwit, kreatinine Aanvullend onderzoek: x-thorax, echo nieren (met speciale aandacht voor niergrootte, schorsintrekkingen en hydronefrose) Nierbiopsie: bij voorkeur benoemen van histologische variant van FSGS. Speciale aandacht voor grootte van de glomeruli en mate van versmelting van de podocyten. Ook letten op afwijkende mitochondriën 8

9 Samenvatting BEHANDELADVIES PRIMAIRE FSGS Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met primaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3 en 4. Alle patiënten met primaire FSGS dienen de standaardbehandeling te krijgen (tabel 3). Patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag hebben een goede prognose en bij deze groep volstaat de standaardbehandeling en is immunosuppressieve therapie in principe niet aangewezen (niveau 3). Bij patiënten met een proteïnurie 3 g/dag, een serum kreatinine < 115 μmol/l en een selectiviteitsindex < 0,2 is er een redelijke kans op een spontane remissie. Derhalve is het gerechtvaardigd om bij deze groep patiënten alleen de standaard behandeling te geven (niveau 3). Indien het serum kreatinine > 25% stijgt of na 3 maanden standaardbehandeling het serum albumine lager is dan 20 g/l of de proteïnurie groter is dan 8 g/dag moet behandeling met prednison gestart worden. Alle overige patiënten met een proteïnurie 3 g/dag (serum kreatinine > 115 μmol/l of selectiviteitsindex > 0,2) komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van de standaardbehandeling afgewacht worden (niveau 4). De initiële immunosuppressieve behandeling bestaat uit hoge dosis prednison gedurende 4 maanden (niveau 2). Prednison wordt gegeven in een dosering van 1 mg/kg/dag (maximaal 80 mg) of 2 mg/kg (maximaal 150 mg) om de dag bij leeftijd > 65 jaar (niveau 3). Toevoegen van alkylerende medicatie resulteert niet in een hoger percentage remissies (niveau 2). Indien na 4 maanden geen remissie is opgetreden, maar de proteïnurie wel > 50% is gedaald, is het zinvol om de behandeling nog 2 maanden te continueren (niveau 3). Een laat recidief van FSGS kan opnieuw behandeld worden met prednison (niveau 4). Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven bestaat de behandeling uit cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 3). De werkgroep is van mening dat ook een vroeg recidief het best behandeld kan worden met cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 4) Bij steroïdresistente FSGS is behandeling met ciclosporine (3-5 mg/kg/dag) het meest effectief (niveau 2). Er zijn aanwijzingen dat het aantal recidieven beperkt kan worden indien de behandeling met ciclosporine gedurende 1 jaar na het bereiken van de remissie wordt voortgezet (niveau 3). Gezien de kans op nefrotoxiciteit en progressie van FSGS, is het verstandig de behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Indien na 6 maanden geen remissie wordt bereikt moet de behandeling met ciclosporine worden gestaakt (niveau 3). 9

10 Samenvatting BEHANDELADVIES SECUNDAIRE FSGS Op basis van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met secundaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3. Indien mogelijk moet de oorzaak worden weggenomen of behandeld. De behandeling van secundaire FSGS is voornamelijk gericht op het vertragen van nierfunctieachteruitgang. Gestreefd wordt naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACE-remmer (ACEi) of indien deze niet wordt verdragen een ARB (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk 125/75 mmhg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). Bij patiënten met een nefrotisch syndroom zijn zoutbeperking (niveau 1), eiwitbeperking (niveau 2) en cholesterolverlaging (niveau 3) geïndiceerd. Ook hierbij wordt gestreefd naar een LDL-cholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). Bij patiënten met een nierinsufficiëntie (kreatinineklaring < 60 ml/min) kan de progressie van het nierfunctieverlies vertraagd worden door cholesterolverlaging (niveau 2) en door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). De progressie van nierfunctieverlies kan vertraagd worden door stoppen met roken (niveau 3). Er zijn aanwijzingen dat corticosteroïden bij HIV geassocieerde FSGS een verbetering van de nierfunctie geven (niveau 3). Deze behandeling gaat echter gepaard met (infectieuze) complicaties en moet beperkt blijven tot patiënten met een hoog CD4 getal en snelle achteruitgang van de nierfunctie. 10

11 Samenvatting Figuur 1. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij focale segmentale glomerulosclerose met proteïnurie 3 g/dag FSGS met proteïnurie 3 g/dag Geen onderliggende oorzaak Verlies van nefronen (zie tabel 1) Genetische, medicamenteuze of infectieuze oorzaak (zie tabel 1) Serum albumine 30 g/l Serum albumine > 30 g/l Serum albumine < 35 g/l Serum albumine 35 g/l Serum albumine variabel Primaire FSGS Onderscheid primair of secundair niet goed te maken Overweeg meting podocyten Secundaire FSGS Serum kreatinine < 115 µmol/l en Selectiviteitsindex < 0,2 Indien mogelijk oorzaak wegnemen of behandelen Standaardbehandeling (zie tabel 3) Nee* Ja Immunosuppressieveen standaardbehandeling (zie tabel 3 en 4) standaardbehandeling (zie tabel 3) Stijging kreatinine > 25% en/of na 3 maanden standaardtherapie serum albumine < 20 g/l en/of na 3 maanden standaardtherapie proteinurie > 8 g/dag Ja Nee * Deze patiënten komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van de standaardbehandeling afgewacht worden (zie blz 17 ) 11

12 Samenvatting Figuur 2. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij focale segmentale glomerulosclerose met proteïnurie < 3 g/dag FSGS met proteïnurie < 3 g/dag Geen onderliggende oorzaak Verlies van nefronen (zie tabel 1) Genetische, medicamenteuze of infectieuze oorzaak (zie tabel 1) Onderscheid primair of secundair niet goed te maken Secundaire FSGS Standaardbehandeling (zie tabel 3) Indien proteinurie stijgt naar > 3 g/dag: zie figuur 1 Indien mogelijk oorzaak wegnemen of behandelen Standaardbehandeling (zie tabel 3) 12

13 Samenvatting Tabel 3. Standaardbehandeling bij FSGS Welke patiënten? Doel Wegnemen/behandelen oorzaak alle patiënten met bekende gewichtsreductie > 10% bij obesitas secundaire oorzaak stoppen oorzakelijke medicatie HAART bij HIV Behandeling van multipel myeloom ACE-remmer* alle patiënten proteïnurie < 0,5 g/dag en bloeddruk 130/80 mmhg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk 125/75 mmhg bij proteïnurie > 1 g/dag Natriumbeperkt dieet nefrotisch syndroom of 2000 mg (85 mmol) natrium per dag geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag Eiwitbeperking kreatinineklaring < 60 ml/min en/of 0.8 g/kg/dag nefrotisch syndroom HMG-CoA reductase remmer kreatinineklaring < 60 ml/min en/of LDL-cholesterol 2.6 mmol/l nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk 125/75 mmhg Stoppen met roken alle patiënten * adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmhg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmhg. ACEi = ACE-remmer 13

14 Tabel 4. Immunosuppressieve behandeling bij volwassen patiënten met primaire FSGS Initiële behandeling prednison * 1 mg/kg/dag indien < 65 jaar (maximaal 80 mg) gedurende 16 weken; indien geen remissie maar wel daling proteïnurie > 50%, behandeling verlengen tot 24 weken. bij complete remissie vanaf 12 weken dosisvermindering: dosering verminderen met 10 mg per 2 weken tot 0,15 mg/kg/dag vanaf 0.15 mg/kg/dag: dosis 1 maal per 2-4 weken verlagen met 2,5 mg indien steroïdresistentie prednison afbouwen in 6 weken (indien > 65 jaar 2 mg/kg om de dag met een maximum van 150 mg om de dag) Behandeling frequente/vroeg optredend recidief of steroïdafhankelijkheid cyclofosfamide 2 mg/kg/dag indien < 65 jaar of 1,5 mg/kg/dag indien > 65 jaar (afronden op 25 mg)gedurende 3 maanden, bij mannen met kinderwens 2 maanden en prednison * 1 mg/kg/dag indien < 65 jaar (maximaal 80 mg) gedurende 12 weken; bij complete remissie vanaf 12 weken dosisvermindering: dosering verminderen met 10 mg per 2 weken tot 0,15 mg/kg/dag vanaf 0.15 mg/kg/dag: dosis 1 maal per 2-4 weken verlagen met 2,5 mg indien geen remissie prednison afbouwen in 6 weken (indien > 65 jaar 2 mg/kg om de dag met een maximum van 150 mg om de dag) Behandeling laat optredend recidief voor de behandeling van laat optredende recidieven wordt geadviseerd om het behandelingsschema van de initiële behandeling te hanteren Behandeling steroïdresistentie Ciclosporine ** 3-5 mg/kg/dag: verdeeld over 2 giften/dag; bij remissie behandeling nog 12 maanden continueren; aansluitend afbouwfase: elke 2 maanden dosis met 25% verminderen indien na 6 maanden geen remissie behandeling stoppen en prednison * 0,15 mg/kg/dag gedurende 4-6 maanden; aansluitend in 4-8 weken afbouwen * Ulcusprofylaxe met H 2 -antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg dosisaanpassing cyclofosfamide: leukopenie < 4,0*10 9 /l of trombopenie < 100*10 9 /l: dosisreductie 50% leukopenie < 3,0*10 9 /l of trombopenie < 75*10 9 /l: stop cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan oorspronkelijke dosis dosisaanpassing ciclosporine: dosering met 25-50% verlagen indien tijdens behandeling: >30% stijging serum kreatinine t.o.v. uitgangswaarde;kalium > 6 mmol/l; verdubbeling van serum transaminasen, alkalische fosfatase, bilirubine of gammaglutamyltranspeptidase; refractaire hypertensie (> 140/95 mmhg). Indien na 2 weken geen normalisatie dosering opnieuw met 25-50% verlagen. Indien na 2 weken opnieuw geen verbetering, behandeling met ciclosporine staken. **** Aanbevolen wordt om behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een ECC > 60 ml/min 14

15 INLEIDING Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) is één van de belangrijkste oorzaken van het nefrotisch syndroom bij volwassenen. 1 De aandoening kan worden gevonden bij 10-35% van de volwassenen met een idiopathisch nefrotisch syndroom. 2 FSGS wordt gekenmerkt door het specifieke histologische beeld bij lichtmicroscopisch onderzoek. Karakteristiek hierbij is een plaatselijke (segmentale) sclerosering van de glomeruli, waarbij niet alle glomeruli (focaal) in gelijke mate zijn aangedaan. 3 In een recent voorstel van indeling worden verschillende histologische varianten van FSGS onderscheiden (zie verder bij pathologie). Opvallend en belangrijk is dat de aanwezigheid van sclerose niet noodzakelijk is voor het stellen van de diagnose FSGS. Etiologie FSGS is in essentie een beschrijving van een histologisch beeld en geen ziekte-entiteit. 4 De morfologische afwijkingen berusten op een niet-specifieke glomerulaire reactie op een groot aantal aandoeningen. Op basis van een etiologische classificatie kan onderscheid gemaakt worden tussen primaire, idiopathische FSGS, en secundaire FSGS (Tabel 1). 5 De term primair, idiopathisch reflecteert vooral onze onzekerheid over de oorzaak of pathogenese van deze vorm van FSGS. Door toegenomen kennis is de lijst van (oorzaken van) secundaire FSGS de laatste jaren gegroeid (o.a. virus gerelateerde FSGS, genetische oorzaken). De pathogenese van primaire FSGS is dus onduidelijk. Bij een deel van de patiënten met primaire FSGS is een onbekende circulerende plasmafactor verantwoordelijk voor het ontstaan van de ziekte. 6-8 Directe beschadiging van de podocyten door de plasmafactor leidt tot proteïnurie en uiteindelijk tot de ontwikkeling van sclerotische laesies. 9 Secundaire FSGS kan het gevolg zijn van overbelasting van nefronen of beschadiging van glomeruli door medicatie, infecties of genetische mutaties in podocytaire eiwitten. Naast primaire en secundaire FSGS wordt nog wel een vorm van FSGS onderscheiden die gekenmerkt wordt door niet-specifieke renale littekenvorming veroorzaakt door infectieuze, proliferatieve, trombotische of erfelijke glomerulaire aandoeningen (Tabel 1). Een goede indeling/classificatie van FSGS is van groot belang, aangezien dit consequenties heeft voor de behandeling en de prognose

16 Pathologie De klassieke vorm van FSGS wordt histopathologisch gekenmerkt door het focaal voorkomen van segmentale mesangiale sclerose, met collaps van de glomerulaire capillairen. In de aangedane glomeruli worden meestal adhesies tussen de glomerulaire capillaire kluwen en het kapsel van Bowman aangetroffen. Andere afwijkingen die worden aangetroffen zijn hyalinose, schuimcellen, mesangiale hypercellulariteit en hypertrofie/hyperplasie van de epitheelcellen. Recent is tijdens een internationale consensus bijeenkomst een nieuwe histologische classificatie van FSGS ontwikkeld om zo tot een uniforme beschrijving van FSGS te komen (Tabel 2). 5 Deze classificatie onderscheidt 5 lichtmicroscopische patronen van FSGS: FSGS not otherwise specified, perihilaire variant, cellulaire variant, tip variant en collaberende variant. De klinische relevantie van deze indeling is op dit moment niet duidelijk. De weinige, tot nu toe verrichte studies naar het effect van de behandeling en prognose bij de verschillende histologische varianten leveren tegenstrijdige resultaten op Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen of de beschreven subtypes daadwerkelijk verschillen in etiologie, pathogenese, prognose en optimale behandeling. Bij immunofluorescentie-onderzoek kunnen IgM en C3 neerslagen zichtbaar zijn in de aangedane segmenten. Soms wordt ook in het mesangium van niet aangedane glomeruli kleine hoeveelheden IgM neerslagen aangetroffen. Bij elektronenmicroscopie kan men diffuse of plaatselijke versmelting van de epitheelvoetjes waarnemen. Epidemiologie FSGS is een belangrijke oorzaak van het nefrotisch syndroom bij volwassenen. De relatieve frequentie van primaire FSGS bij patiënten met een nefrotisch syndroom is in de afgelopen 20 jaar in de Verenigde Staten verdrievoudigd van 10-15% naar 35%. 1;15 Deze toename wordt ten dele veroorzaakt door een aantal glomerulaire afwijkingen, zoals de tip en cellulaire laesie, te beschouwen als varianten van FSGS. In Nederland wordt een lagere relatieve frequentie van FSGS gevonden. Recente gegevens uit Limburg tonen aan dat bij 10% van de patiënten met een nefrotisch syndroom FSGS in het nierbiopt wordt aangetroffen. 2 Oudere gegevens laten een incidentie zien van 9 gevallen van FSGS per miljoen inwoners per jaar. 16 De prevalentie van FSGS ligt 2-4 keer hoger bij negroïden in vergelijking met blanken. 17;18 16

17 Risicofactoren en prognose De mate van proteïnurie bij presentatie is één van de belangrijkste prognostische factoren. Van de patiënten met een proteïnurie tussen de 3 en 10 g/dag, ontwikkelt 50% binnen 5-10 jaar een terminale nierinsufficiëntie Het beloop is nog ongunstiger indien er sprake is van een massale proteïnurie (>10 g/dag): bijna alle patiënten met een proteïnurie > 10 g/dag ontwikkelen binnen 5 jaar een terminale nierinsufficiëntie. 21;23 Daarentegen is de prognose bij een niet-nefrotische proteïnurie (<3 g/dag) duidelijk gunstiger, met een renale 5-jaars overleving van meer dan 80% ;24 Deze resultaten betreffen groepen van patiënten waarin ook patiënten met secundaire FSGS zitten. De prognose is waarschijnlijk nog beter bij primaire FSGS met proteïnurie < 3 g/dag Ook het serum kreatinine gehalte is van prognostische waarde. Vijftig procent van de patiënten met een serum kreatinine > 115 μmol/l bij presentatie heeft na 6 jaar een terminale nierinsufficiëntie ontwikkeld. 19;20;25;26 Uit meerdere studies is gebleken dat histologische afwijkingen, zoals > 20% interstitiële fibrose of collaps van de glomeruli gepaard gaan met een slechtere renale overleving. 12;14;20;27-29 Een parameter die een gunstige uitkomst voorspelt, is het bereiken van een remissie. Van de patiënten in complete of partiële remissie ontwikkelt respectievelijk < 2% en < 15% terminaal nierfalen. 20;27;29-32 Er zijn aanwijzingen dat de fractionele excretie van IgG (FE IgG) in de urine de respons op immunosuppressieve therapie en de progressie naar terminaal nierfalen kan voorspellen. 33 Op dit moment is er echter onvoldoende bewijs om FE IgG te gebruiken bij de beslissing om al dan niet te starten met immunosuppressieve therapie. 17

18 DIAGNOSTIEK Het diagnostisch onderzoek is met name gericht op het onderscheiden van primaire en secundaire FSGS. De hieronder beschreven diagnostiek heeft alleen betrekking op patiënten met een proteïnurie van 3 g/dag. Bij patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag voldoen onderstaande criteria niet. Zonder duidelijke herkenbare secundaire oorzaak (tabel 1) is het bij deze groep moeilijk om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire FSGS. Het onderscheid primair en secundair is bij patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag echter van minder groot belang aangezien de behandeling bij beide vormen hetzelfde is. De belangrijkste klinische manifestatie van primaire FSGS is het nefrotisch syndroom (hypoalbuminemie, proteïnurie, hypercholesterolemie en perifeer oedeem). Daarentegen wordt FSGS secundair aan overbelasting van nefronen met name gekenmerkt door proteïnurie, zonder nefrotisch syndroom. 34;35 Zelfs bij een forse proteïnurie (> 3,5 g/dag) wordt in het algemeen geen hypoalbuminemie gevonden. Het serum albumine is dan ook de belangrijkste klinische parameter voor het onderscheid tussen primaire ( 30 g/l) en secundaire vormen ( 35 g/l). Benadrukt moet worden dat andere secundaire vormen (genetische, medicamenteuze en infectieuze vormen) ook een nefrotisch syndroom kunnen veroorzaken Echografisch onderzoek van de nieren kan gebruikt worden om anatomische afwijkingen van de nieren op te sporen. Bij patiënten met een proteïnurie > 3 g/dag en een serum albumine tussen 30 en 35 g/l kan het moeilijk zijn om te bepalen of er sprake is van een primaire of secundaire FSGS, met name wanneer er geen duidelijk secundaire oorzaak aanwezig is (zie tabel 1). Bij deze groep patiënten kan aanvullend elektronen microscopisch onderzoek behulpzaam zijn. De mate van versmelting van de epitheelvoetjes is meer diffuus bij primaire FSGS en meer plaatselijk bij FSGS secundair aan overbelasting van nefronen. 44;45 Deze kwalitatieve analyse is echter niet toereikend om met zekerheid te kunnen differentiëren tussen primaire en secundaire FSGS. Een veelbelovende maar arbeidsintensievere methode is meting van de breedte van de voetjes van podocyten, een maat voor de versmelting van de epitheelvoetjes. Voorlopige resultaten uit eigen onderzoek laat zien dat deze metingen gebruikt kunnen worden om te differentiëren tussen primaire en secundaire FSGS. Hierbij wordt bij primaire FSGS meer versmelting van epitheelvoetjes gevonden. 46 Overwogen kan worden om deze meting uit te voeren indien op grond van klinische criteria niet vastgesteld kan worden of er sprake is van primaire dan wel secundaire FSGS. 18

19 Anamnese Bij de anamnese zijn van belang: recidiverende urineweginfecties, operaties urinewegen/nieren langdurig (onbehandelde) hypertensie of proteïnurie in voorgeschiedenis medicatiegebruik (pamidronaat, lithium, heroïne) familieanamnese: nierziekten, dialyse, doofheid, diabetes mellitus, spierziekten, encefalopathie zwangerschapscomplicaties Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek moet worden gelet op: bloeddruk lengte en gewicht (BMI) oedeem Laboratorium Hb/Ht, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDLcholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex, eiwitspectrum op indicatie, HIV serologie (met name bij collaberende vorm van FSGS) 24 uurs urine op eiwit, kreatinine Aanvullend onderzoek x-thorax echo nieren (met speciale aandacht voor niergrootte, schorsintrekkingen en hydronefrose) Nierbiopsie bij voorkeur benoemen van histologische variant van FSGS. Speciale aandacht voor grootte van de glomeruli en mate van versmelting van de podocyten. Ook letten op afwijkende mitochondriën 19

20 BEHANDELING PRIMAIRE FSGS Bij de behandeling wordt onderscheid gemaakt tussen algemene symptomatische (standaard) therapie en specifieke immunosuppressieve therapie. Alle patiënten met primaire FSGS komen in aanmerking voor de standaardbehandeling. Patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag hebben een goede prognose en bij deze groep volstaat de standaardbehandeling en is immunosuppressieve therapie in principe niet aangewezen. De behandeling met immunosuppressieve therapie zou idealiter beperkt moeten worden tot patiënten met een proteïnurie 3 g/dag die geen spontane remissie zullen bereiken. Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten met primaire FSGS zelden een spontane remissie bereiken. In de literatuur varieert het percentage spontane remissies tussen de 0 en 7%. 27;47;48 Opvallend hierbij is dat de onbehandelde groepen vaker patiënten met een slechtere nierfunctie of patiënten zonder nefrotisch syndroom bevatten. In een onderzoek bij patiënten met primaire FSGS en een relatief normale nierfunctie vonden wij een veel hoger percentage spontane remissies, namelijk 59%. 49 De patiënten die spontaan een remissie bereikten, werden gekenmerkt door een selectieve proteïnurie (selectiviteitsindex < 0,2) en een serum albumine >20 g/l, 3 maanden na nierbiopsie. Op grond van deze gegevens vinden wij het gerechtvaardigd om patiënten met primaire FSGS, een serum kreatinine < 115 mol/l en een selectiviteitsindex < 0,2 alleen te behandelen volgens de standaardbehandeling. Indien het serum kreatinine > 25% stijgt of na 3 maanden standaardbehandeling het serum albumine lager is dan 20 g/l en/of de proteïnurie hoger is dan 8 g/dag moet gestart worden met immunosuppressieve therapie (zie figuur 1). Hoewel de kans op een spontane remissie bij de overige patiënten (proteïnurie 3 g/dag en een serum kreatinine > 115 μmol/l of selectiviteitsindex > 0,2) laag is, kan naar de mening van de werkgroep kortdurend het effect van de standaardtherapie worden afgewacht. Bij onvoldoende respons moet gestart worden met immunosuppressieve therapie. Standaardbehandeling 1) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen. 50;51 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen Gestreefd wordt naar een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag en 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag. 51;56 ACE-remmers (ACEi) hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk renoprotectief effect hebben. 52;56;57 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische 20

21 werking van ACEi. Hoewel weinig bekend is over behandeling met ACEi bij primaire FSGS, lijken de renoprotectieve effecten van ACEi onafhankelijk van de onderliggende ziekte. 52;56;58 Ook de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie verbeteren door gebruik van ACEi. 59;60 In geval van bijwerkingen bij gebruik ACEi dienen angiotensine receptor blokkers (ARB s) te worden gebruikt. Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 2). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Een diureticum kan bij patiënten met een nefrotisch syndroom ook geïndiceerd zijn om het oedeem te verminderen. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een ARB aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist. 54 2) zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van een ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname. 61 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteïnurische werking van ACEi versterken en de oedeemvorming en vaak aanwezige hypertensie verminderen. 62;63 Gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 3) hyperlipidemie. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is in het algemeen sprake van hyperlipidemie. Het meest op de voorgrond staan een verhoging van het LDL-cholesterol, het triglyceridengehalte en lipoproteine A (Lp(a)). 64;65 Deze combinatie is sterk atherogeen. 66;67 Cholesterolsyntheseremmers zijn zeer effectief in het verlagen van het totaal en LDL-cholesterol en in mindere mate ook het triglyceridegehalte Er is echter nooit onderzocht of behandeling met cholesterolsyntheseremmers, bij patiënten met het nefrotisch syndroom, de kans op cardiovasculaire ziekten daadwerkelijk verlaagt. Op grond van preventiestudies in de algemene populatie met soortgelijke of minder ernstige lipidenstoornissen is het wel aannemelijk dat cholesterolsyntheseremmers de kans op cardiovasculaire aandoeningen verlagen. 80;81 Een meta-analyse heeft recent aangetoond dat cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekten vertraagt. 82 Recent is ook aangetoond dat behandeling met cholesterolsyntheseremmers leidt tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekten. 83 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient bij patiënten met een nefrotisch syndroom en/of een gestoorde nierfunctie (kreatinineklaring < 60 ml/min) en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag bij een bloeddruk 125/75 mmhg, behandeling met een 21

22 HMG-CoA reductase remmer gestart te worden, waarbij wordt aanbevolen om een LDLcholesterol < 2,6 mmol/l na te streven. 84 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 4) eiwitbeperkt dieet. Bij het nefrotisch syndroom leidt een eiwitrijk dieet tot toename van de proteïnurie en het eiwitkatabolisme met als gevolg een verdere daling van het serum albumine. Daarentegen leidt een lichte eiwitbeperking niet alleen tot een belangrijke daling van de proteïnurie maar ook tot een vertraging van het nierfunctieverlies bij niet-diabetische nierziekten Geadviseerd wordt om bij een nefrotisch syndroom en/of een kreatinineklaring < 60 ml/min een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaalgewicht voor te schrijven. 5) roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt. 88;89 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken. 6) NSAID s. Behandeling met NSAID s vermindert de proteïnurie in dezelfde mate als ACEi. 90;91 Toevoegen van een NSAID s aan de behandeling met ACEi resulteert in een sterker antiproteïnurisch effect. 91 Behandeling met NSAID s heeft echter een aantal bijwerkingen waaronder hyperkaliemie, water en zoutretentie en acuut nierfalen. Gezien de bijwerkingen moet behandeling met NSAID s beperkt worden tot patiënten met een ernstige therapieresistente proteïnurie of patiënten die behandeling met ACEi of ARB niet verdragen. 7) Plasmaferese. In tegenstelling tot de goede resultaten bij patiënten met een recidief FSGS na niertransplantatie, is behandeling met plasmaferese bij patiënten met primaire FSGS in de eigen nieren veel minder effectief. 92;93 Dit verschil wordt waarschijnlijk veroorzaakt door snelle behandeling van het recidief bij transplantatiepatiënten voordat FSGS laesies zijn ontstaan. Op dit moment moet behandeling met plasmaferese niet routinematig worden toegepast bij primaire FSGS. 22

23 Immunosuppressieve therapie Initiële behandeling van FSGS Voor het geven van adviezen over de initiële behandeling van primaire FSGS zijn wij aangewezen op retrospectieve studies. Uit deze studies blijkt dat initiële behandeling met prednison monotherapie even effectief is in het induceren van een remissie als een combinatie van prednison met alkylerende middelen. 29;94 Bij behandeling met prednison monotherapie is zowel de duur van de behandeling als de hoogte van de prednisondosering van belang voor het bereiken van een remissie. 29;95 De mediane duur tot een remissie bedraagt bij de meeste studies 3-4 maanden. Het grootste deel van de remissies wordt binnen 6 maanden bereikt. 19;20;29;47;96;97 Om een remissie te kunnen induceren moet minimaal 4 maanden met hoge dosis prednison (1 mg/kg/dag, maximaal 80 mg/dag) behandeld worden. 10 Bij ouderen (> 65 jaar) is behandeling om de dag (2 mg/kg om de dag, maximaal 150 mg om de dag) even effectief als dagelijks prednison. 96 Indien na 4 maanden geen remissie is opgetreden wordt er in de literatuur gesproken van steroïdresistentie. 98 Het is ook onze ervaring dat patiënten die een remissie bereiken, al in de eerste maanden na aanvang van de behandeling een daling van de proteïnurie laten zien. Indien na 4 maanden wel sprake is van een duidelijk effect (>50% daling van de proteïnurie) zonder remissie, kan worden overwogen om de behandeling met hoge dosis prednison te verlengen tot 6 maanden. 99;100 Gezien de gegevens uit de literatuur lijkt langer dan 6 maanden behandelen met hoge dosis prednison niet zinvol en is er sprake van steroïdresistentie. Behandeling bij recidief FSGS en steroïdafhankelijkheid FSGS recidiveert bij iets minder dan de helft van de behandelde patiënten. 11;19;20;29;47;48;94 Het is niet bekend welk percentage van de patiënten al tijdens het afbouwen van de prednison een recidief krijgt (steroïdafhankelijkheid). Indien er sprake is van een recidief, langere tijd na het staken van de behandeling (> 6 maanden) kan opnieuw prednison gegeven worden. 101 Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven is het van belang om een stabielere remissie te induceren. Uit de beperkte gegevens in de literatuur blijkt dat zowel cyclofosfamide (1-2,5 mg/kg/dag) als ciclosporine (5-6 mg/kg/dag) bij de meeste patiënten een nieuwe remissie induceren. 22;29;94;102;103 Een nadeel van ciclosporine is het frequent optreden van recidieven na staken van de behandeling, daarentegen gaat behandeling met cyclofosfamide vaak gepaard met een afname van het aantal recidieven. 29;94;102;104;105 Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven lijkt toevoegen van cyclofosfamide aan de 23

24 behandeling met prednison de meest stabiele remissies te geven. De optimale behandeling van een vroeg recidief is nooit onderzocht, maar dit kan waarschijnlijk het beste behandeld worden alsof er sprake is van een frequent recidief. De gebruikelijke dosering van cyclofosfamide bedraagt 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden. 30 Hierbij wordt een cumulatieve dosis van mg/kg gegeven. Behandeling bij steroïdresistentie Bij steroïdresistentie is behandeling met ciclosporine effectiever dan behandeling met alkylerende medicatie, met een gemiddeld remissiepercentage van 40% versus 11%. 22;31;47;48;94; ; Het grootste deel van de remissies werd binnen 2-4 maanden na aanvang van de behandeling met ciclosporine bereikt. Het is onwaarschijnlijk dat na 4-6 maanden behandeling nog een remissie optreedt. 102;112;113 Na staken van de behandeling met ciclosporine ontstaat bij 60-80% van de patiënten een recidief. 31;104 Ondanks het hoge recidiefpercentage resulteert behandeling met ciclosporine toch in een betere renale overleving. 31 Het grote aantal recidieven kan mogelijk beperkt worden door de behandeling met ciclosporine, na het bereiken van een remissie, nog 1 jaar te continueren en vervolgens langzaam af te bouwen. 98;101 Een ander nadeel van ciclosporine is de nefrotoxiciteit. 114 Langdurig gebruik (> 12 maanden) kan gepaard met een significante toename van tubulointerstitiële fibrose. 98;115;116 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat behandeling met ciclosporine gepaard kan gaan met progressie van de FSGS laesies. 98 Nefrotoxiciteit kan klinisch moeilijk te herkennen zijn, aangezien het serum kreatinine vaak stabiel blijft ondanks structurele beschadiging. 98;117;118 De nefrotoxiciteit lijkt met name te correleren met het percentage sclerotische glomeruli in de biopsie voorafgaand aan de ciclosporine behandeling, met de ciclosporine dosis (> 5,5 mg/kg/dag) en met het serum kreatinine voorafgaande aan de behandeling. 98 Derhalve dient de dosering ciclosporine < 5,5 mg/kg/dag te zijn en dient behandeling met ciclosporine beperkt te worden tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min. 31;102;104 De gebruikelijke dosering van ciclosporine is 3-5 mg/kg/dag. In het algemeen wordt de dosering aangepast op geleide van de proteïnurie. De plaats van mycofenolaat mofetil (MMF) bij steroïdresistente FSGS is nog onduidelijk. Behandeling met MMF lijkt bij patiënten met therapieresistente FSGS de proteïnurie te verminderen, maar niet te resulteren in een complete remissie. 119 Vooralsnog ontbreekt bewijs voor de effectiviteit van MMF en andere mogelijke therapeutische opties zoals rapamycine, PPARγ agonisten en plasmaferese. De werkgroep vindt dan ook dat deze opties op dit moment geen plaats hebben in de richtlijn. 24

25 BEHANDELADVIES PRIMAIRE FSGS Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met primaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3 en 4. Alle patiënten met primaire FSGS dienen de standaardbehandeling te krijgen. Patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag hebben een goede prognose en bij deze groep volstaat de standaardbehandeling en is immunosuppressieve therapie in principe niet aangewezen (niveau 3). Bij patiënten met een proteïnurie 3 g/dag, een serum kreatinine < 115 μmol/l en een selectiviteitsindex < 0,2 is er een redelijke kans op een spontane remissie. Derhalve is het gerechtvaardigd om bij deze groep patiënten alleen de standaard behandeling te geven (niveau 3). Indien het serum kreatinine > 25% stijgt of na 3 maanden standaardbehandeling het serum albumine lager is dan 20 g/l of de proteïnurie groter is dan 8 g/dag moet behandeling met prednison gestart worden. Alle overige patiënten met een proteïnurie 3 g/dag (serum kreatinine > 115 μmol/l of selectiviteitsindex > 0,2) komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van de standaardbehandeling afgewacht worden (niveau 4). De initiële immunosuppressieve behandeling bestaat uit hoge dosis prednison gedurende 4 maanden (niveau 2). Prednison wordt gegeven in een dosering van 1 mg/kg/dag (maximaal 80 mg) of 2 mg/kg (maximaal 150 mg) om de dag bij leeftijd > 65 jaar (niveau 3). Toevoegen van alkylerende medicatie resulteert niet in een hoger percentage remissies (niveau 2). Indien na 4 maanden geen remissie is opgetreden, maar de proteïnurie wel > 50% is gedaald, is het zinvol om de behandeling nog 2 maanden continueren (niveau 3). Een laat recidief van FSGS kan opnieuw behandeld worden met prednison (niveau 4). Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven bestaat de behandeling uit cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 3). De werkgroep is van mening dat ook een vroeg recidief het best behandeld kan worden met cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 4) Bij steroïdresistente FSGS is behandeling met ciclosporine (3-5 mg/kg/dag) het meest effectief (niveau 2). Er zijn aanwijzingen dat het aantal recidieven beperkt kan worden indien de behandeling met ciclosporine gedurende 1 jaar na het bereiken van de remissie wordt voortgezet (niveau 3). Gezien de kans op nefrotoxiciteit en progressie van FSGS, is het verstandig de behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Indien na 6 maanden geen remissie wordt bereikt moet de behandeling met ciclosporine worden gestaakt (niveau 3). 25

26 BEHANDELING SECUNDAIRE FSGS Standaardbehandeling 1) Behandelen oorzakelijke factor. Indien mogelijk moet de oorzakelijke factor worden behandeld of weggenomen. Bij ernstige obesitas kan gewichtsverlies (>10% afname van BMI) een even sterke daling van de proteïnurie bewerkstelligen als een ACEi. 120 Behandeling met highly active antiretroviral therapy (HAART) kan bij HIV geassocieerde FSGS de achteruitgang van de nierfunctie vertragen. 121 Recent is een klein aantal patiënten beschreven met FSGS secundair aan een multipel myeloom. 122 Behandeling van het multipele myeloom ging gepaard met een remissie of een duidelijke afname van de proteïnurie. 2) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen. 50;51 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen. 51;54;55;123 Gestreefd wordt naar een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag en 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag. 51;56 ACEi hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben. 56;57;123 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische werking van ACEi. Met name bij FSGS veroorzaakt door HIV of overbelasting van nefronen is aangetoond dat ACEi zowel de proteïnurie als de achteruitgang van de nierfunctie verminderen. 120; Het is echter aannemelijk dat ook bij andere secundaire oorzaken ACEi het nierfunctieverlies vertragen. Ook de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie verbeteren door gebruik van ACEi. 59;60 In geval van bijwerkingen bij gebruik ACEi dienen angiotensine receptor blokkers (ARB s) te worden gebruikt. Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 3). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Een diureticum kan bij patiënten met een nefrotisch syndroom ook geïndiceerd zijn om het oedeem te verminderen. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een ARB aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist

27 2) zoutbeperking. Zie primaire FSGS 3) hyperlipidemie. Zie primaire FSGS 4) eiwitbeperkt dieet. Zie primaire FSGS 5) roken. zie primaire FSGS Immunosuppressieve therapie Er zijn weinig gegevens over de effectiviteit van immunosuppressiva bij patiënten met secundaire FSGS. Van de familiaire vormen is bekend dat zij niet reageren op steroïden. 41; De rol van corticosteroïden in combinatie met HAART bij HIV geassocieerde FSGS is onduidelijk. Een aantal kleine studies suggereert dat behandeling met corticosteroïden naast een afname van de proteïnurie ook een verbetering van de nierfunctie geeft. 133;134 In de groep behandeld met corticosteroïden werden vaak (infectieuze) complicaties gezien en langdurige ziekenhuisopname. Daarnaast werd niet gecorrigeerd voor behandeling met ACEi en type anti-retrovirale therapie. 134 Gezien het grote risico op infecties wordt geadviseerd om behandeling met corticosteroïden alleen te overwegen bij een hoog CD4 getal en snelle achteruitgang van de nierfunctie. Bij andere secundaire oorzaken, zoals obesitas kan immunosuppressieve medicatie de onderliggende aandoening zelfs verergeren en de progressie van de nierinsufficiëntie versnellen. Ook secundaire FSGS veroorzaakt door genetische afwijkingen reageert niet op corticosteroïden. Een uitzondering vormen mogelijk patiënten met een heterozygote mutatie in het podocine gen